波動性高血糖與糖尿病併發(fā)癥（65頁）

1、22021/6/20糖尿病糖尿病IGT正常人群正常人群220180160140120100123200血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dL)進(jìn)餐后時間進(jìn)餐后時間(小時小時)Harris MI, Diab Care 1993; 16: 642-52240NGT32021/6/20n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件42021/6/20Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 20030100200300400500600正常血糖穩(wěn)定性高血

2、糖波動性高血糖PKC活性相對百分率（）時間（天）* P 0.01 與穩(wěn)定性高血糖比較 52021/6/20硝基酪氨酸（14天）濃度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6無PJ34有PJ34正常血糖穩(wěn)定性高血糖波動性高血糖Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 62021/6/20ICAM-1（14天）0.200.40.60.8無PJ34有PJ34濃度ng/mlNG HG H/LG t0Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 72021/6/200100

3、200300400500600700800900正常血糖高血糖間歇性高血糖相對百分率（%）對照組BIMI-I組LY379196組Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 200314天：波動性高血糖增加半胱天冬酶3 （Caspase 3）82021/6/20Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003相對百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I組LY379196組無抑制劑組14天：波動性高血糖增加p67phox表達(dá)92021/6/20J Clin Endocr

4、inol Metab. 2005 Dec 20; Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print 102021/6/20Temelkova-Kurktschiev T et al, Diabetes Care 2000;23:183034.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallenge glucose spikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6餐后葡萄糖峰值（spikes)與IMT

5、正相關(guān)112021/6/20Gimeno-Orna JA, J Diabetes Complications, 2003,17(2):78-81. l130130例例 2 2 型糖尿病患者（無視網(wǎng)膜病變）型糖尿病患者（無視網(wǎng)膜病變） l平均隨訪時間平均隨訪時間 5.2 5.2 年后，視網(wǎng)膜病變患病率為年后，視網(wǎng)膜病變患病率為36.2% 36.2% l在不同血糖水平下，在不同血糖水平下，F(xiàn)PGFPG變異性均與視網(wǎng)膜病變變異性均與視網(wǎng)膜病變高度相關(guān)高度相關(guān)(P=0.001)(P=0.001) 122021/6/20Muggeo, M. et al. Circulation. 1997;96:175

6、0-1754.) 132021/6/20長期暴露于穩(wěn)定高血糖環(huán)境中，可使細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生適應(yīng)性變化而波動性高血糖抑制了這種適應(yīng)性的產(chǎn)生，使高糖毒性增強(qiáng)。李赟等 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊 2004，24(6):400-1142021/6/20急性作用w 瞬時葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動幅度（excursion）引起動脈壁急性損害w 經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用慢性作用 w 升高HbA1C和AGE、水平w 代謝紊亂長期作用引起動脈粥樣硬化152021/6/20細(xì)胞漿細(xì)胞漿高血糖ROS PARP細(xì)胞核細(xì)胞核磷酸甘油醛脫氫酶磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性

7、 血管并發(fā)癥血管并發(fā)癥多元醇通路多元醇通路 活性活性 PKCPKC激活激活 NF-NF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004線粒體線粒體162021/6/20Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816營養(yǎng)過量攝入營養(yǎng)過量攝入缺乏運動缺乏運動細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞受損受損肌肉、脂肪組織肌肉、脂肪組織胰島素抵抗胰島素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)細(xì)胞胰島素細(xì)胞胰島素分泌減少分泌減少代謝綜合征代謝綜合征心血管事件心血管事件 糖耐量低減

8、糖耐量低減(IGT)172021/6/20n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件182021/6/20少食多餐一日三餐192021/6/20TargetBG rangeCarbohydratemetabolism(glucose /)other hormones (noise)insulinBlood glucose (BG) levelpancreas continuous deterministic fast dynamics (glucose settle 1-2 hour

9、s after meal)CHD 2002, Uni. British Columbia,Vancouver, CanadaExploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL. Santoso & I.M.Y. Mareels, University of Melbourne 202021/6/20受進(jìn)食的影響，正常人體也會產(chǎn)生血糖波動，但在精密的人體血糖調(diào)控機(jī)制下，波動幅度較小，不會對人體產(chǎn)生損害2型糖尿病患者，由于血糖調(diào)節(jié)機(jī)制受損，血糖波動明顯增強(qiáng)，對人體帶來嚴(yán)重?fù)p害陸菊明等 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊 2005，2

