最新淺析新法規(guī)下化學(xué)藥品研發(fā)注冊(cè)中需關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題—李眉11月PPT文檔

1、 全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長(zhǎng)全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長(zhǎng) 全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢(shì)頭良好中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢(shì)頭良好 新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈激烈，研發(fā)投入不斷，研發(fā)投入不斷增加增加極低的臨床前成功率（極低的臨床前成功率（5 5個(gè)個(gè)/5000-10000/5000-10000個(gè)）個(gè)）極低的藥品上市率（極低的藥品上市率（1 1個(gè)個(gè)/5000-10000/5000-10000個(gè)）個(gè)）從研發(fā)到上市約需從研發(fā)到上市約需 8-128-12年年的時(shí)間的時(shí)間每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8 8億美元億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審

2、查愈加嚴(yán)厲藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每每1010個(gè)上市的藥物，只有個(gè)上市的藥物，只有3 3個(gè)能夠贏利個(gè)能夠贏利大量專利藥到期的壓力大量專利藥到期的壓力 新修訂的新修訂的藥品注冊(cè)管理法藥品注冊(cè)管理法 （局令第（局令第2828號(hào)）號(hào)） 核心核心 鼓勵(lì)創(chuàng)新、嚴(yán)格審評(píng)、規(guī)范研發(fā)鼓勵(lì)創(chuàng)新、嚴(yán)格審評(píng)、規(guī)范研發(fā) 強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)-創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性 強(qiáng)化強(qiáng)化真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性 突出突出公開(kāi)性、公正性、公平性公開(kāi)性、公正性、公平性 概括概括: : 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥新新 仿制藥仿制藥同同 改劑型改劑型優(yōu)優(yōu) 研究工作研究工作實(shí)實(shí)新修訂新修訂辦法辦法配套文件配套文件 中

3、藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 (22條條) 藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理辦法藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理辦法(六章六章55條條) 藥品注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定藥品注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定(22條條) 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)(四章四章26條條) 規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平 “ich”、fda等指導(dǎo)原則的引入等指導(dǎo)原則的引入 應(yīng)對(duì)藥物全球同步開(kāi)發(fā)，推進(jìn)藥品注冊(cè)國(guó)應(yīng)對(duì)藥物全球同步開(kāi)發(fā)，推進(jìn)藥品注冊(cè)國(guó)際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,不斷提高對(duì)藥品安不斷提高對(duì)藥品安全性的要求全性的要求 正式發(fā)布：正式發(fā)

4、布：79個(gè)個(gè)化學(xué)藥品：化學(xué)藥品：30個(gè)（另個(gè)（另5個(gè)征求意見(jiàn)）個(gè)征求意見(jiàn)）中藥：中藥：12個(gè)（另個(gè)（另1個(gè)征求意見(jiàn)）個(gè)征求意見(jiàn)）生物制品：生物制品：26個(gè)個(gè)綜合學(xué)科：綜合學(xué)科： 6個(gè)個(gè)一般原則：一般原則： 5個(gè)個(gè) 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,為提高對(duì)藥品安為提高對(duì)藥品安全性的要求全性的要求, 2008年結(jié)合過(guò)渡期品種的審年結(jié)合過(guò)渡期品種的審評(píng)評(píng),相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則: -化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 -多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 -已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則已上市化學(xué)藥品變更研

5、究的技術(shù)指導(dǎo)原則 -已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 藥審中心第一批國(guó)外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告藥審中心第一批國(guó)外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國(guó)全部為美國(guó)fda發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共共計(jì)計(jì)45個(gè)，個(gè)， -與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個(gè)個(gè) -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個(gè)個(gè) -與審評(píng)質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則與審評(píng)質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個(gè)個(gè) 藥審中心第二批國(guó)外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告藥審中心第二批國(guó)外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-01-27 ） 均為美國(guó)均為美國(guó)

6、fda發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計(jì)共計(jì)51個(gè)個(gè) -原料及制備工藝相關(guān)指導(dǎo)原則原料及制備工藝相關(guān)指導(dǎo)原則1個(gè)個(gè) -不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則34個(gè)個(gè) -臨床藥理學(xué)及相關(guān)內(nèi)容臨床藥理學(xué)及相關(guān)內(nèi)容11個(gè)個(gè) -臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容2個(gè)個(gè) -管理程序管理程序3個(gè)個(gè) 藥審中心第三批國(guó)外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告藥審中心第三批國(guó)外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-11-10 ） 均為美國(guó)均為美國(guó)fda或或歐盟歐盟發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案），共案），共50個(gè)個(gè) -不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則37個(gè)個(gè) -臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容

7、臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容9個(gè)個(gè) -與制劑相關(guān)的指導(dǎo)原則與制劑相關(guān)的指導(dǎo)原則3個(gè)個(gè) -管理程序方面管理程序方面1個(gè)個(gè) 一一. 注冊(cè)申請(qǐng)受理總體情況注冊(cè)申請(qǐng)受理總體情況 2009年藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理總量為年藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理總量為6428件，其中，境件，其中，境內(nèi)申請(qǐng)內(nèi)申請(qǐng)5128件，包括件，包括2336件新申請(qǐng)和件新申請(qǐng)和2792件補(bǔ)充申件補(bǔ)充申請(qǐng)；境外申請(qǐng)請(qǐng)；境外申請(qǐng)1300件，包括新申請(qǐng)件，包括新申請(qǐng)614件和補(bǔ)充申請(qǐng)件和補(bǔ)充申請(qǐng)686件。件。 表表1 藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理情況藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理情況注冊(cè)類型注冊(cè)類型境內(nèi)申請(qǐng)境內(nèi)申請(qǐng)境外申請(qǐng)境外申請(qǐng)小計(jì)小計(jì)新注冊(cè)申請(qǐng)新注冊(cè)申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)新注冊(cè)申請(qǐng)新注

8、冊(cè)申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)化藥化藥201022105135695302中藥中藥222482319726生物制品生物制品1041009898400合計(jì)合計(jì)23362792614686境內(nèi)新注冊(cè)申請(qǐng)境內(nèi)新注冊(cè)申請(qǐng)境外新注冊(cè)申請(qǐng)境外新注冊(cè)申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)合計(jì)合計(jì)2009年年2336614347864282008年年2634593323564622007年年3245603322670752006年年167284484187213632005年年22166518371026394 2009年，按照新的年，按照新的藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，審評(píng)規(guī)定，審評(píng)并批準(zhǔn)了新藥、改劑型、仿制藥及進(jìn)口藥品

