MASCC更新預(yù)防化療和放療所致惡心嘔吐指南

1、mascc 更新預(yù)防化療和放療所致惡心嘔吐指南 腫瘤支持治療多國協(xié)會(huì)mascc 是一個(gè)跨越全世界五大洲的包含 60 余個(gè)國家成員畝喙嘌頻姆怯踝櫓ascc 成立于 1990 年，致力于腫瘤各階段支持治療的教育、研究和學(xué)術(shù)交流工作。2013 年 1 月，mascc 在意大利佩魯賈召開了國際腫瘤支持治療研究學(xué)術(shù)會(huì)議。本文主要對(duì)抗癌治療所致惡心嘔吐防治的 mascc 最新指南主要內(nèi)容進(jìn)行介紹。 指南修訂背景介紹 惡心和嘔吐是癌癥化療和放療過程中最常見的不良反應(yīng)，2004 年，mascc 召集來自多個(gè)國家和地區(qū)的專家，針對(duì)化療引起的惡心和嘔吐問題，在意大利佩魯賈進(jìn)行專題研討，發(fā)布了第一版關(guān)于化療所致惡心

2、、嘔吐防治的專家共識(shí)。隨著關(guān)于嘔吐機(jī)制的研究以及止吐藥物研究的進(jìn)展，mascc 聯(lián)合歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（esmo）對(duì)該共識(shí)進(jìn)行了多次修改。 來自五大洲 10 個(gè)國家的 23 名不同領(lǐng)域腫瘤專家，對(duì)腫瘤治療相關(guān)的嘔吐研究循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行了回顧和討論。專家委員會(huì)共分成 10 組，針對(duì)該領(lǐng)域的不同專題進(jìn)行分組討論，每組包括 57 名成員，設(shè)立主席或聯(lián)席主席；每一名專家可能參加 35 個(gè)分組的討論，但只能承擔(dān)一個(gè)分組的主席或聯(lián)席主席；在討論結(jié)束后，由該分組主席在大會(huì)報(bào)告其討論結(jié)果。 每專家委員會(huì)為永久委員會(huì)， 6 個(gè)月針對(duì)該領(lǐng)域的最新內(nèi)容進(jìn)行回顧以明確是否有新的信息需要更新，如果證據(jù)較強(qiáng)，則要求所有委員

3、進(jìn)行表決，超過 67的專家同意方可進(jìn)行內(nèi)容更改。更改內(nèi)容的證據(jù)必須是來源于循證等級(jí)良好的證據(jù)，符合指南與臨床最佳實(shí)踐的原則，相對(duì)于對(duì)照組的優(yōu)勢(shì)至少體現(xiàn) 10以上的證據(jù)，達(dá)成共識(shí)后形成指南在 mascc 網(wǎng)站公布。mascc 的最新指南更新是在 2013 年 1 月，并且在本次 mascc 會(huì)議上公布。 指南更新內(nèi)容簡介 新指南建議，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的嘔吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及其他特征應(yīng)用相應(yīng)的止吐藥。1、預(yù)防所有接受順鉑和其他高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥化療藥物的患者引起的急性嘔吐，化療前推薦應(yīng)用 5-羥色胺 3 5-ht3 受體拮抗劑、地塞米松和神經(jīng)激肽 1 nk1 受體拮抗劑阿瑞吡坦aprepitant或福沙吡坦（

4、fosaprepitant）三藥聯(lián)合。2、預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療后引起的遲發(fā)性惡心嘔吐時(shí)，所有接受順鉑和其他高致吐風(fēng)險(xiǎn) 推藥化療的患者， 薦 地塞米松和阿瑞吡坦二藥聯(lián)合，基于該二藥聯(lián)合治療效果優(yōu)于地塞米松單獨(dú)治療。但是，如果在第 1 天使用福沙吡坦，則要求地塞米松每天應(yīng)該口服或靜脈每日一次給予，直至化療后 2-4 天。3、預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療引起的急性惡心嘔吐時(shí)，在接受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療前，因其引起的急性惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)大，化療前推薦應(yīng)用 5-ht3 受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦或福沙吡坦三藥聯(lián)合；而對(duì)于接受其他中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，化療前推薦帕洛諾司瓊和地塞米松二藥聯(lián)用。但是

5、，如果在 ac 方案中 nk1 受體拮抗劑不能被使用時(shí)，帕洛諾司瓊將優(yōu)于 5-ht3 受體拮抗劑。另外，地塞米松用于預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療引起的急性惡心嘔吐時(shí)，其推薦劑量是 8mg 靜脈給藥。4、患者在接受中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療藥物時(shí)發(fā)生遲發(fā)性惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)大，因此要預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療后引起的遲發(fā)性惡心嘔吐。在接受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的乳腺癌患者，推薦應(yīng)用 5-ht3 受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦或福沙吡坦三藥聯(lián)合預(yù)防急性惡心嘔吐。阿瑞吡坦用于預(yù)防遲發(fā)性惡心嘔吐，但是 如果在第 1 天使用福沙吡坦，則不 用阿瑞吡坦；而對(duì)于接受其他中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，推薦帕洛諾司瓊，且多日口服給

