抗心絞痛藥老師

1、心絞痛（ANGINA PECORIS）定義及分型 心絞痛(angina)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心 臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是由于冠狀動(dòng)脈供 血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧所引起 的臨床綜合癥. 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：胸骨后部或左前胸出現(xiàn)胸骨后部或左前胸出現(xiàn) 陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性痛感，陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性痛感， 疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。 發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘，很少超過 10151015MINMIN，休息或用藥物治療后常，休息或用藥物治療后常 可緩解?？删徑?。 臨床分型 參照世界衛(wèi)生組織的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)意見，可分為 勞累

2、性心絞痛：穩(wěn)定型、初發(fā)型、惡化（即不穩(wěn)定型） 自發(fā)性心絞痛：臥位型、變異型、中間綜合征（急性 冠狀動(dòng)脈功能不全） 梗死后心絞痛 混合性心絞痛：為勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn) 決定心肌耗氧量的主要因素決定心肌耗氧量的主要因素 心室壁張力(ventricular wall tension) 心率（heart rate） 心室收縮力（ventricular contractility ） 病因及病理機(jī)制病因及病理機(jī)制 冠冠 脈脈 痙痙 攣攣 冠冠 脈脈 粥粥 樣樣 硬硬 化化 或或 血血 栓栓 冠冠 脈脈 狹狹 窄窄 心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧 心心 肌肌 耗耗 氧氧 量量 增增 加加 心室肌張心室肌

3、張 力增加力增加 心肌收縮心肌收縮 力增加力增加 心率心率 無氧代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸、組無氧代謝產(chǎn)物乳酸、丙酮酸、組 胺、胺、k+等聚積，刺激神經(jīng)末梢等聚積，刺激神經(jīng)末梢 心心 絞絞 痛痛 抗心絞痛藥物作用 藥物作用 通過舒張冠狀動(dòng)脈、解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促 進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動(dòng)脈供血 減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對(duì) 氧的需求 抗心絞痛藥物 硝酸酯類 （Nitrates） 腎上腺素受體阻斷藥 （ -blockers） 鈣通道阻滯劑 （ calcium channel blockers） 硝酸酯類 （NITRATES） 本類藥物均有硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，脂溶性高，分子中 的-O-NO2是

4、發(fā)揮療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。 硝酸甘油（Nitroglycerin） 硝酸戊四醇酯（pentaerythritol tetranitrate） 硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate ，消心痛） 單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate） 本類藥物中以硝酸甘油最常用。 硝酸甘油（NITROGLYCERIN） 【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【藥理作用及作用機(jī)制】 【體內(nèi)過程】 【應(yīng)用】 【不良反應(yīng)及耐受性】 CH2 CH CH2 ONO2 ONO2 ONO2 藥理作用及作用機(jī)制 松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明顯 松弛血管平滑肌機(jī)制 硝酸酯類進(jìn)入細(xì)胞釋放出NO2，后者被細(xì)胞內(nèi)巰

5、基（SH）還原 成NO NO在外周起神經(jīng)介質(zhì)的作用，參與調(diào)節(jié)血管的緊張性 NO 作用的分子機(jī)制 NO 隨后形成硝基硫醇酯類（S-nitrosothiols），激活鳥苷酸 環(huán)化酶（GC），使cGMP而激活依賴cGMP的蛋白激酶，抑制收 縮蛋白，使血管擴(kuò)張 作用機(jī)制作用機(jī)制 硝酸酯硝酸酯 類藥物類藥物 NO SMC or EC中鳥苷酸環(huán)化酶（中鳥苷酸環(huán)化酶（GC） cGMP Ca2+ MLCK- MLCK P 血管平滑肌舒張血管平滑肌舒張 硝酸甘油抗心絞痛的藥理基礎(chǔ) 硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松 弛血管平滑肌，這是防治心絞痛發(fā)作的藥理基 礎(chǔ)。其藥理作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面 改變血流動(dòng)

6、力學(xué),降低心肌耗氧量 改變心肌血液重分布,有利于缺血區(qū)的灌注 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成 改變血流動(dòng)力學(xué)，降低心肌耗氧量 小靜脈擴(kuò)張（最明顯）使血液積存在靜脈中回心血 量減少心容積下降 室壁張力下降心肌耗氧量 小動(dòng)脈擴(kuò)張左室射血阻力減少心臟作功減少心肌 耗氧量 注意：血壓下降反射性心率增加，心肌收縮力增加 心肌耗氧增加,這是硝酸甘油的缺點(diǎn) 改變心肌血液重分布，利于缺血區(qū)的灌注 使冠脈血流在心內(nèi)膜下區(qū)的灌流增加 硝酸甘油使心容積減少室壁張力下降心內(nèi) 膜的壓迫心內(nèi)膜下血管灌流阻力下降血 液由外膜流向心內(nèi)膜下缺血區(qū)供血 舒張冠脈較大血管和側(cè)枝血管可增加缺血區(qū)灌流 硝酸甘油舒張較大血管及側(cè)枝血管

