抗甲狀腺藥物和肝損害

1、藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病學(xué) 2、藥物性肝病的發(fā)病機理 3、藥物性肝病的臨床特點和類型 4、藥物性肝病的診斷 5、抗甲狀腺藥物與肝損害 6、治療原則 藥物性肝病流行病學(xué) 藥藥藥藥 物物物物 代謝激活代謝激活代謝激活代謝激活 （第（第（第（第 1 1相反應(yīng)）相反應(yīng)）相反應(yīng)）相反應(yīng)）修復(fù)機制修復(fù)機制修復(fù)機制修復(fù)機制 CYP450CYP450 細胞凋亡細胞凋亡細胞凋亡細胞凋亡細胞死亡細胞死亡細胞死亡細胞死亡 遺傳因素遺傳因素遺傳因素遺傳因素脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜功能損害膜功能損害膜功能損害膜功能損害

2、 活性中間體活性中間體活性中間體活性中間體共價結(jié)合共價結(jié)合共價結(jié)合共價結(jié)合蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)酶功能損害酶功能損害酶功能損害酶功能損害細胞壞死細胞壞死細胞壞死細胞壞死 環(huán)境因素環(huán)境因素環(huán)境因素環(huán)境因素 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)獲得抗原性獲得抗原性獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) 滅活、解毒滅活、解毒滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸核酸核酸基因突變基因突變基因突變基因突變癌變癌變癌變癌變 致畸致畸致畸致畸 （第（第（第（第 2 2相反應(yīng)）相反應(yīng)）相反應(yīng)）相反應(yīng)） 谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽 S S轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶

3、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物 藥物藥物/ /毒物毒物氧化氧化/ /還原（還原（1 1相酶類）相酶類） 結(jié)合反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)（2 2相酶類）相酶類）膽汁排泄膽汁排泄 （3 3相反應(yīng)）相反應(yīng)） 一、非免疫機制 1、毒性代謝產(chǎn)物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂 質(zhì)過氧化導(dǎo)致細胞壞死和凋亡。 2、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積：主要是肝細胞基底膜和毛細膽管的 轉(zhuǎn)運體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細胞膜脂膜結(jié)構(gòu)的完整性 發(fā)生改變。 二、免疫機制 1、藥物引起變態(tài)反應(yīng)：與肝特異性蛋白結(jié)合，ADCC 2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥

4、物與CYP共價結(jié)合修飾蛋白，激活TH， 刺激B細胞產(chǎn)生抗體 藥物性肝病發(fā)病機理 (一一)藥物性肝損害的診斷分類藥物性肝損害的診斷分類 1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由建立，最近由 FDA藥物肝毒性委員會（藥物肝毒性委員會（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修訂修訂 /cder/livertor/presentations2005 肝細胞損傷型：肝細胞損傷型

5、：ALT 3 ULN 且且 5 膽汁淤積型膽汁淤積型 ：ALP 2 ULN 且且 2 混混 合合 型型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 抗核抗體 抗平滑肌抗體 Y球蛋白 甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病 甲亢性肝損害的發(fā)生率為甲亢性肝損害的發(fā)生率為 39.7% Graves病是在遺傳的基礎(chǔ)上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的 器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝 臟在內(nèi)的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常 甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害 1.張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147 2. 張芳, 等. 中

6、國醫(yī)學(xué)研究與臨床, 2008; 6(8): 49-54 甲亢性肝損害的發(fā)病機制 病程病程6個月的肝損害個月的肝損害 患者占整體肝損害的患者占整體肝損害的 69.0% 病程病程6個月個月 69.0% 病程病程6個月個月 31.0% 張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147 甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加 張曉霞. 標記免疫分析與臨床, 2004; 11(3): 145-147 甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害 PTU 以不同程度的肝細胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高1 MMI 以膽汁淤積為主，即肝細胞和/或膽小管淤膽，不會 引起肝臟失功2 1. Malozowski S

7、, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-3163 2. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308 PTU誘導(dǎo)肝移植占整體誘導(dǎo)肝移植占整體 藥物誘導(dǎo)肝移植的藥物誘導(dǎo)肝移植的 9.5% Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023 Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 29

8、7(4): 216-219 Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267 FDA建議 其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)）不耐受的患 者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。 因為已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙 硫氧嘧啶成為妊娠早期3個月或妊娠前患者的治療選擇。 FDA藥物不良事件報告系統(tǒng) 1969-2009年間報告的重度肝損害病例數(shù) 治療：治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物 （一）內(nèi)在毒性（一）內(nèi)在毒性 迅速促進藥物排泄和代謝迅速促進藥物排泄和代謝,保護肝機能

