微生物與寄生蟲：細(xì)菌耐藥性

1、細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性 細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性 u細(xì)菌耐藥性：細(xì)菌對于抗菌藥物作用的耐受性和對抗性。細(xì)菌耐藥性：細(xì)菌對于抗菌藥物作用的耐受性和對抗性。 u耐藥性的程度：用某種藥物對細(xì)菌的耐藥性的程度：用某種藥物對細(xì)菌的最小抑菌濃度（最小抑菌濃度（MICMIC）來表示。來表示。 u多重耐藥性（多重耐藥性（MDRMDR）：細(xì)菌同時(shí)對多種作用機(jī)制不同（或結(jié)構(gòu)完全各異）的抗：細(xì)菌同時(shí)對多種作用機(jī)制不同（或結(jié)構(gòu)完全各異）的抗 菌藥物具有耐藥性菌藥物具有耐藥性 細(xì)菌耐藥性的歷史細(xì)菌耐藥性的歷史 1943年青霉素大規(guī)模使用年青霉素大規(guī)模使用 1945年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 1947年鏈霉菌素上市年鏈霉菌素上市

2、 1947年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 1952年四環(huán)菌素上市年四環(huán)菌素上市 1956年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 1959年甲氧西林上市年甲氧西林上市 1961年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 1964年頭孢噻吩上市年頭孢噻吩上市 1966年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 1967年慶大霉素上市年慶大霉素上市 1970年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 1981年頭孢噻肟上市年頭孢噻肟上市 1983年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 2001年利奈唑胺上市年利奈唑胺上市 2002年耐藥菌出現(xiàn)年耐藥菌出現(xiàn) 臨床常見的耐藥菌臨床常見的耐藥菌 u1.1.金黃色葡萄球菌：耐青霉素金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌：耐青霉素

3、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （MRSAMRSA） u2.2.革蘭氏陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等 u3.3.腸球菌：耐萬古霉素腸球菌腸球菌：耐萬古霉素腸球菌 u4.4.結(jié)核分枝桿菌：多重耐藥結(jié)核分枝桿菌（至少同時(shí)耐異煙肼和利福平）結(jié)核分枝桿菌：多重耐藥結(jié)核分枝桿菌（至少同時(shí)耐異煙肼和利福平） u5.5.肺炎鏈球菌：青霉素耐藥鏈球菌株（肺炎鏈球菌：青霉素耐藥鏈球菌株（PRSPPRSP） 細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制 u1 1. .固有耐藥性固有耐藥性 由位于細(xì)菌染色體上的耐藥基因造成，且代代相傳，具有典型的種屬特異性。由位于細(xì)

4、菌染色體上的耐藥基因造成，且代代相傳，具有典型的種屬特異性。 u2 2. .獲得耐藥性獲得耐藥性 細(xì)菌通過基因突變、基因的轉(zhuǎn)移與重組等方式獲得了耐藥性表型。細(xì)菌通過基因突變、基因的轉(zhuǎn)移與重組等方式獲得了耐藥性表型。 影響獲得耐藥性發(fā)生率的三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率影響獲得耐藥性發(fā)生率的三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率 和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。 細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制 （1 1）基因突變基因突變 由基因突變產(chǎn)生的耐藥性是隨機(jī)發(fā)生的，一般只對一種或兩種相類似的藥物耐由基因突變產(chǎn)生的耐藥性是隨機(jī)發(fā)生的，一般只對一種或兩種相類似的

5、藥物耐 藥，且比較穩(wěn)定，可代代相傳。藥，且比較穩(wěn)定，可代代相傳。 （2 2）基因轉(zhuǎn)移基因轉(zhuǎn)移 攜帶基因的可移動遺傳元件主要有質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、噬菌體、整合子等。攜帶基因的可移動遺傳元件主要有質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、噬菌體、整合子等。 耐藥基因可通過接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)座等方式在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。耐藥基因可通過接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化及轉(zhuǎn)座等方式在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。 細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制 1 1）耐藥）耐藥質(zhì)粒質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移 質(zhì)粒在菌細(xì)胞之間通過接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化的方式進(jìn)行傳遞質(zhì)粒在菌細(xì)胞之間通過接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化的方式進(jìn)行傳遞 抗生素的選擇性壓力有利于耐藥質(zhì)粒的播散和耐藥菌株的存活抗生素的選擇性壓力有

