惡性腫瘤高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制及治療策略

1、惡性腫瘤高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制及治療策略【摘要】 血栓栓塞癥是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并 發(fā)癥，是腫瘤的第二大致死原因。血栓形成是癌癥始 發(fā)或者復(fù)發(fā)的表現(xiàn)。腫瘤本身和多種因素的刺激導(dǎo)致 凝血系統(tǒng)被激活，這對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的影響大于對(duì)腫瘤 本身。靜脈血栓栓塞（VTE）及深靜脈血栓形成（DVT ） 是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，本文討論腫瘤與凝血系統(tǒng) 之間病理生理學(xué)的新進(jìn)展，高凝狀態(tài)對(duì)腫瘤預(yù)后的影 響，低分子肝素（ LMWH ）等抗凝藥物的抗腫瘤作用 機(jī)制以及臨床應(yīng)用前景?！娟P(guān)鍵詞】 惡性腫瘤； 高凝狀態(tài)； 血栓； 低 分子肝素【中圖分類(lèi)號(hào)】 R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A 【文章編 號(hào)】 1005-0019（ 2014

2、） 03-0101-01大量的證據(jù)表明，血栓栓塞癥是惡性腫瘤患者常 見(jiàn)的并發(fā)癥，是腫瘤的第二大致死原因。尸解發(fā)現(xiàn)， 50%的惡性腫瘤患者體內(nèi)有血栓形成。腫瘤患者發(fā)生 血栓的危險(xiǎn)性與多種因素相關(guān)， 包括原發(fā)腫瘤的部位、 病理類(lèi)型、患者年齡、活動(dòng)減少以及治療措施等。本 文討論腫瘤與凝血系統(tǒng)之間病理生理學(xué)的新進(jìn)展，高凝狀態(tài)對(duì)腫瘤預(yù)后的影響，低分子肝素（ LMWH ）等 抗凝藥物的抗腫瘤作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用前景。1 高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制腫瘤患者中 50%發(fā)生凝血系統(tǒng)的改變，其中轉(zhuǎn)移 瘤占 90%。腫瘤患者高凝狀態(tài)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，許多因 素如急性期反應(yīng)，蛋白質(zhì)代謝異常，壞死，血液動(dòng)力 學(xué)改變能夠促使癌癥患者

3、凝血系統(tǒng)的激活。然而，腫 瘤細(xì)胞特殊的促凝機(jī)制 （釋放一系列的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物） 起主導(dǎo)作用，其通過(guò)多種各種方式和止血系統(tǒng)相互作 用，基本上可分為 2 類(lèi)：1、腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生促凝物 質(zhì)、纖維蛋白溶解活性物質(zhì)以及炎性因子 2、直接與 其他血細(xì)胞相互作用。1.1 腫瘤細(xì)胞的促凝活性：腫瘤細(xì)胞的促凝活性 多種多樣，最有代表性的是織因子（TF）、癌促凝物 質(zhì)（CP）。TF是一個(gè)47KD的跨膜糖蛋白，它與凝血 因子叫形成復(fù)合物。復(fù)合物TF-VDa通過(guò)蛋白水解激活 凝血因子區(qū)和X，啟動(dòng)外源性凝血途徑，這是凝血過(guò) 程啟動(dòng)的第一步。 TF 是正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨 噬細(xì)胞分泌的促凝物質(zhì)，但是在正常的靜息狀態(tài)

4、下這 些細(xì)胞不表達(dá)TF，只有當(dāng)細(xì)胞因子IL-1 p，TNF-a， 和細(xì)菌內(nèi)毒素等的刺激下單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上才表 達(dá)TF。而腫瘤細(xì)胞是持續(xù)性表達(dá)和釋放。 TF刺激血 管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)， 使血小板反應(yīng)素減少， 促進(jìn) TF 自身分泌，這些機(jī)制共同作用于機(jī)體，促使新生血管 生成、腫瘤黏附、遷徙、轉(zhuǎn)移。1.2 抗凝、纖溶系統(tǒng)活性的抑制：腫瘤細(xì)胞在其 表面可以表達(dá)纖溶系統(tǒng)相關(guān)的所有蛋白：組織型(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA),纖溶酶 原激活物抑制劑1和2 (PAI-1, PAI-2)。在這些激活 物中, u-PA 在腫瘤器官損害中表達(dá)最廣泛。據(jù)報(bào)道在 腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上有特殊的 PA受

