晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、HER2 Trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab MM111 TNBC Platinum salts Anti-EGFR PARP inhibitors Tamoxifen AI Estrogen degrading FGFR Cabozantinib MM121 HR + PTEN loss Anti-PI3K PI3K mutant Anti-PI3K AKT and MTOR FGFR ampl FGR inh BRCA1 PARP inhib BRCA2 Higgins Submitted Targeted Therapies for BC Sub

2、types 把乳腺癌作為一個(gè)慢性病對(duì)待把乳腺癌作為一個(gè)慢性病對(duì)待 不同階段不同階段 不同類型不同類型 不同策略不同策略 手手 術(shù)術(shù) 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 治療治療化療化療 HR + TNeg 化化 療療 Target Her-2 : Herceptin HER2+ Target HR : TAM / AIs 復(fù)復(fù) 發(fā)發(fā) 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 移移 l 盡管晚期乳腺癌的治療已取得了一些重要進(jìn)展，但中位總 生存期仍然較短(僅2-3年) -HER-2陽性乳腺癌因抗HER2藥物的出現(xiàn)改善了生存期 -TNBC的生存期幾乎沒有明顯的改善 -最常見的ER陽性乳腺癌自上世紀(jì)90年代初以來，總生存期沒有 突破 Cardoso F, e

3、t al. The Breast 2012 in press. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)：概述 在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會(huì)接受輔助治療，但是仍有30%-40% 會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌 轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年 轉(zhuǎn)移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存 骨59 73%2+年 軟組織19 30%3+年 肺實(shí)質(zhì)62 71%6 12個(gè)月 胸膜46 51%2年 肝35 65%4個(gè)月 腦16 30%1 4個(gè)月 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. Ja

4、ckisch C, presented at 2010 ESMO. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌是不可治愈的 治療目標(biāo)： 改善生存 延緩疾病進(jìn)展 緩解癥狀 改善或維持生活質(zhì)量 作為慢性病治療 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 所有乳腺癌患者必須化療嗎？ 影響轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療決策的因素 腫瘤激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài) 年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、體能狀態(tài) 疾病擴(kuò)散的程度與部位 是否存在威脅生命的內(nèi)臟侵犯？ 診斷或既往治療的時(shí)間 對(duì)既往治療的療效 治療的類型 患者意愿 Rugo H, presented in 2011. 轉(zhuǎn)

5、移性乳腺癌的治療：平衡療效與安全性是關(guān)鍵 生存時(shí)間生存質(zhì)量 Rugo H, presented in 2011. 2007 St Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí) Luminal A型患者是內(nèi)分泌治療高度敏感的人群 Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28. 內(nèi)分泌反應(yīng)性 高不完全 缺失 化療使用的界限難以確定 化療適應(yīng)癥 1) 高“風(fēng)險(xiǎn)”患者* 2) 若仍存疑慮，可考慮多基因標(biāo)記 *腫瘤大小5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結(jié)4個(gè) ER與PR缺失 ER與PR 中度/高表達(dá) 指南推薦：內(nèi)分泌治療 是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選

6、 Robertson教授指出： 只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2 由于化療相關(guān)的毒性，對(duì)于合適的患者應(yīng)盡可能地延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療2 化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時(shí)才使用2 2011 ESMO指南： 除非腫瘤為臨床進(jìn)展性疾病必須得到快速緩解或 腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治 療是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1 1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356. 絕經(jīng)后晚期乳腺癌現(xiàn)有的內(nèi)分

7、泌治療的選擇 SERMs=選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；AI=芳香化酶抑制劑 激素受體陽性患者理想的藥物治療 阻斷雌激素受體 無他莫昔芬及其他 SERMs的類雌激素樣作用 絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物 SERMs (他莫昔芬) AI (瑞寧得) 大劑量雌激素、孕激素與雄激素由于耐受性問題，已較少使用 Faslodex Product Monograph. 芙仕得抑制雌激素受體的活性，無類雌激素樣激動(dòng)作用 對(duì)大鼠的子宮營養(yǎng)作用及抗子宮營養(yǎng)作用 三苯氧胺 三苯氧胺 + 雌二醇 芙仕得 芙仕得 + 雌二醇 對(duì)照 雌二醇 子宮重量 (mg/100g 體重) 對(duì)照0.010.1110 三苯氧胺劑量 (mg