6、予地塞米松是預(yù)防遲發(fā)性惡心嘔吐較好的治療選擇。5、在預(yù)防低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療引起的急性惡心嘔吐時(shí)，推薦單藥給患者，應(yīng)用地塞米松、5-ht3 受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑，如甲氧氯普胺。使用極低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥，無化療惡心嘔吐病史者不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥預(yù)防急性惡心嘔吐。低和極低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥預(yù)防遲發(fā)性嘔吐。6、 多天的化療方案?；颊呓邮芏嗵旎煼桨钢雇?，給予 5-ht3 受體拮抗劑和地塞米松二藥聯(lián)用預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療引起的急性惡心嘔吐；給予地塞米松預(yù)防遲發(fā)性惡心嘔吐。對(duì)于接受給予順鉑 1-5 天治療的患者，最晚在第 3 天加用 nk1 受體拮抗劑阿瑞吡坦或福沙吡坦；給予 nk1 受體

7、拮抗劑的最佳時(shí)間尚未限定。另外，惡心嘔吐的挽救性治療及高劑量化療（如移植時(shí)），目前沒有指南性的文件是適合的；5-ht3 受體抑制劑應(yīng)在第 1-5 天被給予，除了只在第 1、3、5 天給予帕洛諾司瓊外。7、 預(yù)防預(yù)期性惡心嘔吐最有效的處理方式是化療周期中選用最佳的止吐藥物。行為療法，尤其是漸進(jìn)性肌肉松弛訓(xùn)練療法、系統(tǒng)性脫敏療法和催眠療法常被用于預(yù)防預(yù)期性惡心嘔吐。苯二氮卓類是唯一可以減少預(yù)期性惡心嘔吐發(fā)生率的藥物，但是化療的進(jìn)程會(huì)使其療效降低。 （表 1表 8）詳見下表。 表 1 化療藥物所致嘔吐程度的分級(jí)（在不給予止吐措施條件下）高 度 藥物有 90的頻率引起急性嘔吐中 度 藥物引起急性嘔吐的

8、頻率為 30-60低 度 藥物引起急性嘔吐的頻率為 10-30極 低 度 藥物引起嘔吐的頻率小于 10 表 2 單個(gè)靜脈給藥時(shí)化療藥物危險(xiǎn)度的分類高度（ 90） 順鉑，氮芥，鏈脲菌素，環(huán)磷酰胺1500 mg/m2，卡莫司汀，達(dá)卡巴嗪中度（30-60） 奧沙利鉑，阿糖胞苷1mg/m2，卡鉑， 阿霉素，柔紅霉素，表柔比星， 異 環(huán) 磷 酰 胺 ， 環(huán) 磷 酰 胺 90） 六甲蜜胺，甲基芐肼中度（30-60） 環(huán)磷酰胺，替莫唑胺 長春瑞濱，依馬替尼低度（10-30） 卡培他濱，替加氟尿嘧啶，依托泊 依維莫司，拉帕替尼，來那度胺， 苷，舒尼替尼，氟達(dá)拉濱 酞胺哌啶酮 （極 低 度 10） 苯丁酸氮芥，

9、羥基脲，馬法蘭，甲 6-巰基嘌呤，吉非替尼，索拉非尼， 氨蝶呤 厄洛替尼，苯丙氨酸氮芥 表 4 針對(duì)不同化療方案所致急性惡心嘔吐的治療方案 致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí) 止吐藥用藥方案高風(fēng)險(xiǎn)方案 5-ht3 受體拮抗劑地塞米松阿瑞吡坦或福沙吡坦蒽環(huán)類藥物 環(huán)磷酰胺 ac 方案 5-ht3 受體拮抗劑地塞米松阿瑞吡坦或福沙吡坦中風(fēng)險(xiǎn)方案 ac 方案除外 帕洛諾司瓊地塞米松低風(fēng)險(xiǎn)方案 地塞米松或 5-ht3 受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑極低風(fēng)險(xiǎn)方案 無常規(guī)預(yù)防措施備注：如果在ac方案無法使用nk1受體拮抗劑 帕洛諾司瓊將優(yōu)于5-ht3受體拮抗劑。 表 5 針對(duì)不同化療方案所致遲發(fā)性惡心嘔吐的治療方案 致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

10、 止吐藥用藥方案高風(fēng)險(xiǎn)方案 地塞米松阿瑞吡坦蒽環(huán)類藥物 環(huán)磷酰胺 ac 方案 阿瑞吡坦 or none中風(fēng)險(xiǎn)方案 ac 方案除外 地塞米松低風(fēng)險(xiǎn)方案 無常規(guī)預(yù)防措施極低風(fēng)險(xiǎn)方案 無常規(guī)預(yù)防措施如果在第 1 天使用福沙吡坦，則只用地塞米松；如果在第 1 天使用福沙吡坦，則不用。 表 6 急性止吐時(shí)，5-ht3 受體拮抗劑的被推薦給藥劑量 藥 物 給藥途徑 劑量昂丹司瓊 iv 8 mg or 0.15 mg/kg oral 16 mg格拉司瓊 iv 1mg or 0.01 mg/kg oral 2 mg or 1 mg多拉司瓊 oral 100 mg托烷司瓊 iv 5 mg oral 5 mg帕洛