6、利于耐藥質(zhì)粒的播散和耐藥菌株的存活 細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制 2 2）轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性介導(dǎo)的耐藥性 轉(zhuǎn)座子的參與加速了耐藥質(zhì)粒的進(jìn)化過程轉(zhuǎn)座子的參與加速了耐藥質(zhì)粒的進(jìn)化過程 轉(zhuǎn)座傳遞方式可在不同屬、種的細(xì)菌中進(jìn)行，甚至在轉(zhuǎn)座傳遞方式可在不同屬、種的細(xì)菌中進(jìn)行，甚至在G+G+和和G-G-菌間進(jìn)行菌間進(jìn)行 擴(kuò)大了耐藥性傳播的宿主范圍，造成多重耐藥性擴(kuò)大了耐藥性傳播的宿主范圍，造成多重耐藥性 細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制 3 3）整合子整合子與多重耐藥性與多重耐藥性 一個(gè)整合子可捕獲一個(gè)或多個(gè)基因盒，組成多重耐藥整合子一個(gè)整合子可捕獲一個(gè)或多個(gè)基因盒，組成多重耐藥

7、整合子 攜帶重組基因盒的整合子插入到轉(zhuǎn)座子或接合性質(zhì)粒中，在不同菌屬的細(xì)菌中攜帶重組基因盒的整合子插入到轉(zhuǎn)座子或接合性質(zhì)粒中，在不同菌屬的細(xì)菌中 傳播耐藥性傳播耐藥性 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制 u1 1. .藥物滲透障礙藥物滲透障礙 細(xì)菌細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞壁的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變的有效屏障或細(xì)胞膜通透性的改變 阻止藥物吸收阻止藥物吸收 抗生素難以或無法進(jìn)入菌體內(nèi)發(fā)揮作用抗生素難以或無法進(jìn)入菌體內(nèi)發(fā)揮作用 細(xì)菌生物被膜細(xì)菌生物被膜（細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面（細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面, ,形成微菌落形成微菌落, ,并分泌細(xì)胞外多并分泌細(xì)胞外多 糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形

8、成的膜狀物）糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物） 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制 u2 2. .藥物排出增加藥物排出增加 外排泵外排泵將不同種類的抗生素泵出菌體外將不同種類的抗生素泵出菌體外 使菌體內(nèi)抗生素濃度明顯降低，使菌體內(nèi)抗生素濃度明顯降低， 不足以殺死細(xì)菌不足以殺死細(xì)菌 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制 u3 3. .滅活作用滅活作用 細(xì)菌被誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)菌被誘導(dǎo)產(chǎn)生滅活酶滅活酶 破壞抗生素，使之轉(zhuǎn)化為無活性的衍生物破壞抗生素，使之轉(zhuǎn)化為無活性的衍生物 常見滅活酶常見滅活酶 -內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（-lactamase-lactamase）：可破壞）：可破壞-內(nèi)酰胺環(huán)，使內(nèi)酰

9、胺環(huán)，使內(nèi)酰胺類抗生素的內(nèi)酰胺類抗生素的 活性失去或減低，包括青霉素酶、頭孢菌素酶、廣譜酶和超廣譜酶四種?；钚允セ驕p低，包括青霉素酶、頭孢菌素酶、廣譜酶和超廣譜酶四種。 氨基糖苷類修飾酶：可使氨基糖苷類抗生素的游離氨基乙?；坞x羥基磷酸氨基糖苷類修飾酶：可使氨基糖苷類抗生素的游離氨基乙?；?，游離羥基磷酸 化、核苷化化、核苷化 使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)，也不易與細(xì)菌內(nèi)靶位核糖體使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)，也不易與細(xì)菌內(nèi)靶位核糖體30S30S亞基結(jié)亞基結(jié) 合合 失去抑制蛋白質(zhì)合成的能力失去抑制蛋白質(zhì)合成的能力 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制 u4.4.靶位改變靶位改變 細(xì)菌細(xì)菌 產(chǎn)生產(chǎn)生誘導(dǎo)酶誘導(dǎo)