9、注冊(cè)申請(qǐng)共計(jì)并批準(zhǔn)了新藥、改劑型、仿制藥及進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)共計(jì)792件，其中，化藥批準(zhǔn)上市藥品件，其中，化藥批準(zhǔn)上市藥品548件，占件，占80%；中；中藥藥92件，占件，占14%，且與以往相比批準(zhǔn)數(shù)量明顯降低；生，且與以往相比批準(zhǔn)數(shù)量明顯降低；生物制品物制品38件，占件，占6%。批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)藥品。批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)藥品678件，占全件，占全年批準(zhǔn)生產(chǎn)上市藥品的年批準(zhǔn)生產(chǎn)上市藥品的86%，進(jìn)口藥品，進(jìn)口藥品114件，占件，占14%。 表表2 批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的藥品批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的藥品注冊(cè)類型注冊(cè)類型批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)批準(zhǔn)進(jìn)口上市批準(zhǔn)進(jìn)口上市新藥新藥改劑型改劑型仿制藥仿制藥小計(jì)小計(jì)化學(xué)藥品化學(xué)藥品175

10中 藥藥72812921生物制品生物制品383813合計(jì)合計(jì)678114總計(jì)總計(jì)792 全年共計(jì)批準(zhǔn)全年共計(jì)批準(zhǔn)1105個(gè)藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中境內(nèi)申請(qǐng)個(gè)藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中境內(nèi)申請(qǐng)785個(gè)，境外申請(qǐng)個(gè)，境外申請(qǐng)320個(gè)。批準(zhǔn)了個(gè)。批準(zhǔn)了13個(gè)（個(gè)（1.1類）化藥新類）化藥新化合物、化合物、1個(gè)（個(gè)（1類）中藥新有效單體和類）中藥新有效單體和48個(gè)中藥新處方個(gè)中藥新處方（6類）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。類）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。境內(nèi)申請(qǐng)境內(nèi)申請(qǐng)境外申請(qǐng)境外申請(qǐng)化藥化藥中藥中藥生物制品生物制品受理號(hào)受理號(hào)65810126320化合物化合物（或處方）（或處方）26791/171表表3 批準(zhǔn)進(jìn)

11、入臨床試驗(yàn)的藥物批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物 -新藥、按新藥程序申報(bào)的注冊(cè)申新藥、按新藥程序申報(bào)的注冊(cè)申請(qǐng)請(qǐng):158件件(包括包括:申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)申報(bào)臨床和申報(bào)生產(chǎn)) -仿制藥仿制藥:197件件 批準(zhǔn)批準(zhǔn): -新藥、按新藥程序新藥、按新藥程序:105件件(26%) -仿制藥仿制藥:233件件(59%) 不批準(zhǔn)率不批準(zhǔn)率: 56.3% 上述數(shù)據(jù)顯示：上述數(shù)據(jù)顯示： -藥品注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯下降，特別是藥品注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申仿制藥申報(bào)量大幅下降報(bào)量大幅下降； - 創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高，創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高， - 不批準(zhǔn)率明顯增高不批準(zhǔn)率明顯增高。 結(jié)果

12、表明：結(jié)果表明： 藥品注冊(cè)申報(bào)更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象藥品注冊(cè)申報(bào)更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法實(shí)施基本實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。實(shí)施基本實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。 三大三大: : 強(qiáng)化藥品注冊(cè)的強(qiáng)化藥品注冊(cè)的全過(guò)程全過(guò)程管理管理 研究探索適應(yīng)中國(guó)的研究探索適應(yīng)中國(guó)的dmfdmf制度制度 積極推進(jìn)積極推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高的提高關(guān)鍵問(wèn)題之一關(guān)鍵問(wèn)題之一: : 強(qiáng)化藥品注冊(cè)的強(qiáng)化藥品注冊(cè)的全過(guò)程全過(guò)程監(jiān)管監(jiān)管 注冊(cè)注冊(cè)前期前期 -密切結(jié)合密切結(jié)合臨床要求臨床要求論證選題論證選題、立項(xiàng)的立項(xiàng)的合理性合理性

13、 注意把握注意把握- 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥選題立項(xiàng)的基本思路選題立項(xiàng)的基本思路 創(chuàng)新藥研發(fā)目的創(chuàng)新藥研發(fā)目的- 解決未滿足的解決未滿足的臨床需求臨床需求 落腳點(diǎn)落腳點(diǎn) 步驟一步驟一: 調(diào)研調(diào)研-未滿足未滿足的的臨床需求臨床需求 1) 對(duì)威脅生命的嚴(yán)重疾病對(duì)威脅生命的嚴(yán)重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問(wèn)題性問(wèn)題 2) 罕見(jiàn)疾病罕見(jiàn)疾病,尚無(wú)治療藥物尚無(wú)治療藥物 3) 一般疾病一般疾病,尚無(wú)治療有效治療藥物尚無(wú)治療有效治療藥物;已有藥物的療效不已有藥物的療效不理想或存在安全性問(wèn)題理想或存在安全性問(wèn)題;已有藥物本身有缺陷已有藥物本身有缺陷,用用依從性依從性差差 4) 影響患者預(yù)后的

14、其他問(wèn)題影響患者預(yù)后的其他問(wèn)題 5) 新發(fā)現(xiàn)的疾病新發(fā)現(xiàn)的疾病 6) 對(duì)發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)對(duì)發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí),可能需要治療學(xué)的革命性改變可能需要治療學(xué)的革命性改變 例例1. 治療胃食管反流性疾病治療胃食管反流性疾病(gerd)藥藥物的研發(fā)過(guò)程物的研發(fā)過(guò)程 例例2. 抗血小板藥物抗血小板藥物氯吡格雷的上市氯吡格雷的上市 例例3. 降血脂藥物的研發(fā)歷史降血脂藥物的研發(fā)歷史 步驟二步驟二: 確立確立-研發(fā)創(chuàng)新藥的研發(fā)創(chuàng)新藥的目標(biāo)目標(biāo) 1)優(yōu)效優(yōu)效: 對(duì)于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定對(duì)于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效療效,但療效不強(qiáng)但療效不強(qiáng)須研發(fā)優(yōu)效新藥須研發(fā)優(yōu)效新藥基于新理論的創(chuàng)新

