19第十九章支氣管哮喘

1、支氣管哮喘的藥物治療支氣管哮喘的藥物治療（bronchial asthma）溫州醫(yī)科大學(xué)藥理教研室周紅宇pWHO,NIH全球哮喘防治創(chuàng)議(Global INitiative for Asthma, GINA)p中華醫(yī)學(xué)會(huì) 支氣管哮喘防治指南 多種細(xì)胞和細(xì)胞組分(cellular elements)參與的氣道慢性炎癥性疾病。氣道的炎性細(xì)胞:嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞;結(jié)構(gòu)細(xì)胞:平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等。對(duì)各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性受刺激后引起氣道縮窄，氣流受限：接觸變應(yīng)原、刺激物或呼吸道感染。定義第一節(jié) 概述n急性發(fā)作期反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等。下半夜/凌晨氣流受

2、阻：呼氣哮鳴音；吸氣三凹征n臨床緩解期癥狀消失，通氣功能恢復(fù)小氣道功能偏低氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥臨床癥狀支氣管痙攣；舒張支氣管平滑?。ㄖ夤軘U(kuò)張劑）支氣管痙攣；舒張支氣管平滑?。ㄖ夤軘U(kuò)張劑）發(fā)病機(jī)制1.變態(tài)反應(yīng)：肥大細(xì)胞IgE介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)；2.氣道慢性炎癥：免疫系統(tǒng)輔助性T細(xì)胞亞群 Th1和Th2失衡，Th2產(chǎn)生過多的白介素IL3，4，5，9，13以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子 GM-CSF。刺激炎癥細(xì)胞（嗜酸性，嗜堿性，肥大細(xì)胞）活化，增生，浸潤(rùn)，釋放。3.高反應(yīng)性：免疫失衡Th2優(yōu)勢(shì)驅(qū)動(dòng)變態(tài)反應(yīng)和炎癥反應(yīng) ；神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡受體迷走；慢性炎癥造成的黏膜損傷，神經(jīng)末梢暴露等。4.氣道重建：長(zhǎng)期反復(fù)

3、發(fā)作，黏膜平滑肌腺體增生。上皮損傷炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)血管擴(kuò)張黏液腺肥大水腫黏液基膜增厚NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991. 氣道平滑肌 哮喘時(shí)的氣道形態(tài)學(xué)改變第二節(jié)第二節(jié) 支氣管哮喘治療的常用藥物支氣管哮喘治療的常用藥物1.支氣管平滑?。合佘账岘h(huán)化酶激活cAMP激活鈣離子泵平滑肌舒張2.肥大細(xì)胞：膜穩(wěn)定組胺白三烯等釋放3.膽堿能神經(jīng)突觸前膜：Ach釋放機(jī)制：激動(dòng)2受體擴(kuò)張支氣管，終止發(fā)作,急性發(fā)作期首選.非選擇性：麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素選擇性

4、2受體激動(dòng)藥【不良反應(yīng)】1.心血管副作用：沙丁胺醇異丙喘寧氯丙那林非諾特羅特布他林。心血管疾病患者或合用氨茶堿易發(fā)生.2.氣道反應(yīng)性增高:中短效藥物長(zhǎng)期使用3.耐受性: 療效下降,發(fā)作加重/受體向下調(diào)節(jié).避免盲目加大劑量和長(zhǎng)期規(guī)律使用。4.骨骼肌震顫：骨骼肌2受體激動(dòng)。5.其他：靜脈給藥可致血糖升高，低血鉀;中樞興奮和消化道不良反應(yīng)；致畸（沙丁胺醇）；偶見誘發(fā)支氣管痙攣。按需間歇使用按需間歇使用【常用制劑】短效4-6h ；長(zhǎng)效1224 h ；速效2-15 min ；慢效30 min 。1.短效速效：沙丁胺醇、克侖特羅和特布他林吸入制劑。 快、強(qiáng)。緩解輕中度急性哮喘首選。2.短效慢效：沙丁胺醇、

5、特布他林口服制劑，方便，慢，副作用明顯?？?、緩釋劑型維持時(shí)間(824 h)，適用于夜間哮喘的預(yù)防和治療。 3.長(zhǎng)效類：速效-福莫特羅吸入劑,哮喘急性發(fā)作；慢效-沙美特羅吸入劑，夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘。 具有一定的抗炎作用,與短效類相比,不易引起氣道 反應(yīng)性增高。 不宜長(zhǎng)期單獨(dú)用，與吸入糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合使 用治療中重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療。長(zhǎng)期治療推薦使用長(zhǎng)效類藥物茶堿片劑外，尚有三類：茶堿的復(fù)鹽氨茶堿氨茶堿、膽茶堿。茶堿的衍生物丙羥茶堿、二丙羥茶堿、多索茶堿 。緩釋或控釋制劑緩釋或控釋制劑葆樂輝、舒弗美、復(fù)方長(zhǎng)效氨茶堿片?！緳C(jī)制】抑制磷酸二酯酶（PDE），細(xì)胞內(nèi)cAMP,松弛氣道平滑肌。