7、，對(duì)阻力血 管作用弱非缺血區(qū)阻力較缺血區(qū)阻力大血 液容易由無病變的輸送血管經(jīng)側(cè)枝流入缺血區(qū) 缺血區(qū)供血 第二節(jié) 硝酸酯類 圖 28-2 硝酸甘油對(duì)冠脈血流分布的影響 血 流 非缺血區(qū)缺血區(qū) 硝酸甘油 血 流 非缺血區(qū)缺血區(qū) 體內(nèi)過程 硝酸甘油舌下含化易經(jīng)口腔粘膜吸收，且避免口 服“首關(guān)效應(yīng)”的影響。舌下含服的生物利用度 為80%，而口服時(shí)僅為8%。含服后12分鐘起效， 持續(xù)2030分鐘。硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用 2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部 皮膚上，可持續(xù)較長(zhǎng)的有效濃度 硝酸甘油在肝內(nèi)經(jīng)谷光苷肽-有機(jī)硝酸酯還原酶 生成易水溶的二硝酸代謝物，少量為一硝酸代謝 物及無機(jī)亞硝酸鹽，

8、最后與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎 排出 應(yīng)用 硝酸甘油的應(yīng)用 心絞痛 能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作， 為穩(wěn)定型心絞痛的首選藥。也可預(yù)防發(fā)作 急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增 加缺血區(qū)的供血，縮小梗塞范圍 心功能不全 輔助治療 常見的不良反應(yīng) 1.1.血管舒張所繼發(fā)的短時(shí)面頰部皮膚發(fā)紅；搏動(dòng)性頭血管舒張所繼發(fā)的短時(shí)面頰部皮膚發(fā)紅；搏動(dòng)性頭 痛；眼內(nèi)壓升高痛；眼內(nèi)壓升高 2.2.大劑量：大劑量：體位性低血壓及暈厥體位性低血壓及暈厥 3.3.劑量過大：劑量過大：加重心絞痛發(fā)作加重心絞痛發(fā)作 4.4.超劑量：超劑量：高鐵血紅蛋白癥高鐵血紅蛋白癥 5.5.耐受性耐受性: :連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受，連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受，巰

9、基巰基耗竭耗竭. . 腎上腺素受體阻斷藥 腎上腺素可使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，改善缺 血狀態(tài)，增加患者運(yùn)動(dòng)耐力，減少心肌耗氧量， 縮小心肌梗塞范圍，改善缺血區(qū)代謝，已成為 一類防治心絞痛的藥物 常用藥物 普萘洛爾 （propranolol） 阿普洛爾 （alprenolol） 吲哚洛爾 （pindolol） 索他洛爾 （sotalol ） 美托洛爾 （metoprolol） 藥理作用及作用機(jī)制 受體阻斷作用 受體阻斷心率、心肌收縮力 心肌耗氧量 改善心肌缺血區(qū)供血 低心肌耗氧量使非缺血區(qū)血管阻力增高促使血液流向 缺血區(qū)缺血區(qū)供血 心率 心舒張期相對(duì)延長(zhǎng)有利于血液從心外膜血 管流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)缺

10、血區(qū)供血 改善心肌代謝 使FFA 心肌耗氧量 促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，使全身組織的供氧 注意：心肌收縮力下降心室容積加大心肌耗氧增加。 盡管總耗氧量不增加，這也是-受體阻斷藥存在的缺點(diǎn) 臨床應(yīng)用 用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可 使發(fā)作次數(shù)減少 對(duì)伴有心率失常及高血壓者尤為適宜 對(duì)變異性心絞痛不宜應(yīng)用，由于受體阻斷，相對(duì)受 體占優(yōu)勢(shì)，易致冠狀動(dòng)脈收縮 用于心肌梗塞，能減小梗塞范圍，降低死亡率 普萘洛爾與硝酸異山梨醇酯聯(lián)合使用的優(yōu) 缺點(diǎn) 兩藥協(xié)同作用使耗氧減少 兩藥可互相彌補(bǔ)不足。 硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收縮力 增加，可被普萘洛爾防止 普萘洛爾引起的心室容積擴(kuò)大，心射

