線粒體遺傳病(1)精編版

1、 o 線粒體線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征 o 線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病 o 核基因突變導(dǎo)致的線粒體病核基因突變導(dǎo)致的線粒體病 線粒體遺傳病線粒體遺傳病 1897年發(fā)現(xiàn)線粒體年發(fā)現(xiàn)線粒體 1963年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)mtDNA，1981年發(fā)表完整年發(fā)表完整 的人線粒體的人線粒體DNA序列序列。 人類線粒體基因組人類線粒體基因組mtDNA mtDNA為為16569 bp。它可以由重鏈。它可以由重鏈（H-）的兩的兩 個(gè)啟動(dòng)子個(gè)啟動(dòng)子（IH1, IH2）或輕鏈或輕鏈（L-）的一個(gè)啟動(dòng)子的一個(gè)啟動(dòng)子（IL） 實(shí)行轉(zhuǎn)錄。所有的啟動(dòng)子和復(fù)制起始因子都位

2、于實(shí)行轉(zhuǎn)錄。所有的啟動(dòng)子和復(fù)制起始因子都位于 mtDNA的唯一非編碼區(qū)的唯一非編碼區(qū)D-環(huán)。環(huán)。mtDNA編碼編碼22個(gè)線粒個(gè)線粒 體體tRNA （mt-tRNA），2個(gè)線粒體個(gè)線粒體rRNA （mt-rRNA） 和和13個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因（ND1-6; Cytb; COI-III和和 ATPase 6, 8）。 人類線粒體基因組人類線粒體基因組mtDNA 1.每個(gè)細(xì)胞含每個(gè)細(xì)胞含2100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含 有有210個(gè)環(huán)狀個(gè)環(huán)狀 DNAmitochondrial DNA （mtDNA）, 位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。 2.mtDNA

3、為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長(zhǎng)度為為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長(zhǎng)度為16 569bp， 相當(dāng)于相當(dāng)于5523個(gè)密碼子。個(gè)密碼子。 人類線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征人類線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征 3.大部分序列具有編碼功能，共含有大部分序列具有編碼功能，共含有37個(gè)基因。個(gè)基因。 編碼編碼2個(gè)個(gè) rRNA，22個(gè)個(gè) tRNA 和和 13 個(gè)與細(xì)胞氧化個(gè)與細(xì)胞氧化 磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。 4.線粒體基因線粒體基因DNA分子排列非常緊湊分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不基因內(nèi)不 含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū) 域存在基因重疊。域存在基因重疊。 核基因組核基因組線

4、粒體基因組線粒體基因組 大小大小約約3.2 x 109 bp 16 569 bp DNA分子數(shù)分子數(shù)生殖細(xì)胞：生殖細(xì)胞：23；體細(xì)胞：；體細(xì)胞：46每個(gè)細(xì)胞可達(dá)數(shù)千個(gè)每個(gè)細(xì)胞可達(dá)數(shù)千個(gè) 基因數(shù)基因數(shù)約約25000個(gè)個(gè)37個(gè)個(gè) 基因密度基因密度約約40 000 bp一個(gè)基因一個(gè)基因450 bp一個(gè)基因一個(gè)基因 內(nèi)含子內(nèi)含子大多基因有大多基因有沒有沒有 編碼編碼DNA約約3%約約93% 遺傳密碼遺傳密碼正常密碼正常密碼AUA:蛋氨酸蛋氨酸; TGA: 色氨酸色氨酸; AGA和和AGG：終止密碼：終止密碼 結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白組蛋白，核小體非組蛋白組蛋白，核小體非組蛋白沒有組蛋白沒有組蛋白 遺傳模式遺傳