8、/kg) 0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 對(duì)照0.025 0.050.10.20.5 芙仕得劑量 (mg/kg) 250 單用三苯氧胺增加子宮重量 三苯氧胺不完全阻斷雌二醇的刺激作用 單用芙仕得不增加子宮重量(無激動(dòng)作用) 芙仕得拮抗雌二醇的子宮營養(yǎng)作用，呈劑量 依賴性，劑量越高，拮抗作用越大 1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10. 2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873. 芙仕得具有明顯的量效關(guān)系：雌激素受體 NS =

9、無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ER H評(píng)分均值1SEM 安慰劑 (n=29) 50mg 芙仕得 (n=31) 125mg 芙仕得 (n=32) 250mg 芙仕得 (n=32) 20mg 他莫昔芬 (n=32) 120 80 40 0 20 100 60 P=0.049 P=0.0001 P=0.0006 P=0.026 NS NS P=0.024 Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746. 250mg 250mg250mg250mg 第0天 第28天每月 500mg 500mg500mg500mg 500mg 第0天 每月 第14天第28天 芙仕得

10、的三種給藥方案 250mg、250mg負(fù)荷劑量與500mg 250mg負(fù)荷劑量 500mg250mg250mg 250mg 第0天 每月 第14天第28天 Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192. 氟維司群 濃度 (ng.mL-1 ) 芙仕得每月250mg約3-6個(gè)月達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度 20 0 8 16 24 自首劑時(shí)間 (周) 12 4 56403224168048 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間 預(yù)測(cè)值觀察值 芙仕得250mg/月的血藥濃度曲線 Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356. 芙仕得血藥濃度曲線 250mg

11、負(fù)荷劑量 vs. 250mg Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356. 芙仕得250mg負(fù)荷劑量：1個(gè)月內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 芙仕得250mg劑量：達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要約3-6個(gè)月 Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356. 0 5 10 15 20 25 0285684112140168196224252280308336364 時(shí)間 (天) 濃度 (ng/ml) 芙仕得500負(fù)荷劑量模型 芙仕得標(biāo)準(zhǔn)250mg方案 芙仕得芙仕得250mg負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 芙仕得芙仕得250mg 芙仕得血藥濃度曲線 500

12、mg vs. 250mg負(fù)荷劑量 芙仕得500mg： 1個(gè)月內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 芙仕得500mg的目的：進(jìn)一步提高療效 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0285684112140168 45 血漿濃度 (ng/ml) 時(shí)間 (天) 芙仕得250mg負(fù)荷劑量 芙仕得500mg Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192. 芙仕得500mg的主要臨床研究 FIRST研究 CONFIRM研究 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究：芙仕得500 vs AI 一線治療絕經(jīng)

13、后激素受體陽性晚期乳腺癌 主要終點(diǎn) 臨床獲益率 次要終點(diǎn) 客觀緩解率 至進(jìn)展時(shí)間 緩解持續(xù)時(shí)間 臨床獲益持續(xù)時(shí)間 安全性 探索性終點(diǎn) l 后續(xù)治療最佳療效 l 血清腫瘤標(biāo)記物改變患者 中的后續(xù)臨床結(jié)局 激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的 隨機(jī) (1:1)、II期、 開放研究 (n=205) 氟維司群 500 mg (500 mg i.m. 第0、14、28天 之后每28天治療) n=102 阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103 進(jìn)展進(jìn)展 隨訪隨訪 FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500的臨床獲益率超過70% CBR (%) 74/10269/103 OR=