15、基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效. 2)非劣效非劣效: 創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近療效肯定的藥物相近(非劣效非劣效),也是可以接受的也是可以接受的. 3)有效有效: 對(duì)個(gè)別罕見(jiàn)病、威脅生命的難治性疾病以及某對(duì)個(gè)別罕見(jiàn)病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識(shí)的疾病些新認(rèn)識(shí)的疾病,可能尚無(wú)有效的治療藥物上市可能尚無(wú)有效的治療藥物上市.此時(shí)此時(shí),藥物藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為研發(fā)的目標(biāo)可定為“有效有效”.這種這種“有效有效”是相對(duì)于安慰是相對(duì)于安慰劑而言的劑而言的. 4)作用機(jī)制互補(bǔ)作用機(jī)制互補(bǔ): 研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用

16、機(jī)制互補(bǔ)的新藥研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制互補(bǔ)的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強(qiáng)治療效果和減少不良反應(yīng)以增強(qiáng)治療效果和減少不良反應(yīng). 5) 增加臨床用藥的順應(yīng)性增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性依從性) -藥物半衰期短藥物半衰期短,需每日多次給藥需每日多次給藥 -血藥濃度波動(dòng)大血藥濃度波動(dòng)大,引起明顯的不良反應(yīng)引起明顯的不良反應(yīng); -慢性病慢性病,需長(zhǎng)期給藥需長(zhǎng)期給藥, 僅有注射劑僅有注射劑; -精神或神經(jīng)疾病患者的認(rèn)知功能降低精神或神經(jīng)疾病患者的認(rèn)知功能降低- 誤區(qū)一：沒(méi)有以誤區(qū)一：沒(méi)有以臨床需求臨床需求為導(dǎo)向?yàn)閷?dǎo)向 誤區(qū)二：沒(méi)有考慮到臨床需求的誤區(qū)二：沒(méi)有考慮到臨床需求的動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)

17、變化變化 誤區(qū)三：缺乏對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)的誤區(qū)三：缺乏對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)的全面全面了解了解 目前創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)最大的目前創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)最大的誤區(qū)誤區(qū)： 過(guò)多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新過(guò)多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新, ,忽視忽視臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用價(jià)值價(jià)值。即沒(méi)有針對(duì)臨床需要解決的某個(gè)或。即沒(méi)有針對(duì)臨床需要解決的某個(gè)或某些具體問(wèn)題進(jìn)行研發(fā)。某些具體問(wèn)題進(jìn)行研發(fā)。 注意注意: : 如果一個(gè)治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、如果一個(gè)治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價(jià)廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選價(jià)廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個(gè)適應(yīng)癥擇這個(gè)適應(yīng)癥。 注意注意：從目前的創(chuàng)新藥審評(píng)技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢(shì)來(lái)：從目前的創(chuàng)新

18、藥審評(píng)技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢(shì)來(lái)看，未來(lái)一個(gè)創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為看，未來(lái)一個(gè)創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為1015年；年； 10 15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。大，需要全面考慮。 結(jié)論：需要對(duì)未來(lái)結(jié)論：需要對(duì)未來(lái)10 15年后的疾病譜的變化趨勢(shì)、臨年后的疾病譜的變化趨勢(shì)、臨床用藥情況變化趨勢(shì)做出前瞻性的預(yù)測(cè)，盡量避免開(kāi)發(fā)未床用藥情況變化趨勢(shì)做出前瞻性的預(yù)測(cè)，盡量避免開(kāi)發(fā)未來(lái)會(huì)迅速萎縮的適應(yīng)癥市場(chǎng)。來(lái)會(huì)迅速萎縮的適應(yīng)癥市場(chǎng)。 簡(jiǎn)單的追求簡(jiǎn)單的追求常見(jiàn)病、大病種常見(jiàn)病、大病種 忽略了：忽略了： -常見(jiàn)

19、病、大病種雖然市場(chǎng)規(guī)模大，但競(jìng)爭(zhēng)品種常見(jiàn)病、大病種雖然市場(chǎng)規(guī)模大，但競(jìng)爭(zhēng)品種過(guò)多，可能已有多個(gè)壟斷地位的產(chǎn)品過(guò)多，可能已有多個(gè)壟斷地位的產(chǎn)品。對(duì)一新品對(duì)一新品種來(lái)講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，種來(lái)講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，否則有效市場(chǎng)未必大；否則有效市場(chǎng)未必大； -某些縫隙市場(chǎng)，屬于某些縫隙市場(chǎng)，屬于“小領(lǐng)域、高增長(zhǎng)小領(lǐng)域、高增長(zhǎng)”市場(chǎng)，市場(chǎng)，品種缺乏，反倒市場(chǎng)機(jī)會(huì)更大。品種缺乏，反倒市場(chǎng)機(jī)會(huì)更大。還要專注還要專注: : 目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？ 產(chǎn)品定位如何？產(chǎn)品定位如何？ 市場(chǎng)如何細(xì)分市場(chǎng)如何細(xì)分? ? 市場(chǎng)獨(dú)占性如何市場(chǎng)獨(dú)占性如何? ? 已有治療手

20、段的療效與安全性如何？已有治療手段的療效與安全性如何？ 已有治療手段的治療費(fèi)用如何？已有治療手段的治療費(fèi)用如何？ 目標(biāo)患者對(duì)費(fèi)用的敏感度如何？目標(biāo)患者對(duì)費(fèi)用的敏感度如何？ 注意把握注意把握- 仿制藥仿制藥選題立項(xiàng)的基本思路選題立項(xiàng)的基本思路 誤導(dǎo)誤導(dǎo): 已在國(guó)外上市已在國(guó)外上市 已在國(guó)內(nèi)上市已在國(guó)內(nèi)上市 -成為產(chǎn)品的成為產(chǎn)品的立題依據(jù)立題依據(jù) 成了成了“基本安全、有效基本安全、有效”的的代名詞代名詞 專注之一專注之一: 已批準(zhǔn)該藥品上市的已批準(zhǔn)該藥品上市的國(guó)家國(guó)家(地區(qū)地區(qū))以及上市的以及上市的年代年代 -由于藥品研發(fā)水平由于藥品研發(fā)水平,審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不均衡審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性性,不同國(guó)家批準(zhǔn)藥品