10、5(3):169-73212021/6/20反映血糖暴露的指標(biāo)HbA1c （均值）平均血糖 血糖儀14/3014/30天平均值222021/6/20232021/6/20血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）SMBG監(jiān)測CGMS監(jiān)測242021/6/20血糖血糖TimeDel Prato S. 1999患者 A患者B252021/6/20 上圖：HbA1c = 6.6%，SD = 20 mg/dl (1.1mmol) 下圖：HbA1c = 6.7%，SD = 61 mg/dl (3.4mmol)R. Derr et al: Diabetes Care

11、, 26: 2728-33, 2003262021/6/20一日的血糖變動情況一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖暴露（均值）血糖波動血糖波動 272021/6/20R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003HbA1c與血糖SD無關(guān)，僅與血糖均值有關(guān)282021/6/20工作原理： CGMS 感應(yīng)探測頭置于腹部皮下，組織間液的葡萄糖滲透到探測頭內(nèi)的半透膜，與葡萄糖氧化酶反應(yīng)生成過氧化氫( H2O2 ) H2O2氧化分解產(chǎn)生電信號,探測頭中的微電極將此電信號傳輸?shù)奖O(jiān)測記錄器 數(shù)據(jù)經(jīng)軟件分析系統(tǒng)(CGMSsoftware 310) 處理,而顯示

12、血糖水平的變化 CGMS每5 min 監(jiān)測、記錄組織間液葡萄糖濃度,監(jiān)測范圍2122212 mmol/ L (40400 mg/ dl)目前用于1型糖尿病的血糖監(jiān)測Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235292021/6/20王先令、陸菊明、潘長玉,等 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報 2005,26(1)302021/6/20Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235T2DM組正常人組312021/6/2

13、0n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件322021/6/20332021/6/20Shanghai Diabetes Institute 時間時間血糖血糖 (mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)342021/6/20Q.Qiao, et al. Diabetologia (2003) 46Suppl1:M17M21單純餐后高血糖較混合性高血糖、單純空腹血糖受損，更能增加心血管死亡率352021/6/20 -monitoring of blood gluco

14、se preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.應(yīng)根據(jù)血糖的控制情況，決定在血糖監(jiān)測方案中，以空腹或餐后血糖何種指標(biāo)為優(yōu)先檢測指標(biāo)。Eric Renard, The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (9A), 12S19S362021/6/20高血糖高血糖氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激血栓形成血栓形成粘附分子表達(dá)粘附分子表達(dá)內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化早餐

15、早餐中餐中餐晚餐晚餐Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高甘油三酯升高LDLLDL氧化氧化a a 因子活化因子活化372021/6/20NGTIGTDM肱動脈肱動脈 血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能 (%)肱動脈肱動脈 血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能 (%)血糖水平血糖水平 (mg/dL)864201210864202250200150100500空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹1 hour 2 hours0100200300400血糖水平血糖水平 (mg/dL)Kawano

16、H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.382021/6/20（%）餐后高血糖促進(jìn)冠心病支架置入后的新生血管內(nèi)膜增殖Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67介入治療后再狹窄發(fā)生情況出現(xiàn)病變需接受再血管化的情況392021/6/20Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210樣本人數(shù)樣本人數(shù) ( (x1,000)x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖血糖 (mmol/L)相對危險相對危險DECODE研究402021/

17、6/20 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。糖在正常范圍所帶來的益處。432021/6/20低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重 嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡 張靜 等 中華中西醫(yī)雜志 2005. 第 6 卷 第 9 期442021/6/20Heller & Cryer Diabetes 19

18、91; 40: 223-26.452021/6/20Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683-89462021/6/20研究發(fā)現(xiàn) ：持續(xù)的低血糖能夠誘發(fā)體外培養(yǎng)的大鼠胰島及單純B細(xì)胞程序性死亡，其分子機(jī)制主要是低血糖大規(guī)模上調(diào)凋亡基因c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)cas-pase依賴型的程序性死亡，低血糖同樣能夠誘導(dǎo)小鼠胰島瘤細(xì)胞發(fā)生程序性死亡 Mark Casteele et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.472021/6/20 頻繁的室性和