14、1.30; 95%CI=0.72-2.38 P=0.386 +5.6% Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500較AI 顯著延長(zhǎng)至腫瘤進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月 芙仕得 500mg瑞寧得 1 mg 進(jìn)展率 (%)61.876.7 中位TTP (月)23.413.1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 時(shí)間 (月) HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 瑞寧得 (n=103) 芙仕得 (n=102) 無進(jìn)展生存患者的比例 Rob

15、ertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500較AI顯著延長(zhǎng)TTF，達(dá)近5個(gè)月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 HR=0.73 95%CI=0.54-1.00 P=0.05 時(shí)間 (月) 治療未失敗患者的比例 瑞寧得 (n=103) 芙仕得 (n=102) 芙仕得 500mg瑞寧得 1 mg 治療失敗率 (%)74.584.5 中位TTF (月)17.612.7 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.

16、 FIRST研究：芙仕得500 vs AI 安全性小結(jié) 兩組預(yù)設(shè)的不良事件發(fā)生率沒有顯著性差異 消化道障礙、關(guān)節(jié)障礙、熱潮紅、尿路感染、體重增加、子宮內(nèi)膜發(fā) 育異常、缺血性心血管事件、骨質(zhì)疏松、血栓事件與陰道炎 嚴(yán)重不良事件 在14例患者中總共出現(xiàn)了22個(gè)嚴(yán)重不良事件 芙仕得組7例患者中出現(xiàn)12個(gè)嚴(yán)重不良事件 瑞寧得組7例患者中出現(xiàn)10個(gè)嚴(yán)重不良事件 在研究的隨訪期間，芙仕得500mg沒有出現(xiàn)因嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致的新 的安全性問題 Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 對(duì)于激素受體陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療 使用芙仕得500mg

17、與AI相比可以： 顯著延長(zhǎng)TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF 安全性耐受性良好 FIRST研究小結(jié) Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 芙仕得500mg的主要臨床研究 FIRST研究 CONFIRM研究 CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 二線治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌 主要入組標(biāo)準(zhǔn)：存在廣泛肝和/或肺累及；既往或現(xiàn)有軟腦膜轉(zhuǎn)移史； 1次化療或內(nèi)分泌治療 次要終點(diǎn)：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時(shí)間、OS和QOL 絕經(jīng)后ER+晚期乳 腺癌患者(N=736) 既往內(nèi)分泌治療 后疾病進(jìn)展 可測(cè)量/評(píng)估

18、病灶 主要終點(diǎn) PFS （無疾病進(jìn)展） 芙仕得500mg D0、14、28 q4w 芙仕得250mg q4w R Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基線患者人口學(xué)特征 (1) 患者特征芙仕得500mg (n=362)芙仕得250mg (n=374) 中位年齡 (歲)6161 ER陽性 (%)100100 PgR狀態(tài) (%) 陽性66.671.1 陰性25.425.7 未知83.2 中位自診斷至分組時(shí)間 (范圍，月) 60.5 (0.9-338.6) 59.9 (1.9-418.4)

19、 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基線患者人口學(xué)特征 (2) 腫瘤特征 芙仕得500mg (n=362) 芙仕得250mg (n=374) 局部晚期疾病 (%)1.12.9 轉(zhuǎn)移性疾病 (%)98.997.1 累及內(nèi)臟 (%)6662 中位病灶數(shù) (范圍)2 (1-6)2 (0-7) 復(fù)發(fā)/進(jìn)展 (%) 輔助內(nèi)分泌治療期間48.345.2 輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后0-12個(gè)月4.47.2 輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后12個(gè)月， 一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展 9.913.9 再出現(xiàn)晚期疾病， 一線內(nèi)分

20、泌治療后進(jìn)展 35.933.4 其他1.40.3 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500顯著延長(zhǎng)PFS，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20% 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS 時(shí)間 (月) 500mg 250mg HR=0.80 95% CI：0.68-0.94 P=0.006 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 2