21、上市的條件有可能存不同國(guó)家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異在很大的差異; -早年研發(fā)的藥品早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足支持性數(shù)據(jù)可能不足 , 特別是在未實(shí)施特別是在未實(shí)施glp 、 gcp前前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差性、可靠性較差; 例例1.富馬酸富馬酸xxxx注射液注射液 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 1991年在韓國(guó)上市年在韓國(guó)上市 僅有僅有1篇文獻(xiàn)

22、報(bào)道篇文獻(xiàn)報(bào)道 例例2. 注射用頭孢注射用頭孢xx 一代頭孢一代頭孢, 對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有良對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。 德國(guó)默克公司于德國(guó)默克公司于1979年研發(fā)成功年研發(fā)成功 后八十年代末僅在韓國(guó)及東南亞等國(guó)上后八十年代末僅在韓國(guó)及東南亞等國(guó)上市市 專注之二專注之二: 支持國(guó)外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)支持國(guó)外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù) 需要進(jìn)行全面的資料查詢需要進(jìn)行全面的資料查詢: -原創(chuàng)公司

23、原創(chuàng)公司 -藥理毒理研究資料藥理毒理研究資料 -藥理作用機(jī)制研究資料藥理作用機(jī)制研究資料 -該藥品上市前、后的臨床研究資料該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動(dòng)力包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù)學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合特別是符合gcp要求的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)資料要求的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)資料,包括包括安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析問(wèn)題問(wèn)題,安全、有效性的結(jié)論安全、有效性的結(jié)論 注意注意: -個(gè)案報(bào)道個(gè)案報(bào)道 - 小樣本量的臨床觀察小樣本量的臨床觀察 - 專家報(bào)告專家

24、報(bào)告 不能作為藥品是否安全、有效的支持資料不能作為藥品是否安全、有效的支持資料 專注之三專注之三: 適應(yīng)癥問(wèn)題適應(yīng)癥問(wèn)題 - 全面了解適應(yīng)癥全面了解適應(yīng)癥 應(yīng)獲得國(guó)外上市藥品的說(shuō)明書(shū)應(yīng)獲得國(guó)外上市藥品的說(shuō)明書(shū); - 明確臨床明確臨床治療地位治療地位 需通過(guò)多種途徑方式需通過(guò)多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)或方向現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)或方向,目前臨目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物; - 進(jìn)行進(jìn)行優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)比較比較 應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)

25、了解仿制藥品有何優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),是否能滿足臨床的是否能滿足臨床的某中需求某中需求,明確研發(fā)的價(jià)值明確研發(fā)的價(jià)值;實(shí)例實(shí)例. 氟氯西林鈉阿莫西林氟氯西林鈉阿莫西林 (1:1)膠囊膠囊 原研原研: 意大利意大利esseti公司公司 進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為x930045 有粉針劑（有粉針劑（0.5g和和1.0g）和膠囊）和膠囊（250mg和和500mg）二種劑型）二種劑型 收載于英國(guó)藥典收載于英國(guó)藥典 氟氯西林鈉氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)方制劑在開(kāi)發(fā)初期阿莫西林復(fù)方制劑在開(kāi)發(fā)初期的立題依據(jù)：的立題依據(jù)： 氟氯西林鈉氟氯西林鈉-耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶金黃色內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等

26、革蘭陽(yáng)性菌；葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌； 阿莫西林阿莫西林-廣譜青霉素，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌及某些革廣譜青霉素，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。蘭陰性菌有抗菌作用。 二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。 因國(guó)內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變因國(guó)內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷遷- 革蘭陽(yáng)性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，革蘭陽(yáng)性球菌中已

27、出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的-內(nèi)酰胺酶抑內(nèi)酰胺酶抑制劑高。制劑高。 自從國(guó)際上開(kāi)發(fā)出自從國(guó)際上開(kāi)發(fā)出-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、維酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流非主流處方。處方。 1、對(duì)于仿制國(guó)內(nèi)外已上市該類品種的注冊(cè)申請(qǐng)、對(duì)于仿制國(guó)內(nèi)外已上市該類品種的注冊(cè)申請(qǐng)- 藥學(xué)方面藥學(xué)方面 應(yīng)參考國(guó)內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)參考國(guó)內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)申報(bào)藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的

28、質(zhì)量研究；對(duì)申報(bào)藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對(duì)比研究。盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對(duì)比研究。 臨床方面臨床方面 應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗(yàn)不宜簡(jiǎn)單套用注冊(cè)使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗(yàn)不宜簡(jiǎn)單套用注冊(cè)分類分類3或注冊(cè)分類或注冊(cè)分類6的要求，而應(yīng)針對(duì)組方立題和品種特的要求，而應(yīng)針對(duì)組方立題和品種特點(diǎn)設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)方案，如：點(diǎn)設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)方案，如： （1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點(diǎn)決）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的

29、選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點(diǎn)決定是否為定是否為產(chǎn)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例。 （2）對(duì)照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點(diǎn)）對(duì)照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點(diǎn)類似藥物作為對(duì)照藥。類似藥物作為對(duì)照藥。 （3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在故建議在itt和和pp分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效療效。為該組方的臨床實(shí)際適用范圍和治療價(jià)值的評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)支持。為該組方的臨床實(shí)際適用范圍和治療價(jià)值的評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)

30、支持。 2. 對(duì)于已完成臨床試驗(yàn)或已上市的品種，將根據(jù)其前期對(duì)于已完成臨床試驗(yàn)或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請(qǐng)人繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)臨床研研究情況，以適宜的方式告知申請(qǐng)人繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評(píng)價(jià)提供信息。究，為后續(xù)評(píng)價(jià)提供信息。 3. 在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價(jià)值和組方合在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價(jià)值和組方合理性的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊(cè)管理性的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和相關(guān)審評(píng)原則，不支持目前繼續(xù)開(kāi)發(fā)該類復(fù)方的理辦法和相關(guān)審評(píng)原則，不支持目前繼續(xù)開(kāi)發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。新劑型和新規(guī)格。專注之四專注之