6、 阻斷腺苷受體，拮抗腺苷誘發(fā)的氣道收縮。低濃度茶堿具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用；興奮呼吸中樞和呼吸肌。優(yōu)點(diǎn)： 多方面作用：平喘、抗炎、防止呼吸肌疲勞； 抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用,延緩病情進(jìn)展。缺點(diǎn)： 不良反應(yīng)多：胃腸道反應(yīng)、中樞興奮、心臟毒性與代謝紊亂（嚴(yán)重）。 直接擴(kuò)張支氣管不如2-受體激動(dòng)藥，抗炎作用不如糖皮質(zhì)激素 治療窗狹窄，臨床用藥劑量難以掌握.（緩、控釋劑）?！境Ｓ弥苿?.口服制劑：輕度哮喘發(fā)作和維持治療。緩釋劑型： 半衰期長(zhǎng)；血藥濃度平穩(wěn)；對(duì)胃腸道的刺激性小。喘息型支氣管炎、慢性哮喘、夜間哮喘。/長(zhǎng)期服用緩釋型茶堿患者急性發(fā)作時(shí)慎用短效茶堿。 2.氨茶堿注射劑：中、重度急性發(fā)作的輔助

7、治療，哮喘持續(xù)狀態(tài)，心源性哮喘。三、膽堿受三、膽堿受體體拮抗劑拮抗劑溴化異丙托品：M1和 M3受體阻斷擴(kuò)張支氣管、減少呼吸道腺體分泌氣道口徑的神經(jīng)調(diào)節(jié)：收縮受體，M1，M3受體，神經(jīng)激肽、P物質(zhì)舒張-受體，M2受體、VIP受體（血管活性腸肽），NO與2受體激動(dòng)劑合用有協(xié)同吸煙患者、對(duì)2激動(dòng)劑反應(yīng)不好者妊娠早期婦女、患有青光眼、前列腺肥大溴化異丙托品溴化氧托品溴化泰烏托品氣霧劑和霧化溶液【機(jī)制機(jī)制】強(qiáng)大的抗炎抗免疫作用：強(qiáng)大的抗炎抗免疫作用：干擾花生四烯酸代謝（抑制磷脂酶干擾花生四烯酸代謝（抑制磷脂酶A2)A2)；減少白三烯和前列腺素的合成；減少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活

8、化；抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化；抑制細(xì)胞因子的合成；抑制細(xì)胞因子的合成；減少微血管滲漏；減少微血管滲漏；增加細(xì)胞膜上增加細(xì)胞膜上22受體的合成。受體的合成。 減輕氣道粘膜水腫和充血、抑制氣道腺體分泌和緩解支氣管痙攣。四、四、糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素激素治療哮喘最有效的藥物。 一、吸入：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德。 局部抗炎作用強(qiáng)、所需劑量小、全身不良反應(yīng)少。首選。 聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染(及時(shí)漱口)；長(zhǎng)期高劑量吸入全身不良反應(yīng)。二、口服：潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍（不宜用地塞米松）。療效好，安全，便宜。中度發(fā)作、吸入治療無(wú)效者、靜脈給藥后續(xù)治療。全身不良反應(yīng)：致命的皰疹

9、病毒感染。三、靜脈：氫化可的松，甲潑尼龍。適應(yīng)癥：重度慢性哮喘、中度以上急性發(fā)作、危重度哮喘伴有呼吸衰竭。無(wú)依賴者，35天內(nèi)停藥；依賴者適當(dāng)延長(zhǎng)并口服續(xù)貫治療，逐步減量。(-)(-)氣霧劑氣霧劑(pMDI):(pMDI): 丙酸倍氯米松氣霧丙酸倍氯米松氣霧劑；劑；布地奈德氣霧劑；布地奈德氣霧劑；丙酸氟替丙酸氟替卡松氣霧劑?？ㄋ蓺忪F劑。干粉吸入劑干粉吸入劑(DPI):(DPI): 布地奈德都保；布地奈德都保； 布地奈德福莫特羅粉吸入劑；布地奈德福莫特羅粉吸入劑； 沙美特羅替卡松粉吸入劑；沙美特羅替卡松粉吸入劑； 環(huán)索奈德吸入劑。環(huán)索奈德吸入劑。溶液溶液: :布地奈德布地奈德霧化混懸液。霧化混懸液