10、酶對抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾對抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾 通過通過基因突變基因突變造成靶位改變造成靶位改變 抗菌藥物不能與靶位結(jié)合或親和力下降抗菌藥物不能與靶位結(jié)合或親和力下降 失去殺菌作用失去殺菌作用 例：肺炎鏈球菌、淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌能改變自身青霉素結(jié)合蛋白（例：肺炎鏈球菌、淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌能改變自身青霉素結(jié)合蛋白（PBPPBP） 的結(jié)構(gòu)，使之與的結(jié)構(gòu)，使之與- -內(nèi)酰胺類的親和力降低而導(dǎo)致耐藥。內(nèi)酰胺類的親和力降低而導(dǎo)致耐藥。 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制 5.5.交叉耐藥性交叉耐藥性 指致病微生物對某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機(jī)制相似的抗菌藥也指致病

11、微生物對某一種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機(jī)制相似的抗菌藥也 產(chǎn)生耐藥性。產(chǎn)生耐藥性。 青霉素耐藥機(jī)制青霉素耐藥機(jī)制 u1.1.細(xì)菌產(chǎn)生細(xì)菌產(chǎn)生- -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（-lactamase-lactamase），使青霉素類水解滅活；），使青霉素類水解滅活； - -內(nèi)酰胺類抗生素都共同具有一個(gè)核心內(nèi)酰胺類抗生素都共同具有一個(gè)核心- -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，其基本作用機(jī)制是與，其基本作用機(jī)制是與 細(xì)菌的細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（青霉素結(jié)合蛋白（PBPPBP）結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。 細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶，可借助其分子中的絲氨酸活性位點(diǎn)，與內(nèi)酰胺酶，可借助

12、其分子中的絲氨酸活性位點(diǎn)，與- -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 環(huán)結(jié)合并打開環(huán)結(jié)合并打開- -內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致藥物失活。內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致藥物失活。 ESBLESBL（Extended-Spectrum -LactamasesExtended-Spectrum -Lactamases）：）：超廣譜超廣譜 - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶，是一類，是一類 能水解青霉素酶類，頭孢菌素類以及單環(huán)類抗生素的能水解青霉素酶類，頭孢菌素類以及單環(huán)類抗生素的 - -內(nèi)酰胺酶。能產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。能產(chǎn)生 ESBLESBL的細(xì)菌即為的細(xì)菌即為ESBL(+)ESBL(+)菌，可對上述多種抗生素產(chǎn)生耐藥。菌，可對上述多種抗生素產(chǎn)生耐藥。 青霉素耐藥機(jī)

13、制青霉素耐藥機(jī)制 u2.2.細(xì)菌體內(nèi)青霉素作用細(xì)菌體內(nèi)青霉素作用靶位靶位青霉素結(jié)合蛋白（青霉素結(jié)合蛋白（PBPPBP）發(fā)生改變；）發(fā)生改變； 甲氧西林甲氧西林(Methicillin)(Methicillin)：能耐青霉素酶的半合成青霉素，其抗菌作用方式與青：能耐青霉素酶的半合成青霉素，其抗菌作用方式與青 霉素相仿，但不為青霉素酶水解破壞霉素相仿，但不為青霉素酶水解破壞 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)：MRSAMRSA產(chǎn)生一種新的產(chǎn)生一種新的青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白PBP2aPBP2a， 對所有對所有- -內(nèi)酰胺類具有低親和性，故而對幾乎所有內(nèi)酰胺

14、類具有低親和性，故而對幾乎所有內(nèi)酰胺類呈現(xiàn)耐藥性。內(nèi)酰胺類呈現(xiàn)耐藥性。 u3.3.細(xì)胞壁對青霉素類的滲透性減低。細(xì)胞壁對青霉素類的滲透性減低。 超級細(xì)菌超級細(xì)菌 超級細(xì)菌超級細(xì)菌 u一般人們把對幾乎所有抗生素有抗藥性的細(xì)菌統(tǒng)稱為超級細(xì)一般人們把對幾乎所有抗生素有抗藥性的細(xì)菌統(tǒng)稱為超級細(xì) 菌。菌。 u它的可怕之處在于，抗生素藥物對它不起作用，病人會因?yàn)樗目膳轮幵谟?，抗生素藥物對它不起作用，病人會因?yàn)?感染而引起可怕的炎癥，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。感染而引起可怕的炎癥，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。 u“超級細(xì)菌超級細(xì)菌”更為科學(xué)的稱謂應(yīng)該是更為科學(xué)的稱謂應(yīng)該是“產(chǎn)產(chǎn)NDM-1NDM-1