9、。保護肝機能。 大量服用可洗胃，血透或血漿置換大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏特異性二）過敏特異性 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞6% 癥狀重者甚用皮質(zhì)激素癥狀重者甚用皮質(zhì)激素 黃疸患者可用黃疸患者可用UDCA (三）代謝特異性三）代謝特異性 可選用抗氧化劑可選用抗氧化劑 常用保肝藥物作用機制 還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基 多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復(fù) 甘草甜素制劑控制肝臟炎癥 硫普羅寧解毒保肝、清除自由基 熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進膽石溶解和排出 茵梔黃、苦黃不詳 腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)丙氨基作用； 改善肝細胞膜流

10、動性，保護細胞骨架，增加肝臟 解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細胞因子 * Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良中國臨床醫(yī)生2001 年第29 卷第4 期 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(思美泰思美泰) 思美泰 轉(zhuǎn)甲基作用轉(zhuǎn)硫基作用 細胞膜磷脂/ 膽固醇比例 保護肝細 胞骨架 肝細胞膜 流動性 Na+K + ATP酶活性酶活性 谷胱甘肽谷胱甘肽含量 膽汁硫酸化 結(jié)合膽汁酸 氧自由基 含量 內(nèi)網(wǎng)膜脂內(nèi)網(wǎng)膜脂 質(zhì)過氧化質(zhì)過氧化 促進膽汁 分泌 保護肝細胞 Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986

11、, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992 Reduced L-glutathione .Investigators brochure.2007 藥物性肝衰竭的治療 肝衰竭的主要原因是肝臟KUPFFER細胞釋放出TNF作 為始動因素，通過肝細胞膜上TNFR1和TNFR2后續(xù)信號 傳導(dǎo)引起大量細胞凋亡和壞死。 目前被證實有效能降低TNF效應(yīng)的藥物有前列腺素E1， 以前所用的PGE1由于副作用較大而使其應(yīng)用受到限制， 近年所用的PGE1是經(jīng)過脂質(zhì)體包裹的，這樣就減少了 副作用。比如前列地爾。 前列地爾（凱前列地爾（凱 時時 ）的）的 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 作作 用用

12、 機機 制制 增加肝血流量增加肝血流量 抑制細胞殺傷因子釋放抑制細胞殺傷因子釋放 穩(wěn)定肝細胞膜及溶酶體膜穩(wěn)定肝細胞膜及溶酶體膜 抑制活性氧抑制活性氧 促進肝細胞再生促進肝細胞再生 增加肝血流量增加肝血流量 進入肝細胞進入肝細胞 增加肝臟組織供氧量增加肝臟組織供氧量 增加肝血流量增加肝血流量 改善肝臟微循環(huán)改善肝臟微循環(huán) 抑制細胞殺傷因子釋放抑制細胞殺傷因子釋放 穩(wěn)定肝細胞膜及溶酶體膜穩(wěn)定肝細胞膜及溶酶體膜 抑制活性氧抑制活性氧 促進肝細胞再生促進肝細胞再生 清除肝細胞代謝產(chǎn)物清除肝細胞代謝產(chǎn)物 增加肝血流量增加肝血流量 國際上有兩個常用的評分標準RUCAM(Roussel Uclaf Caus

13、ality Assesment Method)和CDS（Clinical Diagnosis Scale） 1、了解詳細病史 2、排除其他疾病 3、確定病例的臨床特征 4、潛伏期 5、是否伴有過敏或變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn) 6、停藥后肝生化功能的改善 7、再度服藥是否出現(xiàn) 藥物性肝病的診斷 1687起藥物性肝病起因藥分類起藥物性肝病起因藥分類 抗生素抗生素 371(21.99%） 解熱鎮(zhèn)痛劑解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 消化病藥物消化病藥物 124( 7.35%) 化療藥化療藥 122( 7.23%) 心血管用藥心血管用藥 109( 6.46%) 精神科用藥精神科用藥 101( 5.99%) 一般

14、市售藥一般市售藥 97( 5.75%) 中藥中藥 80( 4.74%) 激素制劑激素制劑 78( 4.62%) 其它其它 68( 4.03%) 抗過敏劑抗過敏劑 63( 3.73%) 抗凝藥抗凝藥 61(3.62%) 抗癌劑抗癌劑 48(2.85%) 糖尿病用藥糖尿病用藥 47(2.79%) 神經(jīng)科用藥神經(jīng)科用藥 30(1.78%) 維生素制劑維生素制劑 13(0.77%) 抗真菌劑抗真菌劑 13(0.77%) 保健藥保健藥 12(0.71%) 痛風(fēng)用藥痛風(fēng)用藥 12(0.71%) 降血脂藥降血脂藥 11(0.65%) 非治療藥非治療藥 9(0.53%) 呼吸病用藥呼吸病用藥 6(0.36%)

15、 免疫抑制劑免疫抑制劑 6(0.36%) 泌尿生殖系用藥泌尿生殖系用藥 4(0.24%) 骨代謝改善藥骨代謝改善藥 2(0.12%) PTU誘導(dǎo)肝移植占整體誘導(dǎo)肝移植占整體 藥物誘導(dǎo)肝移植的藥物誘導(dǎo)肝移植的 9.5% Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023 Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219 Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 326