31、四: 被仿產(chǎn)品的研發(fā)被仿產(chǎn)品的研發(fā)動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài) 隨著臨床用藥時(shí)間的延長(zhǎng)隨著臨床用藥時(shí)間的延長(zhǎng); 暴露人群的增加暴露人群的增加; 后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展; 重點(diǎn)觀察重點(diǎn)觀察: -無(wú)明顯療效無(wú)明顯療效 -較大的毒性較大的毒性 -撤市撤市 實(shí)例實(shí)例: : 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品羥乙基淀粉系列產(chǎn)品 羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴(kuò)容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷量擴(kuò)容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品：羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品： 第一代第一代-

32、羥乙基淀粉羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉羥乙基淀粉20 第二代第二代-羥乙基淀粉羥乙基淀粉200/0.5 第三代第三代-羥乙基淀粉羥乙基淀粉130/0.4 羥乙基淀粉羥乙基淀粉20羥乙基淀粉羥乙基淀粉40羥乙基淀粉羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉羥乙基淀粉130/0.4分子量分子量20,00040,000200,000130,000取代度取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）c2/c6比比-5.08.0濃濃 度度666，106適應(yīng)癥適應(yīng)癥改善微循環(huán)改善微循環(huán)擴(kuò)容、改善微循環(huán)擴(kuò)容、改善微循環(huán)擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容效力擴(kuò)容效力50

33、 %100 %100130時(shí)時(shí) 效效1h4h48h半衰期半衰期20天天20天天34h4h變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)高高高高低低低低血血 液液抑制凝血抑制凝血抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋稀釋稀釋 1.半衰期很長(zhǎng)。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙半衰期很長(zhǎng)。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時(shí)間長(zhǎng)，組織滲透壓長(zhǎng)時(shí)間處于高滲而造成組織水腫存留時(shí)間長(zhǎng)，組織滲透壓長(zhǎng)時(shí)間處于高滲而造成組織水腫長(zhǎng)時(shí)間存在，導(dǎo)致一系列問(wèn)題如感染、局部微循環(huán)障礙等；長(zhǎng)時(shí)間存在，導(dǎo)致一系列問(wèn)題如感染、局部微循環(huán)障礙等； 2.大量使用易造成腎功能損害；大量使用易造成腎功能損害； 3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高；變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高； 4.抑制凝血功

34、能等。抑制凝血功能等。 cde審評(píng)的結(jié)論審評(píng)的結(jié)論: 在當(dāng)前已有更為安全有效在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請(qǐng)研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)時(shí)慎重考請(qǐng)研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)時(shí)慎重考慮。慮。 注冊(cè)注冊(cè)中期中期 -注重注重風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)- -效益效益評(píng)估評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段 用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)交流風(fēng)險(xiǎn)交流（藥品研發(fā)與注冊(cè)）（藥

35、品研發(fā)與注冊(cè)） （藥品生產(chǎn)）（藥品生產(chǎn)）（藥品使用）（藥品使用） 重點(diǎn)關(guān)注重點(diǎn)關(guān)注: : 強(qiáng)化強(qiáng)化“過(guò)程控制過(guò)程控制”與與“質(zhì)量源質(zhì)量源于設(shè)計(jì)于設(shè)計(jì)”理念的引入理念的引入 藥品質(zhì)量控制模式的變遷：藥品質(zhì)量控制模式的變遷： 終點(diǎn)控制終點(diǎn)控制過(guò)程控制過(guò)程控制質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì) qbd模式：模式： 在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就強(qiáng)化全盤(pán)設(shè)計(jì)的在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就強(qiáng)化全盤(pán)設(shè)計(jì)的理念，通過(guò)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品理念，通過(guò)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過(guò)程以達(dá)到預(yù)期的藥的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過(guò)程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。品質(zhì)量。制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝

36、設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來(lái)源參數(shù)和變化因素的來(lái)源有效控制工藝流程以持續(xù)生有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品 存在的主要問(wèn)題存在的主要問(wèn)題: 1) 在研發(fā)過(guò)程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是在研發(fā)過(guò)程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模）中試規(guī)模） 2) 申報(bào)資料中工藝研究的資料非常簡(jiǎn)單，無(wú)嚴(yán)格的控申報(bào)資料中工藝研究的資料非常簡(jiǎn)單，無(wú)嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生產(chǎn)時(shí)未對(duì)工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化放大生產(chǎn)時(shí)未對(duì)工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化 4

37、) 難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致 5) 導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實(shí)際生產(chǎn)的導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)品 申報(bào)資料與實(shí)際處方工藝不一致申報(bào)資料與實(shí)際處方工藝不一致 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì): 通盤(pán)考慮、篩選優(yōu)化、放通盤(pán)考慮、篩選優(yōu)化、放大驗(yàn)證、確定目標(biāo)大驗(yàn)證、確定目標(biāo)-藥品及工藝藥品及工藝 過(guò)程控制過(guò)程控制: 科學(xué)可行的制備工藝科學(xué)可行的制備工藝(gmp、sop); 有效的中間體的質(zhì)量控制方法有效的中間體的質(zhì)量控制方法 檢驗(yàn)控制檢驗(yàn)控制: 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗(yàn)驗(yàn)證檢驗(yàn)驗(yàn)證, 終端終端控制控制) 羥乙基

38、淀粉羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑原料藥及制劑研究需關(guān)注的問(wèn)題研究需關(guān)注的問(wèn)題 原料藥原料藥1、制備工藝、制備工藝 以以支鏈玉米淀粉支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、羥乙基化、為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、羥乙基化、精制制得。精制制得。 1）起始原料的控制：）起始原料的控制： 對(duì)玉米淀粉的來(lái)源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注對(duì)玉米淀粉的來(lái)源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過(guò)比較完善。建議通過(guò)比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。供應(yīng)商。 建議關(guān)注其建議關(guān)注其農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況（建議控制在（建議

39、控制在95%以上），應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起以上），應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2）水解過(guò)程的控制：）水解過(guò)程的控制： 關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)包括包括: 漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對(duì)關(guān)鍵工反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。 分子量的控制是監(jiān)測(cè)水解反應(yīng)進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議分子量的控制是監(jiān)測(cè)水解反應(yīng)進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議通過(guò)研究分子量和特性粘數(shù)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，確定采用特通