5、模式孟德爾遺傳孟德爾遺傳母體遺傳母體遺傳 復(fù)制復(fù)制DNA聚合酶聚合酶DNA聚合酶聚合酶 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄每個(gè)基因轉(zhuǎn)錄每個(gè)基因轉(zhuǎn)錄全線粒體基因組轉(zhuǎn)錄全線粒體基因組轉(zhuǎn)錄 重組重組同源重組同源重組沒有發(fā)現(xiàn)群體水平重組沒有發(fā)現(xiàn)群體水平重組 核基因組和線粒體基因組的比較核基因組和線粒體基因組的比較 mtDNA的復(fù)制具半自主性；的復(fù)制具半自主性； 線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼 不同不同； mtDNA 中中UGA編碼色氨酸，而非終編碼色氨酸，而非終 止信號(hào)。止信號(hào)。tRNA兼用性較強(qiáng)，僅用兼用性較強(qiáng)，僅用22個(gè)個(gè)tRNA 就可識(shí)別多達(dá)就可識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子；個(gè)密碼子；

6、線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) mtDNA為母系遺傳；為母系遺傳； 線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) mtDNA的的“遺傳瓶頸遺傳瓶頸” 效應(yīng)，即在發(fā)育過程中，效應(yīng)，即在發(fā)育過程中， 卵母細(xì)胞中的約卵母細(xì)胞中的約10萬萬個(gè)線粒體減至成熟卵母?jìng)€(gè)線粒體減至成熟卵母 細(xì)胞的細(xì)胞的10100個(gè)。在這一過程中，細(xì)胞選擇個(gè)。在這一過程中，細(xì)胞選擇 性的將帶有特定性的將帶有特定mtDNA的線粒體從卵母細(xì)胞的線粒體從卵母細(xì)胞 轉(zhuǎn)移到單個(gè)成熟卵母細(xì)胞，形成遺傳瓶頸；轉(zhuǎn)移到單個(gè)成熟卵母細(xì)胞，形成遺傳瓶頸； 線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) 線粒體遺傳瓶頸線粒體遺傳瓶頸

7、mtDNA的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線的閾值效應(yīng)，即突變型與野生型線 粒體粒體DNA的比例決定了細(xì)胞是否出現(xiàn)表型的比例決定了細(xì)胞是否出現(xiàn)表型 異常。同樣，同一線粒體突變?cè)诓煌瑐€(gè)體異常。同樣，同一線粒體突變?cè)诓煌瑐€(gè)體 導(dǎo)致的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度變化較大；導(dǎo)致的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度變化較大； 線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) mtDNA的閾值效應(yīng)的閾值效應(yīng) 突變突變mtDNA的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞，的克隆增殖，即在終末分化細(xì)胞， mtDNA突變有增殖優(yōu)勢(shì)；突變有增殖優(yōu)勢(shì)； mtDNA的高突變率，即的高突變率，即mtDNA的突變率比核的突變率比核 DNA高高10倍倍20倍；倍；

8、 線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) mtDNA拷貝數(shù)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，即拷貝數(shù)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，即mtDNA拷貝數(shù)受拷貝數(shù)受 到有核細(xì)胞和組織特異性調(diào)節(jié)。不同組織、細(xì)到有核細(xì)胞和組織特異性調(diào)節(jié)。不同組織、細(xì) 胞或同一組織的不同發(fā)育時(shí)期和生理狀況下，胞或同一組織的不同發(fā)育時(shí)期和生理狀況下， mtDNA拷貝數(shù)可以有動(dòng)態(tài)變化。拷貝數(shù)可以有動(dòng)態(tài)變化。 線粒體線粒體 DNA 的遺傳學(xué)特點(diǎn)的遺傳學(xué)特點(diǎn) 點(diǎn)突變：點(diǎn)突變一半以上點(diǎn)突變：點(diǎn)突變一半以上發(fā)生發(fā)生在線粒體在線粒體 tRNA基因中。典型的線粒體點(diǎn)突變疾病包括基因中。典型的線粒體點(diǎn)突變疾病包括 MERRF綜合征、綜合征、MELAS綜合征。綜合征。 m