19、房性異位心律 QT間期延長 房顫 非持續(xù)性室性心動過速 靜息性心肌缺血 心絞痛 心肌梗死Vincent McAulay, Brian M. Frier 愛丁堡皇家醫(yī)院482021/6/20DCCT (1型糖尿病型糖尿病)UKPDS (2型糖尿病型糖尿病)發(fā)生發(fā)生1次或次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%） 1 or More Major Episodes研究期間研究期間HbA1C 水平水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011 121314次次/100 病人年病人年54321003691215隨機(jī)化后時間（年）隨機(jī)化后時間（年）強(qiáng)化組強(qiáng)化組常規(guī)組

20、常規(guī)組強(qiáng)化組強(qiáng)化組常規(guī)組常規(guī)組DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 492021/6/20HbA1c (%)Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years010203040506070809010066.5 77.5 88.5 99.5 10 10.511 11.512 12.5ConventionalIntensiveUKPDS 33: Lancet 1998;352:83753 502021/6/2

21、0n波動性高血糖加重大血管及微血管的損害n波動性高血糖的產(chǎn)生及監(jiān)測方法n臨床中造成波動性高血糖的主要原因n拜唐蘋 ：消峰不出谷，減輕血糖波動，減少心血管事件512021/6/20522021/6/20532021/6/20拜唐蘋拜唐蘋治療前治療前 Zick, Acarbose Fibel 2001時間血糖水平( mg/dl)11 mmol/l7,4 mmol/l持續(xù)性血糖監(jiān)測持續(xù)性血糖監(jiān)測: :拜唐蘋拜唐蘋 3 x 50 mg/3 x 50 mg/日治療日治療7 7周前后比較周前后比較542021/6/20治療時間（月）治療時間（月）01224364860HbA1 / HbA1c %45678

22、9101112HbA1 HbA1c 負(fù)荷后負(fù)荷后2小時血糖小時血糖空腹血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖血糖 mmol/l; mean SDMertes G. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204552021/6/20IDF 2003: Diabetes & Metabolism 29, 4S428Cochrane Review：拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標(biāo)拜唐蘋顯著降低各項糖代謝指標(biāo)薈萃分析薈萃分析空腹空腹負(fù)荷后負(fù)荷后胰島素胰島素 (pmol/l)-40.0, -23.01412-41.

23、5HbA1c (%)-0.93, -0.6395% CI22納入研究數(shù)納入研究數(shù)kg; kg/m2與安慰劑相比與安慰劑相比-0.8-54.4, -36.6-8.4, 7.4空腹空腹負(fù)荷后負(fù)荷后血糖血糖 (mg/dl)2217-27.4, -16.2-21.8-45.6-0.5體重體重(kg)BMI(kg/m2)-0.48, 0.21-0.46, -0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl; pmol/l-0.0-0.0-0562021/6/20Antonio Ceriello,A

24、TVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture572021/6/20例數(shù)時間（周）C-反應(yīng)蛋白水平（mg/L）安慰劑組300 5.25 （ 4.60-5.80 ）16 5.05 （ 4.60-6.00 ）拜唐蘋組3005.35（4.40-6.60）16 4.90 （ 4.40-5.50 ）*拜唐蘋組與安慰劑相比，拜唐蘋組與安慰劑相比，* *p0.01p0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19 (4):254-256拜唐蘋拜唐蘋 （150150mg/d d）1616周周582021/6/20Ru

25、dowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638 0 50 100 150P=0.045再訪再訪初訪初訪%安慰劑拜唐蘋拜唐蘋592021/6/20拜唐蘋拜唐蘋與安慰劑的差異與安慰劑的差異 (delta)Tschoepe D, ADA 2004纖維蛋白原濃度（mg/dl60 40 20 0空腹血糖餐后2小時血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.3602021/6/2050100150200Fasting2 hours3 hoursGlucose (mg/dl)TimeAcarbosePlacebo*p0.0011 vs Fasting, 0.0001 vs. Acarbose*p=0.0028 vs. Fasting*0246810Fasting2 hours3 hoursFMD (%)TimeAcarbosePlacebo*p=0.049 vs Fasting, 0.0012 vs. Placebo*Wascher et al. ESC 2004612021/6/20時間（分鐘）* P0.01 vs controlShimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ah