血液系統(tǒng)藥111128文檔資料

1、凝血過程凝血過程內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：凝血因子：12個個(- ) ，前激肽釋放酶，前激肽釋放酶（pre-k），激肽釋放酶（），激肽釋放酶（ka），高分子量激），高分子量激肽原（肽原（hmwk），血小板磷脂（），血小板磷脂（pl或或 pf3）肝素肝素 heparin來源和化學(xué)來源和化學(xué) 存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞中，呈強酸性，帶有大量陰電荷，與其皮細胞中，呈強酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)。抗凝作用有關(guān)。 分子量分子量530kda，平均約，平均約12kda。 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 高極性大分子，不易通過生物膜，高

2、極性大分子，不易通過生物膜，口服不吸收，靜脈給藥?？诜晃眨o脈給藥。一、一、 抗凝血藥抗凝血藥藥理作用藥理作用 1.抗凝作用抗凝作用 特點特點：1）直接抗凝血藥）直接抗凝血藥 2）體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用）體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用 3）作用迅速）作用迅速 4）靜脈注射，口服無效）靜脈注射，口服無效 機制：機制：肝素的生物活性依賴于肝素的生物活性依賴于at-at- at- at-是絲氨酸蛋白酶的抑制劑，作用于以絲是絲氨酸蛋白酶的抑制劑，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子氨酸為活性中心的凝血因子aa、aa、aa、aa，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使因子失去活性。，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使因子失去活性。

3、肝素與肝素與at-at-結(jié)合后，使其構(gòu)形改變，活性部結(jié)合后，使其構(gòu)形改變，活性部位充分暴露，與上述凝血因子的反應(yīng)速度提高位充分暴露，與上述凝血因子的反應(yīng)速度提高10001000倍倍。2. 降血脂作用降血脂作用 釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和油三酯，加速乳靡微粒和vldl分解，提高分解，提高hdl。3. 抗炎作用抗炎作用 抑制炎性細胞和炎性介質(zhì)的活動。抑制炎性細胞和炎性介質(zhì)的活動。4. 抗血管內(nèi)膜增生抗血管內(nèi)膜增生5. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集應(yīng)用應(yīng)用1. 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病2. 各種原因所致的各種原因所致的 dic（彌散性血管內(nèi)凝血

4、）（彌散性血管內(nèi)凝血） 早期應(yīng)用，防止大量凝血因子消耗引起繼發(fā)性早期應(yīng)用，防止大量凝血因子消耗引起繼發(fā)性 出血及重要臟器功能損傷。出血及重要臟器功能損傷。3. 心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓 的防治；的防治； 4. 體外抗凝體外抗凝 心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等。心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等。不良反應(yīng)不良反應(yīng)1. 自發(fā)性出血自發(fā)性出血 老年婦女、腎衰者易發(fā)生；嚴重出血老年婦女、腎衰者易發(fā)生；嚴重出血的的特效解救藥：魚精蛋白。特效解救藥：魚精蛋白。2. 血小板減少癥血小板減少癥 避免與抗血小板藥合用避免與抗血小板藥合用3. 長期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)，

5、偶有過敏。長期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)，偶有過敏。4. 禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、嚴重高血壓患者。禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、嚴重高血壓患者。低分子量肝素低分子量肝素 lmwh low-molecular-weight heparins為普通肝素中的低分子組分，分子量低于為普通肝素中的低分子組分，分子量低于6.5kda。作用特性：作用特性： 1) 選擇性對抗凝血因子選擇性對抗凝血因子a活性，對其他因子影活性，對其他因子影響小，對血小板的影響小。響小，對血小板的影響小。 2） 抗凝血作用強。抗凝血作用強。 肝素通過肝素通過at-at-滅滅活因子活因子、a aa a時，必須同時與時，必須