40、過(guò)研究分子量和特性粘數(shù)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反應(yīng)進(jìn)程的可行性。性粘數(shù)控制反應(yīng)進(jìn)程的可行性。 3）羥乙基化過(guò)程的控制：）羥乙基化過(guò)程的控制： 可通過(guò)控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來(lái)控制取代可通過(guò)控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來(lái)控制取代度和取代方式，度和取代方式， 反應(yīng)的溫度和時(shí)間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)反應(yīng)的溫度和時(shí)間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。 4）精制過(guò)程的控制：）精制過(guò)程的控制： 粗品可以采用過(guò)濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、粗品可以采用過(guò)濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結(jié)晶、干燥等方式進(jìn)行精制，重結(jié)晶

41、、干燥等方式進(jìn)行精制， 可通過(guò)監(jiān)測(cè)某些雜質(zhì)的情況來(lái)控制精制過(guò)程?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)測(cè)某些雜質(zhì)的情況來(lái)控制精制過(guò)程。 由于羥乙基淀粉由于羥乙基淀粉200/0.5是通過(guò)水解、羥乙基化過(guò)是通過(guò)水解、羥乙基化過(guò)程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過(guò)程的控制情程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過(guò)程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以建議將生產(chǎn)過(guò)程及生產(chǎn)過(guò)程建議將生產(chǎn)過(guò)程及生產(chǎn)過(guò)程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。制。 依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過(guò)對(duì)過(guò)對(duì)豬腸粘膜肝素豬腸粘

42、膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得。解聚而獲得。 制備工藝制備工藝- 豬腸粘膜肝素豬腸粘膜肝素肝素季銨鹽肝素季銨鹽肝素芐酯肝素芐酯堿解堿解聚聚 酸中和酸中和醇沉淀醇沉淀精制精制脫色脫色脫水干燥脫水干燥成品成品 1）使用已獲批準(zhǔn)上市的肝素鈉作為起始原料）使用已獲批準(zhǔn)上市的肝素鈉作為起始原料 應(yīng)提供應(yīng)提供: -肝素鈉原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢肝素鈉原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可藥品生產(chǎn)許可證證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)、銷售發(fā)票、認(rèn)證證書(shū)、銷售發(fā)票、供貨

43、協(xié)議等供貨協(xié)議等 -有關(guān)有關(guān)病毒滅活病毒滅活方法及其選擇依據(jù)、病毒滅活驗(yàn)證資方法及其選擇依據(jù)、病毒滅活驗(yàn)證資料料 -肝素鈉原料藥的雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合肝素鈉原料藥的雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合ep7.0和和中國(guó)藥典中國(guó)藥典2010年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求外外5，還應(yīng)按照國(guó)家局國(guó)食藥監(jiān)辦，還應(yīng)按照國(guó)家局國(guó)食藥監(jiān)辦2008142號(hào)文號(hào)文關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗(yàn)工作的通知關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗(yàn)工作的通知中的中的要求，采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)要求，采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)多硫酸軟骨素多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標(biāo)，并提供測(cè)定結(jié)果。制定合理

44、的限度指標(biāo)，并提供測(cè)定結(jié)果。 -當(dāng)肝素中含有過(guò)多當(dāng)肝素中含有過(guò)多高分子雜質(zhì)高分子雜質(zhì)，如硫酸軟骨素、乙酰，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會(huì)對(duì)肝素的解聚順序等制備過(guò)程造肝素或硫酸皮膚素等就會(huì)對(duì)肝素的解聚順序等制備過(guò)程造成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)行控制，含量應(yīng)行控制，含量應(yīng)低于低于2.0%。 2）直接從動(dòng)物組織分離提取肝素鈉）直接從動(dòng)物組織分離提取肝素鈉 除應(yīng)按以上要求提供肝素鈉的資料外，還應(yīng)嚴(yán)格按除應(yīng)按以上要求提供肝素鈉的資料外，還應(yīng)嚴(yán)格按照照多組分生化藥注射劑技術(shù)審評(píng)基本要求多組分生化藥注射劑技術(shù)審評(píng)基本要求，從

45、，從動(dòng)物源動(dòng)物源頭頭開(kāi)始，嚴(yán)格進(jìn)行全過(guò)程的研究和控制，以保證最終產(chǎn)品開(kāi)始，嚴(yán)格進(jìn)行全過(guò)程的研究和控制，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。的質(zhì)量。 作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始原料來(lái)源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過(guò)優(yōu)化篩選的、固原料來(lái)源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過(guò)優(yōu)化篩選的、固定的工藝過(guò)程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。定的工藝過(guò)程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗(yàn)證必須到位所以本品的工藝研究和驗(yàn)證必須到位, 并以并以最優(yōu)最優(yōu)的方式的方式固化生產(chǎn)過(guò)程固化生產(chǎn)過(guò)程 1）應(yīng)對(duì)本品的生產(chǎn)路線、工藝參數(shù)等的選擇提）應(yīng)對(duì)本品的生產(chǎn)路線、工藝參數(shù)等的選擇提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)與

46、試驗(yàn)依據(jù)，與文獻(xiàn)不同的獨(dú)供充分的文獻(xiàn)依據(jù)與試驗(yàn)依據(jù)，與文獻(xiàn)不同的獨(dú)創(chuàng)之處應(yīng)重點(diǎn)詳細(xì)說(shuō)明并提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。創(chuàng)之處應(yīng)重點(diǎn)詳細(xì)說(shuō)明并提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。 2）應(yīng)提供詳細(xì)完整的工藝描述，包括主要的生）應(yīng)提供詳細(xì)完整的工藝描述，包括主要的生產(chǎn)設(shè)備。產(chǎn)設(shè)備。 3）對(duì)于生產(chǎn)路線中各步反應(yīng)條件、物料配比、）對(duì)于生產(chǎn)路線中各步反應(yīng)條件、物料配比、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑的研究和過(guò)程控制等中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑的研究和過(guò)程控制等應(yīng)有盡可能詳細(xì)的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方應(yīng)有盡可能詳細(xì)的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方法與合理的質(zhì)控指標(biāo)，確定工藝法與合理的質(zhì)控指標(biāo)，確定工藝關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟并提供并提供工藝參數(shù)控制范