10、。 是目前最強(qiáng)的抗炎藥，也是最有效的哮喘控制藥物，但不能直接舒張支氣管平滑肌,在用藥后數(shù)小時(shí)才能起平喘作用,故對(duì)哮喘發(fā)作者,仍需用受體激動(dòng)劑或茶堿類藥物來(lái)緩解支氣管平滑肌痙攣。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素特點(diǎn)特點(diǎn)1.穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：阻斷鈣離子內(nèi)流，防止介質(zhì)釋放；/抑制磷酸二酯酶的活性，cAMP增加；/穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)顆粒和和溶酶體膜。2.抗炎效應(yīng)：抑制嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板的活性。3.抑制迷走神經(jīng)傳導(dǎo)，降低氣道內(nèi)感受器的興奮性。預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘的發(fā)作。4.抑制粘附分子的表達(dá)。五、色甘酸鈉五、色甘酸鈉主要用于預(yù)防各型哮喘發(fā)作，或配合其他藥物治療各型慢性哮喘。第三節(jié) 治療原則一、治療目標(biāo):達(dá)到

11、并維持臨床控制?？刂瓢Y狀、減少發(fā)作、提高生活質(zhì)量、避免不良預(yù)后。 無(wú)(或2次/周)日間癥狀 無(wú)日常活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)受限 無(wú)夜間癥狀或因哮喘發(fā)作夜間憋醒 無(wú)需(或2次/周)接受緩解藥物治療 肺功能正?；蚪咏?無(wú)哮喘急性加重二、控制藥物和緩解藥物二、控制藥物和緩解藥物三、藥物治療方案（一）急性發(fā)作的處理：平喘為主，改善氣道通氣。反復(fù)吸入短效速效2受體激動(dòng)藥全身用激素（二）緩解期的藥物治療：長(zhǎng)期抗炎治療，控制氣道炎癥。吸入用激素吸入長(zhǎng)效2受體激動(dòng)藥哮喘的分級(jí)持續(xù)有癥狀持續(xù)有癥狀體力活動(dòng)有限體力活動(dòng)有限每天有癥狀每天有癥狀影響活動(dòng)和睡眠影響活動(dòng)和睡眠頻繁頻繁每周每周1次次每個(gè)月每個(gè)月 2次，但次，但 3

12、0%60 - 80% 預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值變異率變異率 30%80% 預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值變異率變異率20 - 30%治療前哮喘病情嚴(yán)重程度分級(jí)癥狀夜間癥狀FEV1或峰流速重度持續(xù)（第4級(jí)）中度持續(xù)（第3級(jí)）輕度持續(xù)（第2級(jí)）間歇狀態(tài)（第1級(jí)）每周每周1次，次，發(fā)作間歇無(wú)癥狀發(fā)作間歇無(wú)癥狀GINA 2010 每個(gè)月每個(gè)月 2次次80% 預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值變異率變異率 20%一秒用力呼氣容積（一秒用力呼氣容積（FEV1FEV1）；最大呼氣流速（）；最大呼氣流速（PEFRPEFR）哮喘分級(jí)用藥建議輕度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)沙美特羅替卡松粉吸入劑 50/100 bid-50/250 bid沙美特羅替卡松粉吸入劑 50/25

13、0 bid間歇發(fā)作吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松氣霧劑 250或 1噴qd吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松氣霧劑 250或 1噴,bid氟替卡松ICS+沙美特羅LABA按需使用：硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑 吸入丙酸氟替卡松 125丙酸倍氯米松氣霧劑 250或 1-2噴,qd若控制不好，此建議僅供參考，具體詳見GINA 2002ICS+LABA聯(lián)合治療的合理性平滑肌平滑肌功能障礙功能障礙氣道炎癥氣道炎癥氣道重塑氣道重塑 支氣管狹窄支氣管狹窄 氣道高反應(yīng)性氣道高反應(yīng)性 平滑肌增生平滑肌增生 炎性介質(zhì)釋放炎性介質(zhì)釋放 炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)/ /活化活化 血管滲漏增加，粘膜水腫血管滲漏增加，粘膜水腫 炎性介質(zhì)釋放炎性介質(zhì)釋放 上皮損傷增生上皮損傷增生 基底膜增厚及結(jié)構(gòu)細(xì)胞增基底膜增厚及結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖殖哮喘癥狀哮喘癥狀/ /病情加重病情加重氟替卡氟替卡松松ICSICS 沙美沙美特羅特羅 LABALABAJohnson. Curr Allergy Clin Immunol 2010b b2 2激動(dòng)劑增高細(xì)胞內(nèi)激動(dòng)劑增高細(xì)胞內(nèi)cAMPcAMP水平，可激活水平，可激活蛋白激酶蛋白激酶A（PKAPKA）及有絲分）及有絲分裂素活化蛋白激酶裂素活化蛋白激酶(MAPK)(MAPK)，從而加速糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)移，從而加速糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)移b b2激動(dòng)劑激動(dòng)劑b