6、同時與at-at-及因子結(jié)合；及因子結(jié)合； 低分子量肝素滅活低分子量肝素滅活aa時，只需與時，只需與at-at-結(jié)結(jié)合即可。合即可。2) 抗抗a活性的活性的 t1/2長，長，i.v. 約約12h，皮下注射約，皮下注射約24h，生物利用度大；生物利用度大；3) 出血并發(fā)癥較少見，一般無需監(jiān)測抗凝活性。出血并發(fā)癥較少見，一般無需監(jiān)測抗凝活性。不良反應(yīng)不良反應(yīng)：出血，血小板減少，過敏。：出血，血小板減少，過敏。 過量解救藥：魚精蛋白。過量解救藥：魚精蛋白。 常用制劑：常用制劑：依諾肝素依諾肝素 enoxaparin 替地肝素替地肝素 tedelparin 弗西肝素弗西肝素 fraxiparin 香豆

7、素類香豆素類 coumarins 華法林華法林 warfarin 雙香豆素雙香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素醋硝香豆素 acenocoumarol體內(nèi)過程體內(nèi)過程 華法林：口服吸收完全，華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白以上和血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合， t1/2 40h。 雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合。作用機制作用機制拮抗拮抗 vitvitk k 的作用。的作用。 肝臟合成的凝血因子肝臟合成的凝血因子、的前體的前體物質(zhì)必須在物質(zhì)必須在氫醌型氫醌型v vk k存在下，經(jīng)羧化酶作用，存在下，經(jīng)羧化酶作用，使

8、谷氨酸的殘基使谷氨酸的殘基 羧化，上述凝血因子才能活化。羧化，上述凝血因子才能活化。 羧化反應(yīng)后，氫醌型羧化反應(yīng)后，氫醌型v vk k轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型v vk k，環(huán)氧，環(huán)氧型型v vk k再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型v vk k，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。 雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止，阻止vit.k的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉停驍嗔说沫h(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉?，打斷了vit.k的再的再利用，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。利用，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。對已經(jīng)具有活性的凝血因子無作用，需待血液對

9、已經(jīng)具有活性的凝血因子無作用，需待血液中活化的凝血因子消耗后方顯效中活化的凝血因子消耗后方顯效顯效慢顯效慢停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需時間停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需時間作用作用持續(xù)時間長持續(xù)時間長。藥理作用特點藥理作用特點 1）間接抗凝血藥）間接抗凝血藥 2）體外無抗凝作用）體外無抗凝作用 3）起效慢，作用時間長）起效慢，作用時間長 4）口服）口服應(yīng)用應(yīng)用 1. 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病 2. 與抗血小板藥合用，減少術(shù)后血栓的發(fā)病率與抗血小板藥合用，減少術(shù)后血栓的發(fā)病率不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1. 自發(fā)性出血自發(fā)性出血 用用vk治療治療 ，同時輸新鮮血。，同時輸新鮮血。 2. 皮膚

10、和軟組織壞死皮膚和軟組織壞死 3. 致畸致畸 影響胎兒骨骼發(fā)育影響胎兒骨骼發(fā)育 4. 胃腸道反應(yīng)；肝臟損害胃腸道反應(yīng)；肝臟損害藥物相互作用藥物相互作用 1. 增強其作用增強其作用： 1) 口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細菌，使口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細菌，使vitk 生成減少生成減少 2) 肝臟疾病引起凝血因子減少肝臟疾病引起凝血因子減少 3) 保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出 來，游離型增多；來，游離型增多；2.2.減弱其作用減弱其作用: : 肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯 妥英、利福平等），加速香豆素的代謝。妥英、利福

11、平等），加速香豆素的代謝。 枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉體外抗凝劑體外抗凝劑 其酸根與其酸根與caca2+2+形成一種難以解離的可溶形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中性絡(luò)合物，降低血中caca2+2+，使凝血過程受，使凝血過程受阻。阻。 輸血時作為抗凝劑，輸血時作為抗凝劑，2.5%2.5%枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉10ml10ml放入放入100ml100ml血中。血中。二、抗血小板藥二、抗血小板藥（一）抑制血小板代謝藥（一）抑制血小板代謝藥1. 環(huán)氧酶抑制藥環(huán)氧酶抑制藥 阿斯匹林阿斯匹林 aspirin2. txa2合成酶抑制藥和合成酶抑制藥和txa2受體阻斷藥受體阻斷藥 利多格雷利多格雷 ridogrel，