5、體(u-PAR),他 們使纖溶系統(tǒng)的激活更方便。這些受體可能在白血病 患者發(fā)生出血癥狀中起到了重要的作用。1.3 細(xì)胞因子的作用：腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌許 多不同的炎性細(xì)胞因子，其中有些在血管內(nèi)皮影響正 常的抗凝系統(tǒng)。如細(xì)胞因子IL-1 B , TNF-a和細(xì)菌毒 素，能使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF，下調(diào)血栓調(diào)制蛋白(TM ), TM是凝血酶表面受體。TM-凝血酶水平的 下降將導(dǎo)致蛋白C系統(tǒng)活性下降，蛋白C系統(tǒng)是主要 的抗凝系統(tǒng)。而且 TF 表達(dá)的上調(diào)能使正常的內(nèi)皮轉(zhuǎn) 變成容易發(fā)生血栓的血管內(nèi)皮。1.4 血小板因素：在進(jìn)展期的癌癥患者中可以看 到血小板活性的增加，活化的血小板發(fā)生翻轉(zhuǎn)，血小 板生存時(shí)間

6、縮短。腫瘤細(xì)胞通過(guò)膜之間的糖 -糖識(shí)別、 糖-蛋白質(zhì)識(shí)別激活并進(jìn)一步誘導(dǎo)血小板聚集(TCIPA),引起內(nèi)皮細(xì)胞的收縮，有利于血栓形成和 微血栓形成。已有研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞腫瘤患者體內(nèi) 血小板處于被激活狀態(tài)。2 引起高凝狀態(tài)的其他相關(guān)因素 抗腫瘤治療，包括手術(shù)，激素療法，單純或聯(lián)合化療，中心靜脈置管等導(dǎo)致高凝狀態(tài)的發(fā)生，現(xiàn)在這 些成為癌癥患者血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3 抗凝藥物臨床應(yīng)用低分子肝素( LMWH )是癌癥患者抗凝治療的較 佳選擇藥物，其抗凝更持久，藥物間相互作用少，肝 素相關(guān)性血小板減少發(fā)生率低。低分子肝素還可以抑 制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間。這主 要是通過(guò)抑制腫瘤血管

7、新生實(shí)現(xiàn)的。其可能的機(jī)制包 括：1)抑制纖維蛋白的形成； 2)降低組織因子水平； 3)肝素可與血管源性生長(zhǎng)因子， 例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng) 因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合， 使之活性降低；4) 可能還有其他更重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，例如增加組織因子 途徑抑制物的釋放和對(duì)多種基質(zhì)降解酶的抑制。 總之， 肝素通過(guò)作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腫瘤免疫損傷 以及白細(xì)胞遷移中多種細(xì)胞因子的活性而達(dá)到抗腫瘤 的作用。華法令經(jīng)肝代謝，在腎功能不全的患者中亦可安 全應(yīng)用。盡管華法令作為長(zhǎng)期抗凝治療藥物在臨床上 廣泛應(yīng)用于非腫瘤血栓的患者， 但對(duì)于腫瘤患者而言， LMWH 優(yōu)于華法令。機(jī)械預(yù)防（抗凝裝置）：彈力襪、持續(xù)性氣壓裝

8、置 可單獨(dú)應(yīng)用于有抗凝禁忌證的患者。靜脈濾網(wǎng)于以下 情況考慮使用：有抗凝藥物應(yīng)用禁忌，患者不愿意接 受抗凝治療，肺栓塞的患者基礎(chǔ)肺功能差使得任何新 出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的PE將威脅生命。多次復(fù)發(fā)PE及慢性肺 動(dòng)脈高壓。4 總結(jié) 腫瘤細(xì)胞對(duì)周?chē)M織的侵襲、轉(zhuǎn)移、形成等均可 導(dǎo)致凝血機(jī)制的改變，各種臨床治療手段（手術(shù)、放 療、化療、中心靜脈置管、長(zhǎng)期臥床等）加重血液高 凝狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)直接（TF和CP）和間接（細(xì) 胞因子、炎癥反應(yīng)、黏附素、細(xì)胞間相互作用）途徑 激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)。同時(shí)，惡性腫瘤患者 血液高凝狀態(tài)，直接導(dǎo)致了腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等多種不 良后果，縮短患者生存時(shí)間。因此，進(jìn)一步研究活血 藥物作為標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療輔助用藥，有望使未確診靜脈 血栓的癌癥患者預(yù)防血栓發(fā)生、 抑制腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移， 從而達(dá)到防治腫瘤患者并發(fā)癥及降低腫瘤患者的病死參考文獻(xiàn)1 湯依群，錢(qián)明珍，陳建文，等 .惡性腫瘤患者 血流變學(xué)的檢測(cè)及分析J.淮海醫(yī)學(xué)，2001, 19 (2): 139-1402 田斌，田忠 .正常人與腫瘤患者血液流變學(xué)微 循環(huán)數(shù)字成像半定量分析比較J.中國(guó)現(xiàn)代普通外科 進(jìn)展， 2006， 9( 6): 375-3763 黃敏，譚平 .老年惡性腫瘤血液流變性及血小板的變化J.微循環(huán)學(xué)雜志，2006，16( 3)： 51-524 白麗萍.門(mén)劍龍惡性轉(zhuǎn)移