9、tDNA重排：重排：mtDNA重排導(dǎo)致從重排導(dǎo)致從1.3 kb到到8 kb不等大片段的缺失。某些神經(jīng)變性疾病病不等大片段的缺失。某些神經(jīng)變性疾病病 人的神經(jīng)細(xì)胞中就帶有多個(gè)人的神經(jīng)細(xì)胞中就帶有多個(gè)mtDNA缺失突變。缺失突變。 絕大多數(shù)的眼肌病是由缺失突變引起。絕大多數(shù)的眼肌病是由缺失突變引起。 線粒體基因突變的類型線粒體基因突變的類型 mtDNA拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指拷貝數(shù)目突變：拷貝數(shù)目突變指 mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，這種突變較少，拷貝數(shù)大大低于正常，這種突變較少， 僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒 或肌肉、肝、腎衰竭的病例?；蚣∪?、

10、肝、腎衰竭的病例。 線粒體基因突變的類型線粒體基因突變的類型 o 典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接典型的首發(fā)癥狀為視物模糊，隨后完全或接 近完全的失明。通常是兩眼同時(shí)受累。近完全的失明。通常是兩眼同時(shí)受累。 9種編種編 碼線粒體蛋白的基因碼線粒體蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、 ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至中至 少有少有18種錯(cuò)義突變直接或間接地導(dǎo)致該疾病。種錯(cuò)義突變直接或間接地導(dǎo)致該疾病。 Leber遺傳性視神經(jīng)?。ㄟz傳性視神經(jīng)病（Leber hereditary optic neuropathy, LHON） Leber遺傳性視神經(jīng)?。ㄟz傳性視神經(jīng)?。?/p>

11、Leber hereditary optic neuropathy, LHON） 基因突變：遺傳異質(zhì)性基因突變：遺傳異質(zhì)性 MTND4* G11778A突變約占突變約占50%-70%（原發(fā)（原發(fā) 性突變）；性突變）； MTND1* G3460A突變約占突變約占15%-25% （原發(fā)（原發(fā) 性突變）。性突變）。 o 臨床癥狀：臨床癥狀：210歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā)歲起病，陣發(fā)性嘔吐、癲癇發(fā) 作和中風(fēng)樣發(fā)作、乳酸酸中毒等；其他表現(xiàn)為作和中風(fēng)樣發(fā)作、乳酸酸中毒等；其他表現(xiàn)為 共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，病理表現(xiàn)為肌膜下共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，病理表現(xiàn)為肌膜下 出現(xiàn)粗糙紅纖維。出現(xiàn)粗糙紅纖維。 線粒體

12、腦肌病、伴乳酸酸中毒及中風(fēng)樣線粒體腦肌病、伴乳酸酸中毒及中風(fēng)樣 發(fā)作綜合征（發(fā)作綜合征（MELAS） o MTTL1*MELAS 3 243G突變突變80%。堿基突變發(fā)。堿基突變發(fā) 生在兩個(gè)生在兩個(gè)tRNAleu基因中的一個(gè)上。線粒體基因中的一個(gè)上。線粒體 tRNA leu（ （UUR）基因內(nèi) 基因內(nèi)3 252、3 271和和3 291位點(diǎn)位點(diǎn) 上，以及線粒體上，以及線粒體tRNAVal（MTTV）基因與基因與 COX（MTCO3）基因突變也導(dǎo)致基因突變也導(dǎo)致MELAS綜合綜合 征。征。 表現(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變表現(xiàn)為進(jìn)行性外部眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變 性。性。KSS并不表現(xiàn)出特定

13、的母系或核基因遺傳方式。并不表現(xiàn)出特定的母系或核基因遺傳方式。 患者的線粒體患者的線粒體DNA存在結(jié)構(gòu)上的改變，包括大片存在結(jié)構(gòu)上的改變，包括大片 段缺失段缺失（1 000 bp）和和DNA復(fù)制異常。大約三分復(fù)制異常。大約三分 之一的之一的KSS病例與病例與4 977 bp缺失有關(guān)，并伴隨間隔缺失有關(guān)，并伴隨間隔 結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)和tRNA基因的缺失。基因的缺失。 慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（KSS病病） 母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征（MIDD） o 由線粒體由線粒體DNA（mtDNA）突變引發(fā)的糖尿病約為突變引發(fā)的糖尿病約為 1.5。 o 大多數(shù)大多數(shù)MIDD

