發(fā)達國家藥用輔料審評審批制度對我國的啟示

1、發(fā)達國家藥用輔料審評審批制度對我國的啟示 摘要：為了了解發(fā)達國家藥用輔料審評審批制度，為我國藥用輔料分類管理具體制度的制訂提供建議，采用文獻研究及對比研究的方法，對歐盟、美國的輔料審評審批制度進行深入研究，并與我國相關(guān)制度進行對比。結(jié)果表明歐美的輔料審評審批制度較為簡化，且備案管理制度完善，我國應根據(jù)國情加以借鑒。 關(guān)鍵詞：藥用輔料；審評審批；分類管理 中圖分類號：f2文獻標識碼：a文章編號：1672-3198（2013）07-0035-03 根據(jù)藥品管理法的規(guī)定，藥用輔料是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑。近年來，一方面制劑工藝不斷發(fā)展、藥品質(zhì)量要求日漸提高，另一方面我國藥用輔料引

2、起的藥品不良事件頻頻曝光，我國政府相關(guān)監(jiān)管部門對輔料的質(zhì)量安全的關(guān)注程度不斷加深。 雖然藥用輔料并非藥物的活性成分，但我國法律要求“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”。作為藥品組成中特殊而又不可或缺的部分，藥用輔料的審評審批制度意義重大，同時又有著區(qū)別于藥品審批制度的獨特性。 1我國藥用輔料注冊審批制度發(fā)展進程 2004年6月，國務院發(fā)布對確需保留的行政審批項目設(shè)定行政許可的決定，保留了sfda及省級食品藥品監(jiān)管部門對藥用輔料的注冊審批權(quán)限。2005年6月，sfda發(fā)布了藥用輔料注冊申報資料要求，旨在規(guī)范藥用輔料的注冊審批，并提出了分級注冊、分類管理的理念。同年9月，藥用輔料管理辦法

3、向社會公開征求意見，但一直沒有正式發(fā)布。隨后，為進一步加強對藥用原輔材料的監(jiān)管，2010年9月，sfda就藥用原輔材料備案管理規(guī)定征求意見，提出了對藥用輔料進行備案的管理模式，表明藥用輔料分類管理的思想正逐步完善起來。鉻超標藥用膠囊事件發(fā)生后，sfda于2012年8月1日發(fā)布了加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定，進一步明確對藥用輔料分類監(jiān)管的模式。分類管理是結(jié)合我國輔料產(chǎn)業(yè)發(fā)展、市場環(huán)境、監(jiān)管資源、企業(yè)誠信度等多方因素而提出的輔料管理模式，符合目前我國輔料行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀且具有一定的創(chuàng)新意義，但如何進行操作成為了監(jiān)管部門面對的新的難題。對于藥用輔料的審評審批，歐美等發(fā)達國家建立了類似分類管理的制度，對

4、我國有一定的借鑒意義。 2歐美藥用輔料的審評審批制度概述 2.1歐盟藥用輔料的定義 歐盟2001/83/ec法令規(guī)定，藥用輔料是藥品中除活性成分和包裝材料以外的其他組分。與這一條款一致的是歐盟藥品管理局人用藥品委員會（chmp）指南藥品注冊上市許可申請材料中的輔料（chmp/qwp/39695/2006）中對輔料的定義：藥用輔料是藥物劑型中除活性物質(zhì)以外的其他組分。 2.1.1歐盟藥用輔料的審評審批機制 對于新藥用輔料，歐盟沒有單獨的審批途徑，因為輔料只有用于藥物制劑時才能發(fā)揮相應作用，被稱為輔料，而其自身的安全性以及對藥物制劑的影響，可以在審批藥物制劑時一并評價，不需要單獨審批。 除了新藥用

5、輔料的制劑審批外，歐盟對已有藥典標準的藥用輔料實行cep認證的方式。cep認證等同于cos認證，即歐洲藥典適應性證書（certificate of suitability to monograph of european pharmaceutical），由歐盟藥品質(zhì)量指導委員會（edqm）進行認證。歐盟藥品質(zhì)量指導委員會（edqm）是歐盟委員會的一部分，負責歐洲藥典，包括歐洲藥典部（european pharmacopeia department）、實驗部（the laboratory department）、原料藥認證部（certification division）三個部門，其中原料藥認證

6、部負責cep認證，同時負責生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)存檢查、后續(xù)跟進以及與其他監(jiān)管機構(gòu)的溝通。 2.1.2歐盟已有藥典標準藥用輔料的備案制度cep認證 cep認證程序適用于歐盟藥典委員會收載于藥典（總則及個論）的物質(zhì)，其中包括合成、提取或發(fā)酵獲得的有機或無機的活性原料藥或輔料）。cep分為兩種類型，一種針對已被歐洲藥典專論收錄的產(chǎn)品，另一種是針對存在tse風險的產(chǎn)品（包括未收錄于歐洲藥典的產(chǎn)品）。生產(chǎn)商或者供應商可以申請上述任意一種證書或者二者同時申請。 cep的認證獨立于藥品的上市申報，評估組織由認證秘書處（certification secretariat）、技術(shù)顧問委員會（tab，technology