11、諾司瓊 iv 0.25 mg oral 0.5 mg隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已檢驗(yàn)了每日兩次每次 8 mg 的給藥方案；一些專家推薦 1 mg； 根據(jù)潛在的qt間隔延長，口服給藥優(yōu)于靜脈給藥。 表 7 糖皮質(zhì)激素（主要指地塞米松）被推薦的劑量 地 塞 米 松 劑量及給藥次數(shù)高度 急性惡心嘔吐 20 mg once 12 mg when used with aprepitant or fosaprepitant 延遲性惡心嘔吐 8 mg bid for 3-4 days 8 mg once daily when used with aprepitant or fosaprepitant中度 急性惡心嘔吐 8

12、 mg once 延遲性惡心嘔吐 8 mg daily for 2-3 days many panelists give the dose as 4 mg bid低度 急性惡心嘔吐 4-8 mg once其它糖皮質(zhì)激素也是有效止吐劑，但大多數(shù)試驗(yàn)證實(shí)了地塞米松劑量及給藥方案，且口服及靜脈給藥同樣有效；大的隨機(jī)試驗(yàn)僅僅檢驗(yàn)了 12mg 劑量的地塞米松和阿瑞吡坦的聯(lián)用。 表 8 nk1 受體拮抗劑被推薦的劑量阿瑞吡坦和福沙吡坦 劑量與給藥次數(shù)急性惡心嘔吐 阿瑞吡坦: 125 mg orally once on the day of chemotherapy 或 福沙吡坦: 115 mg iv on

13、ce on the day of chemotherapy遲發(fā)性惡心嘔吐 阿瑞吡坦：80 mg orally once daily for the 2 days after chemotherapy or none if fosaprepitant is used目前只有美國及個(gè)別國家上市阿瑞吡坦2003和福沙吡坦2008。遲發(fā)性嘔吐的預(yù)防兩種藥物的劑量相同；福沙吡坦是一種靜脈注射用藥，它是阿瑞吡坦（aprepitant）口服 制劑的前體藥物。在可以 家 第使用福沙吡坦的國 ， 1 天給予 150mg 福沙吡坦靜脈給藥取代 3 天口服阿瑞吡坦125mg。如果阿瑞吡坦用于化療當(dāng)天，它應(yīng)遵循在每個(gè)

14、接下來 2 天，每天口服阿瑞吡坦 80mg。 阿瑞吡坦是針對(duì)人類 p 物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1（nk1）受體的一種選擇性、高親和力拮抗劑。阿瑞吡坦能維持長時(shí)間的中樞活性，有效抑制與致吐性化療有關(guān)的急性和遲發(fā)性嘔吐。對(duì)高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療，在常規(guī)抗嘔吐治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用阿瑞吡坦可顯著增強(qiáng)止吐療效。針對(duì)高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致惡心和嘔吐，2011 年 mascc 指南就其止吐方案推薦，含阿瑞吡坦的三聯(lián)藥物方案5-ht3 受體拮抗劑地塞米松阿瑞吡坦。依據(jù)關(guān)于福沙吡坦研究的新證據(jù)，本版指南對(duì)福沙吡坦的應(yīng)用也進(jìn)行了更新。本品是阿瑞吡坦（aprepitant）口服 制劑的前體藥物，也屬于人類 p 物質(zhì)/神經(jīng)激肽

15、1（nk-1）選擇性高親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號(hào)新穎的作用機(jī)制發(fā)揮作用。注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞吡坦。與其它止吐藥聯(lián)用靜脈注射防治中等催吐和大劑量催吐的抗癌藥化療（包括大劑量順鉑）初始和反復(fù)用藥引起的急性和遲后的惡心和嘔吐。2013 年 mascc 最新指南就其止吐方案推薦，含 nk1 受體拮抗劑的三聯(lián)藥物方案更新為5-ht3 受體拮抗劑地塞米松阿瑞吡坦或福沙吡坦，可用于急性惡心嘔吐的預(yù)防，nk1 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松或 nk1 受體拮抗劑單藥也 ?？捎糜谶t發(fā)性惡心和嘔吐的防治（表 4、表 5）8、 放療所致的嘔吐（表 9） 和化療所致嘔吐一樣，區(qū)分這些危險(xiǎn)分級(jí)，是為了決定止吐治療是否應(yīng)常規(guī)預(yù)防性給予，還是根據(jù)患者的需要來應(yīng)用。 表 9 根據(jù)放療所致嘔吐風(fēng)險(xiǎn)選擇止吐藥方案放療致吐風(fēng)險(xiǎn) 輻射區(qū)域 推薦止吐藥高度 全身，總節(jié)點(diǎn) 給予 5-ht3 受體抑制劑和地塞米松二藥聯(lián)合治療中度 上腹部，上半身，半身 給予 5-ht3 受體抑制劑合用或不合用短效地塞米 松類藥物治