21、8:4594-4600. 500mg 250mg 中位PFS (月)6.55.5 生存及無進(jìn)展率 (%) 12個(gè)月3425 24個(gè)月1611 CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500的緩解持續(xù)與臨床獲益持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于250 緩解持續(xù)時(shí)間 中位 時(shí)間(月) 中位 時(shí)間(月) 臨床獲益持續(xù)時(shí)間 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 25.1 vs 22.8 26.4 vs 22.3 CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500與250的不良事件發(fā)生率相近 不良事件 (%) 芙仕得500mg (n=361

22、)芙仕得250mg (n=374) 1-4 級(jí) 3級(jí) 1-4 級(jí) 3級(jí) 子宮內(nèi)膜異常0000 胃腸道功能紊亂20.22.220.30.3 熱潮紅8.306.10 感染部位反應(yīng)13.60.313.40 心血管缺血性疾病1.401.90.8 關(guān)節(jié)疾病18.82.218.72.1 骨質(zhì)疏松0.3000 血栓栓塞事件0.80.61.61.1 尿道感染2.20.32.10.3 陰道炎0.800.30 體重增加0.300.30 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. CONFIRM研究小結(jié) CONFIRM研究結(jié)論 與芙仕得250mg相比，芙仕得5

23、00mg顯著提高PFS 、OS，不增加毒性反應(yīng)，從而改善獲益-風(fēng)險(xiǎn)，具有 臨床意義 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 芙仕得在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的臨床獲益率 2線治療 (n=125) 3線治療 (n=105) 4線治療 (n=58) 5線治療 (n=22) 6線治療 (n=5) 臨床獲益率 (%) 0 10 20 30 40 50 60 Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16. 盡早使用，更多獲益 內(nèi)臟有轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者， 芙仕得的療效：一線 vs. 二線

24、vs. 二、三線 CBR (%) 臨床獲益率 53% (n=741) 38% (n=511) 28% (n=395) 0204060 一線 (n=1608) 二線 (n=981) 二/三線 (n=693) DOCBR (月) 臨床獲益持續(xù)時(shí)間 16+ 個(gè)月 10 個(gè)月 9.5 個(gè)月 051015 20 一線 二線 二/三線 Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 215222 Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233. Cameron et al. ASCO 2004. Bin

25、es et al. ASCO Breast 2007. AstraZeneca, Data on file 氟維司群氟維司群 總結(jié) 內(nèi)分泌治療是激素敏感型乳腺癌的首選，芙仕得是獲得 NCCN指南推薦的晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇 FIRST研究中，芙仕得500mg一線治療晚期乳腺癌，顯 著延長(zhǎng)了TTP達(dá)10.3個(gè)月，安全性良好 CONFIRM研究中，芙仕得500mg治療既往內(nèi)分泌治療 失敗的絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者較芙仕得250mg 顯著延長(zhǎng)了PFS及OS，同時(shí)沒有出現(xiàn)任何因劑量增加導(dǎo) 致的不良事件增加或新的安全性事件 氟維司群目在75個(gè)國家和地區(qū)上市，其中500mg已經(jīng)在 美國、歐盟、

26、日本、香港等全球68個(gè)國家和地區(qū)獲得批 準(zhǔn)。 謝 謝 所有乳腺癌患者必須化療嗎？ 2007 St Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí) Luminal A型患者是內(nèi)分泌治療高度敏感的人群 Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28. 內(nèi)分泌反應(yīng)性 高不完全 缺失 化療使用的界限難以確定 化療適應(yīng)癥 1) 高“風(fēng)險(xiǎn)”患者* 2) 若仍存疑慮，可考慮多基因標(biāo)記 *腫瘤大小5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結(jié)4個(gè) ER與PR缺失 ER與PR 中度/高表達(dá) 250mg 250mg250mg250mg 第0天 第28天每月 500mg 500mg500mg500mg 500mg 第0天 每月 第14天第28天 芙仕得的三種給藥方案 250mg、250mg負(fù)荷劑量與500mg 250mg負(fù)荷劑量 500mg250mg250mg 250mg 第0天 每月 第14天第28天 Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192. 芙仕得血藥濃度曲線 250mg負(fù)荷劑量 vs. 250mg Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41