12、匹可托安，匹可托安 picotamide3. 磷酸二酯酶抑制藥磷酸二酯酶抑制藥 雙嘧達莫雙嘧達莫 dipyridamole（潘生丁（潘生丁persantin） 使使camp，pgi2，txa2合成合成 阿司匹林阿司匹林 aspirin (acetylsalicylic acid） 作用機制作用機制： 可逆性的使環(huán)氧酶乙?；瑥亩寡ㄋ豠2 合成減少，抑制血栓的形成。 不同的劑量產(chǎn)生不同的作用。小劑量抑制血栓形成，大劑量促進血栓形成。 v a balance between txa2 released from platelets and pgi2 released from vessel w

13、all appears to control intravascular thrombus formation.aspirin 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： v 低劑量 (40-150mg/d) 用于抑制血栓形成v 預(yù)防心絞痛的發(fā)作。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 阿司匹林哮喘 胃出血（二）阻礙（二）阻礙adpadp介導(dǎo)的血小板活化藥物介導(dǎo)的血小板活化藥物 噻氯匹定噻氯匹定 ticlopidine 抑制抑制adp誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的-顆粒顆粒分泌，選擇性及特異性干擾分泌，選擇性及特異性干擾adp介導(dǎo)的血小板活介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。 主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周

14、血管栓塞性疾主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細胞減少等。胞減少等。 氯吡格雷氯吡格雷 clopidogrel（三）凝血酶抑制藥（三）凝血酶抑制藥 阿加曲斑阿加曲斑 argatroban 阻礙纖維蛋白原的阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過量無對抗劑。解。安全范圍窄。過量無對抗劑。 水蛭素水蛭素 hirudin 直接與凝血酶的催化點和直接與凝血酶的催

15、化點和陰離子外位點結(jié)合，抑制其活性。陰離子外位點結(jié)合，抑制其活性。 （四）血小板膜糖蛋白（四）血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥受體阻斷藥 血小板膜表面的糖蛋白血小板膜表面的糖蛋白b/a受體受體（gpb/a受體）的配體有纖溶酶原、血管性受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。 gpb/a受體阻斷藥阻礙血小板同上述配受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。 gpb/a受體單克隆抗體受體單克隆抗體：阿昔單抗（阿昔單抗（abciximab，c7

16、e3fab，reopro） 非肽類非肽類gpb/a受體拮抗藥受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等。等。 抑制血小板聚集作用強，不良反應(yīng)少。試用于抑制血小板聚集作用強，不良反應(yīng)少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。后再梗死的治療，效果較好。三、纖維蛋白溶解藥三、纖維蛋白溶解藥 fibrinolytics 使纖溶酶原使纖溶酶原纖溶纖溶酶酶降解纖維蛋白和降解纖維蛋白和纖維蛋白原纖維蛋白原限制血限制血栓增大和溶解血栓，栓增大

17、和溶解血栓，也稱也稱血栓溶解藥血栓溶解藥（thrombolytics）。）。 sksk+ +纖溶酶原纖溶酶原 sk-sk-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原復(fù)合物 構(gòu)型改變構(gòu)型改變 有活性有活性sk-sk-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原復(fù)合物 ukuk 激活血中纖維蛋白表面的纖溶酶原激活血中纖維蛋白表面的纖溶酶原 纖溶酶纖溶酶 作用機制作用機制 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：治療血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病。iv.治療治療a、v內(nèi)新內(nèi)新 鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞 的冠脈再通，用于心梗早期治療。的冠脈再通，用于心梗早期治療。不良反應(yīng)：選擇性差，呈全身纖溶狀態(tài)。出血，用不良反應(yīng)：選擇性差，呈全身纖溶狀態(tài)。出血，用 對羧基芐胺對抗，也有藥熱、皮疹等過對羧基芐胺對抗，也有藥熱、皮疹等過 敏反應(yīng)。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、敏反應(yīng)。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、 消化道潰瘍、嚴重高血壓者。消化道潰瘍、嚴重高血壓者。 鏈激酶鏈激酶 streptokinasestreptokinase 間接抗凝血藥間接抗凝血藥組織型纖溶酶原激活劑（組織型纖溶酶原激活劑（ t-pa） 選擇性的作用于血栓中的纖維蛋