14、先證者都有母系家族糖尿病史，其中先證者都有母系家族糖尿病史，其中 60%以上表現(xiàn)為以上表現(xiàn)為tRNALeu（ （UUR） A3243G突變，其次為 突變，其次為 tRNALeu（ （UUR）的 的T3264C和和T3271C突變。突變。 核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病核基因突變引起的遺傳性線粒體疾病 這類這類疾病的分類較為復(fù)雜。這些疾病可以是疾病的分類較為復(fù)雜。這些疾病可以是 常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳和X-連鎖連鎖 遺傳。從機(jī)制上分類，核基因突變導(dǎo)致的線粒體遺傳。從機(jī)制上分類，核基因突變導(dǎo)致的線粒體 疾病包括疾病包括mtDNA多片段缺失、線粒體多

15、片段缺失、線粒體mtDNA缺失、缺失、 呼吸鏈亞單位異常、線粒體輔助蛋白異常、呼吸鏈亞單位異常、線粒體輔助蛋白異常、CoQ 合成合成酶基因酶基因異常、鐵代謝異常、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)異常、異常、鐵代謝異常、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)異常、 線粒體線粒體融合融合異常、線粒體分裂異常和線粒體清除異常、線粒體分裂異常和線粒體清除 異常等。異常等。 線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系線粒體基因組與核基因組之間的相互關(guān)系 1500 mitochondrial proteins; 74 polypeptides of the oxidative phosphorylation complex; 200 factors requi

16、red for the maintenance and expression of mtDNA or for the assembly of oxidative phosphorylation protein complexes. 由核基因突變所致的線粒體病舉例由核基因突變所致的線粒體病舉例 o 線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。 o 丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PHDFA1基因）缺陷?；颍┤毕?。XR。 o 鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT基因）缺陷，基因）缺陷， AR。 o 底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。 o 腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷。腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷。 機(jī)制機(jī)制

17、基因基因遺傳模式遺傳模式臨床表型臨床表型 線粒體線粒體DNADNA 大片段缺失大片段缺失 TPTPARAR線粒體神經(jīng)腸胃腦肌病線粒體神經(jīng)腸胃腦肌病 （MNGIEMNGIE） ANT1ANT1ADAD進(jìn)行性眼外肌麻痹（進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEOPEO） TWINKLTWINKL E E AD,ARAD,AR進(jìn)行性眼外肌麻痹（進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEOPEO）、）、 嬰兒型脊髓小腦萎縮嬰兒型脊髓小腦萎縮 （IOSCAIOSCA） POLGPOLGAD,ARAD,AR進(jìn)行性眼外肌麻痹（進(jìn)行性眼外肌麻痹（PEOPEO）、）、 SANDOSANDO綜合征、帕金森病綜合征、帕金森病 線粒體線粒體DNADNA缺

18、缺 失失 POLGPOLGARARAlpersAlpers綜合征綜合征 TK2TK2ARAR線粒體肌?。ň€粒體肌?。∕MMM）、）、脊髓脊髓 型肌萎縮（型肌萎縮（SMASMA） SUCLA2SUCLA2ARARLeigh Leigh 綜合征綜合征 DGUOKDGUOKARARAlpersAlpers綜合征綜合征 MPV17MPV17ARARAlpersAlpers綜合征綜合征 核基因突變所致的線粒體病核基因突變所致的線粒體病 機(jī)制機(jī)制基因基因遺傳模式遺傳模式臨床表型臨床表型 呼吸鏈復(fù)合物呼吸鏈復(fù)合物 功能缺陷功能缺陷 NDUSFXNDUSFXARARLeigh Leigh 綜合征、綜合征、GRACILEGRACILE綜綜 合征合征 NDUFVXNDUFVXARARAlpersAlpers綜合征綜合征 SDHASDHAARARAlpersAlpers綜合征綜合征 裝配因子裝配因子 功能缺陷功能缺陷 BCS1LBCS1LARARAlpersAlpers綜合征綜合征 SURF1SURF1ARARAlpersAlpers綜合征綜合征 SCO2SCO2ARAR