7、 advisory broad）、評審員（assessors）、證書管理委員會（certification steering committee）四部分組成。完成cep的申請及審核需大概5個月的時間，具體流程如圖1所示。 2.1.3授予cep證書的目的 藥用輔料制造商提供的cep，可用于證明其產(chǎn)品是否符合歐洲藥典專論的質(zhì)量要求。cep表明完全執(zhí)行歐洲藥典的標準，就能夠控制該生產(chǎn)工藝路線中可能引入的所有雜質(zhì)和污染物。如果擬上市的藥品中使用的藥用輔料已獲得了cep，則上市許可申請（maa）可直接使用該證書，而不再對藥用輔料的質(zhì)量進行評價。輔料生產(chǎn)企業(yè)在申請文件中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報

8、的藥用輔料是按照國際gmp規(guī)范（ich q7a）進行生產(chǎn)的，另一封信承諾同意歐洲gmp檢查機構(gòu)的官員進行現(xiàn)場檢查。當產(chǎn)品信息發(fā)送變更時，企業(yè)須通知認證秘書處再次評審。根據(jù)變更對于產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響程度，分為通知、微小變更和重大變更。cep每五年更新一次，若歐盟藥典專論、法律法規(guī)或科學認識發(fā)生了變化，則須重新進行認證。不能滿足上述條件或現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)重大缺陷時，認證秘書處可暫停cep。 由于cep是將證書頒發(fā)給藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)，因此企業(yè)在申請過程中主動性強，同時會自覺保證產(chǎn)品質(zhì)量，從源頭上保證了藥用輔料甚至藥品的質(zhì)量安全。另外，cep申請一旦通過，該藥用輔料即可用于歐洲藥典委員會三十

9、一個成員國內(nèi)所有藥品制劑企業(yè)的制劑生產(chǎn)，而無需在藥物制劑上市許可的申請時重新審評，既為生產(chǎn)企業(yè)節(jié)省了時間和精力，也為監(jiān)管部門節(jié)約了行政成本。這與目前藥品監(jiān)管中提倡的“企業(yè)是第一責任人”的理念一致。 2.2美國藥用輔料審批制度 2.2.1美國藥用輔料的定義 根據(jù)美國藥用輔料非臨床安全性評價研究指南的規(guī)定，藥用輔料是指白蛋白、氨基酸、糖等用于藥品和生物制品的大分子物質(zhì)，且不包括工藝工程中引入的或與產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)或污染物。而新輔料是指添加在治療和診斷產(chǎn)品中的非活性成分：（1）相應劑量下無藥物作用；（2）在現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)下無法完全控制其質(zhì)量。21 cfr 210.3（b）中的定義則更為簡潔，藥用輔料

10、即藥品中除活性成分外的非活性組分。 2.2.2美國藥用輔料的上市授權(quán)機制 作為藥品唯一的審批機構(gòu)，fda并不直接審批藥用輔料。對于新藥用輔料，美國與歐盟相似，不進行單獨的審批，而是作為藥品的一部分、在藥品申報時一并進行關(guān)聯(lián)性審批。nda報告中須包含可證明其中新藥用輔料安全性和功效的數(shù)據(jù)。而對于已使用的藥用輔料（收錄于d）或符合美國藥典標準的輔料，美國的監(jiān)管方式較歐盟則更為簡單，fda通常不再進行審評。由于很多輔料也用于食品，所以食品的某些標準也可支持輔料的安全性，如gras和fap。 2.2.3美國的藥用輔料備案制度dmf 根據(jù)美國藥物主文件指南的規(guī)定，美國的藥物主文件分為五類，其中第四類即針

11、對賦形劑、著色劑、香料、香精或制備這些物質(zhì)所需的原料。應通過每一種藥用輔料的生產(chǎn)方法、放行標準、檢測方法對它們加以區(qū)分。通常，官方藥典、fda條例對著色劑（21 cfr 第70-82條）、直接食品添加劑（21 cfr 第170-173條）、間接食品添加劑（21 cfr 第174-178條）、食用物質(zhì)（21 cfr 第181-186條）的規(guī)定，可被用于檢測標準和安全性的資料。 dmf申報并非強制性的，但獲得dmf序號的藥用輔料信息會公布在fda的網(wǎng)站上，有助于產(chǎn)品的推廣，因此，大多數(shù)企業(yè)都主動進行了dmf的申請。fda并不對藥用輔料進行專門的審批，對于提交的dmf申請資料也僅作格式和內(nèi)容的最基本