11、血時(shí)間延長(zhǎng)， 可被硝酸甘油縮小 可使各個(gè)藥物用量減少，不良反應(yīng)減輕 聯(lián)合用藥注意：兩藥均可使血壓下降，如血壓下降過 多，冠脈灌流會(huì)減少，這樣對(duì)心絞痛不利 鈣通道阻滯劑 藥物作用特點(diǎn) 阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流 抗心絞痛常用藥 硝苯地平 （nifedipine） 維拉帕咪 （verapamil） 地爾硫卓 （diltiazem） 哌克昔林 （perhexiline） 普尼拉明 （prenylamine） 鈣拮抗劑抗心絞痛作用 硝苯地平（心痛定、Nifedipine） 對(duì)變異型心絞痛最有效，其特點(diǎn)是口服或舌下給 藥迅速奏效，作用維持?jǐn)?shù)小時(shí)。與受體阻斷藥 和用，療效相加 維拉帕米（異搏定,erapamil

12、,soptin） 對(duì)變異型心絞痛因其擴(kuò)冠作用較弱，單用療效 較差。與受體阻斷劑和用時(shí)，注意對(duì)心臟、血 管的抑制作用明顯 地爾硫卓（diltiazem） 各型心絞痛均可應(yīng)用 其他抗心絞痛藥物 卡維地洛 卡維地洛（carvedilol）1、2和受體阻斷藥，又 具有一定的抗氧化作用，故可用于心絞痛、心功能不全和高 血壓的治療。 嗎多明 嗎多明（molsidomine）代謝產(chǎn)物作為NO的供體，釋放 NO，發(fā)揮與硝酸酯類相似的作用。舌下含服或噴霧吸入用于 穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死伴高充盈壓者療效較好。 其他抗心絞痛藥物 尼可地爾 尼可地爾（nicorandil）是K+通道激活劑，既 有激活血管平滑肌細(xì)胞膜

13、K+通道，促進(jìn)K+外流，使 細(xì)胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流作用，還有釋放NO， 增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP生成的作用。使冠脈血 管擴(kuò)張，減輕Ca2+超載對(duì)缺血心肌細(xì)胞的損害。主 要適用于變異型心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛，且不 易產(chǎn)生耐受性。同類藥還有吡那地爾（pinacidil） 和克羅卡林（cromakalim）。 思考題 1.硝酸甘油抗心絞痛機(jī)制是什么?它有哪些不良反應(yīng)? 2.受體阻斷藥抗心絞痛機(jī)制是什么? 3.硝酸甘油與普萘洛爾合用于治療心絞痛有何優(yōu)點(diǎn)? 為什么?（從其作用原理解釋合用療效，不良影 響互相抵消） 抗心絞痛藥物 硝酸酯類 （Nitrates） 腎上腺素受體阻斷藥 （ -bl

14、ockers） 鈣通道阻滯劑 （ calcium channel blockers） 改變心肌血液重分布，利于缺血區(qū)的灌注 使冠脈血流在心內(nèi)膜下區(qū)的灌流增加 硝酸甘油使心容積減少室壁張力下降心內(nèi) 膜的壓迫心內(nèi)膜下血管灌流阻力下降血 液由外膜流向心內(nèi)膜下缺血區(qū)供血 舒張冠脈較大血管和側(cè)枝血管可增加缺血區(qū)灌流 硝酸甘油舒張較大血管及側(cè)枝血管，對(duì)阻力血 管作用弱非缺血區(qū)阻力較缺血區(qū)阻力大血 液容易由無病變的輸送血管經(jīng)側(cè)枝流入缺血區(qū) 缺血區(qū)供血 應(yīng)用 硝酸甘油的應(yīng)用 心絞痛 能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作， 為穩(wěn)定型心絞痛的首選藥。也可預(yù)防發(fā)作 急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增 加缺血區(qū)的供血，縮小梗塞范圍 心功能不全 輔助治療 臨床應(yīng)用 用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可 使發(fā)作次數(shù)減少 對(duì)伴有心率失常及高血壓者尤為適宜 對(duì)變異性心絞痛不宜應(yīng)用，由于受體阻斷，相對(duì)受 體占優(yōu)勢(shì)，易致冠狀動(dòng)脈收縮 用于心肌梗塞，能減小梗塞范圍，降低死亡率 其他抗心絞痛藥物 卡維地洛 卡維地洛（carvedilol）1、2和