47、圍工藝參數(shù)控制范圍。 工藝關(guān)鍵點(diǎn)工藝關(guān)鍵點(diǎn): -肝素季銨鹽制備時(shí)肝素季銨鹽制備時(shí), 銨鹽試劑的選擇及投料量配比銨鹽試劑的選擇及投料量配比; -肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過(guò)測(cè)定肝素芐酯或酯肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過(guò)測(cè)定肝素芐酯或酯化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來(lái)進(jìn)行監(jiān)控等化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來(lái)進(jìn)行監(jiān)控等; - 解聚的力度控制解聚的力度控制. 確定解聚用堿濃度、溫度、時(shí)間、物料比的范確定解聚用堿濃度、溫度、時(shí)間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的變化變化; -精制、脫色的方法選擇，程度的

48、控制等精制、脫色的方法選擇，程度的控制等; 應(yīng)與原研藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。應(yīng)與原研藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。對(duì)比最好在同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行同時(shí)同法比較。對(duì)比最好在同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行同時(shí)同法比較。 也可通過(guò)考察也可通過(guò)考察3批仿制品的質(zhì)量，然后與批仿制品的質(zhì)量，然后與ep7.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比來(lái)確定仿制品與被仿品的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比來(lái)確定仿制品與被仿品的質(zhì)量一致性。質(zhì)量一致性。 質(zhì)量研究應(yīng)全面規(guī)范，應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要質(zhì)量研究應(yīng)全面規(guī)范，應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。求。 研究考察的范圍除研究考察的范圍除ep7.0已有的依諾肝素已有的依諾肝素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所涉及的范圍外，還應(yīng)結(jié)合申鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所涉及的范圍外，還應(yīng)結(jié)合申報(bào)的工藝對(duì)相應(yīng)的殘留溶劑

49、、殘留試劑、報(bào)的工藝對(duì)相應(yīng)的殘留溶劑、殘留試劑、關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物等潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究。關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物等潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究。 重點(diǎn)重點(diǎn)-雜質(zhì)譜研究雜質(zhì)譜研究 包括各種條件強(qiáng)制降解試驗(yàn)。包括各種條件強(qiáng)制降解試驗(yàn)。 鑒于本品為多組分混合物，組分比例的恒定性鑒于本品為多組分混合物，組分比例的恒定性是保證多組分混合物藥物有效性與安全性恒定的是保證多組分混合物藥物有效性與安全性恒定的前提，故建議進(jìn)行組分組成前提，故建議進(jìn)行組分組成相似度相似度的研究與控制。的研究與控制。 選擇的分析方法均應(yīng)按選擇的分析方法均應(yīng)按中國(guó)藥典中國(guó)藥典2010年年版二部附錄版二部附錄“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分

50、析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則則”要求分別進(jìn)行定性、限度或定量分析的方法要求分別進(jìn)行定性、限度或定量分析的方法學(xué)驗(yàn)證。學(xué)驗(yàn)證。 注意注意:兩個(gè)重要的質(zhì)控指標(biāo)兩個(gè)重要的質(zhì)控指標(biāo) -分子量與分子量分布分子量與分子量分布 -抗抗a因子與抗因子與抗a因子活性測(cè)定因子活性測(cè)定 應(yīng)采用應(yīng)采用ep7.0已收載的方法，并參照已收載的方法，并參照生物制品質(zhì)量控生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證 包括包括-線性、范圍、重現(xiàn)性、精密度、耐用性等考察線性、范圍、重現(xiàn)性、精密度、耐用性等考察 測(cè)定使用的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與被仿制的依諾肝素鈉具有同質(zhì)性。測(cè)定使用的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與被仿制的依

51、諾肝素鈉具有同質(zhì)性。 安全性研究安全性研究: -過(guò)敏物質(zhì)過(guò)敏物質(zhì) -降壓物質(zhì)降壓物質(zhì) -異常毒性等異常毒性等 注意注意: 因不同動(dòng)物的敏感度不同，異常毒性試驗(yàn)因不同動(dòng)物的敏感度不同，異常毒性試驗(yàn)應(yīng)選取應(yīng)選取小鼠小鼠和和豚鼠豚鼠兩種動(dòng)物進(jìn)行。兩種動(dòng)物進(jìn)行。 生化藥物制備工藝控制的核心生化藥物制備工藝控制的核心- 全程控制全程控制 即：從源頭到終產(chǎn)品，即：從源頭到終產(chǎn)品， 工藝過(guò)程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。工藝過(guò)程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。制備工藝制備工藝: : 生產(chǎn)菌種生產(chǎn)菌種孢子制備孢子制備種子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵發(fā)酵發(fā)酵液預(yù)處理及過(guò)濾液預(yù)處理及過(guò)濾提取及精制提取及精制成品檢驗(yàn)成品檢驗(yàn)包裝包裝放行檢驗(yàn)

52、放行檢驗(yàn) 源頭控制源頭控制: 生產(chǎn)菌種生產(chǎn)菌種 (1) 菌種來(lái)源、誘變、選育菌種來(lái)源、誘變、選育 誘變和篩選的手段誘變和篩選的手段; 誘變劑的誘變處理誘變劑的誘變處理; 菌株傳菌株傳代的穩(wěn)定性代的穩(wěn)定性 (2) 菌種的特征鑒別、保藏菌種的特征鑒別、保藏: 形態(tài)特征、培養(yǎng)特征、生理生化特征、細(xì)胞壁形態(tài)特征、培養(yǎng)特征、生理生化特征、細(xì)胞壁化學(xué)成分化學(xué)成分 判斷生產(chǎn)菌株的種屬，明確菌株的各方面特征判斷生產(chǎn)菌株的種屬，明確菌株的各方面特征 過(guò)程控制過(guò)程控制: (1) 發(fā)酵發(fā)酵 培養(yǎng)基組成、溫度、時(shí)間、質(zhì)控方法，接種量等工藝參培養(yǎng)基組成、溫度、時(shí)間、質(zhì)控方法，接種量等工藝參數(shù)數(shù); 代謝曲線代謝曲線; 最