12、行政審查，審查合格即發(fā)給dmf序號，而其中的技術(shù)性內(nèi)容，僅在藥品的ind、nda、anda和出口申請中提及時一并審查。dmf申請及藥用輔料關(guān)聯(lián)性審批的具體流程如圖2。 dmf申請?zhí)峤患葱姓徟某绦螂m較為簡單，但并不是一勞永逸的。根據(jù)藥物主文件指南的要求，當dmf的內(nèi)容發(fā)生變化時，持有者應提前通知在藥品注冊資料中提及該dmf的申請人，以便申請人及時更改藥品注冊資料的信息。同時，持有者應向fda提及申請，將變化涉及的日期、數(shù)量、章節(jié)、頁碼等信息進行更正。即使無內(nèi)容變化，dmf持有者也應每年定期提交一份當前dmf主要內(nèi)容有效的聲明，否則將可能造成dmf的停用或被fda宣告無效。 3討論與建議 3.

13、1明確實行注冊及備案管理的藥用輔料類別的劃分 經(jīng)研究可知，歐美對于實施不同監(jiān)管方式的輔料類別均有明確劃分。對于新藥用輔料，我國已有定義，藥用輔料注冊申報資料要求中規(guī)定其為“在中國首次生產(chǎn)并應用的輔料”，而新藥用輔料非臨床安全性評價指導原則則規(guī)定：“新藥用輔料”是指擬添加到治療用或診斷用藥物中的任何無活性成分，需要注意的是：（1）盡管它們可能會改善藥物輸送，如增強藥用成分的吸收或控制釋放，但在擬定使用劑量下預期不會產(chǎn)生藥理作用；（2）根據(jù)現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)，尚不能充分評估用擬定的劑量水平、暴露持續(xù)時間或者給藥方式使用時對人體的風險，這與fda對新輔料的定義近似?？梢?，我國對新藥用輔料尚無統(tǒng)一的定義

14、，因此，建議首先明確定義。 而對于加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定中規(guī)定的安全風險較高的藥用輔料和其他藥用輔料，則需加以區(qū)分。對于藥用輔料的安全風險如何評價，目前已有一些相關(guān)研究提出了按給藥途徑、藥物劑型、來源等方法進行分類，例如認為注射劑安全風險較高，口服制劑安全風險較低，但這種機械的分類方式存在一些不可忽視的漏洞。促吸收劑既是一個例子，口服藥物的吸收促進劑存在腸毒性，這主要與此類輔料引起細胞膜磷脂層結(jié)構(gòu)混亂、膜流動性增強及上皮細胞間緊密連接的暫時疏松有關(guān)，通過細胞內(nèi)和細胞旁途徑造成局部或全身毒性。針對上述情況，建議采取更為靈活的方式確定輔料的安全風險?？沙闪＜医M，其中包括來自輔料生產(chǎn)企業(yè)、

15、科研院所、政府相關(guān)部門的專家，確定高風險輔料的類別，例如：動物來源、純植物來源、本身毒性較大、滴眼劑用、注射用等。然后根據(jù)當前監(jiān)管需求以及專家使用經(jīng)驗，從現(xiàn)有藥用輔料中選取一定數(shù)量列入對應類別下，匯成高風險輔料目錄。該目錄為原則性動態(tài)目錄，不求一次性窮盡，而是定期更新，增加高風險品種，并剔除風險下降不需再進行注冊的品種。 3.2盡快建立適應我國國情的藥用輔料備案管理相關(guān)制度 經(jīng)研究可知，歐美只對新藥用輔料進行關(guān)聯(lián)性審批，而對于大多數(shù)輔料均依靠類似備案的cep或dmf制度進行監(jiān)管。對于藥用輔料的備案管理，我國雖于2010年發(fā)布了藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿），但并未實施。2012年，加強

16、藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定出臺，規(guī)定除新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料以外，其他輔料報所在省局備案。因此，我國急需建立完善備案管理的相關(guān)規(guī)定。 目前，我國藥用輔料市場呈現(xiàn)小、散、亂、差的特點，企業(yè)的自覺性較差。備案管理對于企業(yè)自身的要求較高，審批周期較短，而我國一直對藥用輔料實行注冊管理，主要依靠政府部門對輔料質(zhì)量進行把關(guān)，審批周期較長，若盲目照搬歐美的備案管理制度，也許會導致輔料質(zhì)量的進一步惡化。故應在學習先進經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，兼顧我國國情，確定折中的審批周期，同時對申請備案時提交的資料內(nèi)容、詳實程度、資料審核的方式等加以控制，既節(jié)省監(jiān)管成本，提高企業(yè)的自覺性、主動性，又能保證輔料注冊管理向備案管理的平穩(wěn)過渡。 參考文獻 1certification of suitability to the monographs of the european pharmacopoeiaz. 2馬蘭，王歡.中美歐藥用輔料監(jiān)管比較分析j.中國新藥雜志，2012，21（22）：2612-2622. 321 cfr 170，182&186eb/ol.http：/www.acc