15、耐藥細(xì)菌引耐藥細(xì)菌引”， 即攜帶有即攜帶有NDM-1NDM-1基因，能夠編碼基因，能夠編碼型新德里金屬型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶，內(nèi)酰胺酶， 對絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的對絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的 細(xì)菌。細(xì)菌。 超級細(xì)菌超級細(xì)菌 u產(chǎn)生產(chǎn)生 基因突變是產(chǎn)生此類細(xì)菌的主要原因基因突變是產(chǎn)生此類細(xì)菌的主要原因 抗生素的濫用對微生物進(jìn)行了定向選擇，導(dǎo)致了超級細(xì)菌的盛行?？股氐臑E用對微生物進(jìn)行了定向選擇，導(dǎo)致了超級細(xì)菌的盛行。 u傳播方式傳播方式 經(jīng)血傳播、胎源性傳播、醫(yī)源性傳播、性接觸傳播經(jīng)血傳播、胎源性傳播、醫(yī)源性傳播、性接觸傳播 超級細(xì)菌超級細(xì)菌

16、全球全球首次首次拍攝到拍攝到NDM-1NDM-1超級細(xì)菌照片超級細(xì)菌照片 20102010年年1010月日本新潟大學(xué)研究生院教授山本月日本新潟大學(xué)研究生院教授山本 達(dá)男拍攝的達(dá)男拍攝的“超級超級”大腸菌大腸菌 超級細(xì)菌：超級細(xì)菌： 腸桿菌屬腸桿菌屬 鞭毛更多，更具靈活性鞭毛更多，更具靈活性 感染能力也更強(qiáng)感染能力也更強(qiáng) 表面覆有一層可抵御白細(xì)胞攻擊的膜表面覆有一層可抵御白細(xì)胞攻擊的膜 可以改變形狀可以改變形狀 超級細(xì)菌超級細(xì)菌 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(MRSA) 耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制：產(chǎn)生一種新的產(chǎn)生一種新的青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白 PBP2aPBP2a

17、，對所有，對所有- -內(nèi)酰胺類具有低親和性，內(nèi)酰胺類具有低親和性， 故而對幾乎所有故而對幾乎所有內(nèi)酰胺類呈現(xiàn)耐藥性。內(nèi)酰胺類呈現(xiàn)耐藥性。 感染超級細(xì)菌雖然比較危險(xiǎn)，但不用恐慌。感染超級細(xì)菌雖然比較危險(xiǎn)，但不用恐慌。 正常人如果手上沒有傷口，而且勤洗手，正常人如果手上沒有傷口，而且勤洗手， 不用擔(dān)心感染。超級細(xì)菌對免疫力較差的不用擔(dān)心感染。超級細(xì)菌對免疫力較差的 人威脅比較大人威脅比較大 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA 細(xì)菌耐藥性的防治細(xì)菌耐藥性的防治 u加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)控，減少選擇壓力加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)控，減少選擇壓力 u合理用藥，防止耐藥菌株的產(chǎn)生合理用藥，防止耐藥菌株的產(chǎn)生 嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用的適應(yīng)癥嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用的適應(yīng)癥 正確選擇抗菌藥物和配伍正確選擇抗菌藥物和配伍 正確掌握劑量、療程和給藥方法正確掌握劑量、療程和給藥方法 細(xì)菌耐藥性的防治細(xì)菌耐藥性的防治 u嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染 u尋找新型抗菌藥物和新的抗感染方法尋找新型抗菌藥物和新的抗感染方法 改良現(xiàn)有抗生素改良現(xiàn)有抗生素 尋找細(xì)菌內(nèi)抗菌作用的新靶標(biāo)尋找細(xì)菌內(nèi)抗菌作用的新靶標(biāo) 開發(fā)抗菌中藥復(fù)方、天然抗微生物肽