53、終發(fā)酵罐放罐控制參數(shù)等最終發(fā)酵罐放罐控制參數(shù)等 (2) 提取提取 發(fā)酵液的預(yù)處理、提取工藝的詳細(xì)過(guò)程，重點(diǎn)關(guān)注工藝發(fā)酵液的預(yù)處理、提取工藝的詳細(xì)過(guò)程，重點(diǎn)關(guān)注工藝過(guò)程除去發(fā)酵液中雜質(zhì)的能力以及可能對(duì)主藥質(zhì)量產(chǎn)生的過(guò)程除去發(fā)酵液中雜質(zhì)的能力以及可能對(duì)主藥質(zhì)量產(chǎn)生的影響。影響。 (3) 精制精制 主要中間體主要中間體(濾液、解析液、脫色液、濃縮液、結(jié)晶液濾液、解析液、脫色液、濃縮液、結(jié)晶液)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法 終端控制終端控制: 質(zhì)量特征質(zhì)量特征化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、殘存蛋白、同系物、化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、殘存蛋白、同系物、異構(gòu)體、降解物、致敏物質(zhì)等雜質(zhì)異構(gòu)體、降解物、致敏物質(zhì)等雜質(zhì) 標(biāo)

54、準(zhǔn)控制特點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)控制特點(diǎn)-異構(gòu)體、高聚物、雜質(zhì)吸收度、異構(gòu)體、高聚物、雜質(zhì)吸收度、異常毒性、降壓物質(zhì)、抗微生物效價(jià)等異常毒性、降壓物質(zhì)、抗微生物效價(jià)等 儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存條件-較一般化學(xué)合成藥物要求苛刻較一般化學(xué)合成藥物要求苛刻 有效期有效期-較短的質(zhì)量保障期限較短的質(zhì)量保障期限 例例: : 片劑片劑 處方處方: :主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝制備工藝: :干粉直接壓片干粉直接壓片 原輔料過(guò)篩原輔料過(guò)篩原輔料的混合原輔料的混合與潤(rùn)滑劑的混合與潤(rùn)滑劑的混合直接壓直接壓片片包衣包衣 1) 原輔料過(guò)篩原輔料過(guò)篩 控制指標(biāo)控制指標(biāo): : - -過(guò)篩的開(kāi)始時(shí)

55、間過(guò)篩的開(kāi)始時(shí)間 -結(jié)束時(shí)間結(jié)束時(shí)間 -篩網(wǎng)的目數(shù)篩網(wǎng)的目數(shù) -環(huán)境的溫濕度環(huán)境的溫濕度 -篩網(wǎng)的完整性篩網(wǎng)的完整性( (過(guò)篩前和過(guò)篩后過(guò)篩前和過(guò)篩后) ) 關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù): :粒度粒度 2)混合混合 控制指標(biāo)控制指標(biāo): : - -混合的開(kāi)始時(shí)間混合的開(kāi)始時(shí)間 -結(jié)束時(shí)間結(jié)束時(shí)間 -環(huán)境的溫濕度環(huán)境的溫濕度 -含量均一性含量均一性 -含量含量 -水分水分 -密度密度 -休止角休止角 -粒度粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù): :時(shí)間時(shí)間 3)壓片壓片 壓片前壓片前-壓片后壓片后-硬度試驗(yàn)硬度試驗(yàn)-壓片速度試驗(yàn)壓片速度試驗(yàn) 控制指標(biāo)控制指標(biāo): : - -外觀外觀 -硬度硬度 -脆碎度脆碎度

56、 -平均片重平均片重 -片重差異片重差異 -含量均勻度含量均勻度 -崩解時(shí)間崩解時(shí)間 -水分水分關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù): : 壓力、速度壓力、速度 4)包衣包衣 對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo)控制指標(biāo): : - -環(huán)境溫濕度環(huán)境溫濕度 -包衣處方包衣處方 -微生物限度微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo)控制指標(biāo): : - -外觀外觀 -厚度厚度 -長(zhǎng)度長(zhǎng)度 -硬度硬度 -重量差異重量差異 -平均重量平均重量 -片重差異片重差異 -崩解時(shí)間崩解時(shí)間 -水分水分關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù): :進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 注冊(cè)注冊(cè)后期后期

57、 -強(qiáng)化臨床研究過(guò)程監(jiān)管強(qiáng)化臨床研究過(guò)程監(jiān)管 -強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的核查強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的核查 -強(qiáng)化上市前和上市后的銜接強(qiáng)化上市前和上市后的銜接 -要求體現(xiàn)處方工藝的要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模規(guī)模和和成熟性成熟性( (重重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)關(guān)注) ) 例例1.發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)發(fā)補(bǔ)意見(jiàn): 本品中試成品率太低本品中試成品率太低, 建議查找原因建議查找原因, 并補(bǔ)充提供工藝并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料驗(yàn)證資料- 例例2. 退審意見(jiàn)退審意見(jiàn): 1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少; 2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確關(guān)鍵溶劑使用量不明確 例例3. 退審意見(jiàn)退審意見(jiàn): 本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)本品

58、采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料不完全，制訂藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料不完全，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，故目前的無(wú)菌操作工藝的可的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性不能保證。行性不能保證。 例例4. 退審意見(jiàn)退審意見(jiàn): 外購(gòu)原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提外購(gòu)原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過(guò)于簡(jiǎn)單。供制備工藝過(guò)于簡(jiǎn)單。 例例5. 發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)發(fā)補(bǔ)意見(jiàn): 請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究

59、用樣品應(yīng)在符合請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合gmp條件的車間生產(chǎn)。條件的車間生產(chǎn)。 例例6. 退審意見(jiàn)退審意見(jiàn): 樣品制備場(chǎng)地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無(wú)法確認(rèn)其樣品制備場(chǎng)地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無(wú)法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。質(zhì)量一致性。 關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改修改處方工藝的幾點(diǎn)建議處方工藝的幾點(diǎn)建議 -藥審中心審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部藥審中心審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部 對(duì)一、二類藥對(duì)一、二類藥: 此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的階段性階段性。 所以，此類新藥在臨床期間修改處

60、方與工藝是所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性可橋接性。并在后續(xù)的申。并在后續(xù)的申報(bào)資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。報(bào)資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。 對(duì)三、四、五類藥對(duì)三、四、五類藥: 在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過(guò)充分的研究驗(yàn)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過(guò)充分的研究驗(yàn)證基礎(chǔ)上的、合理的證