生化遺傳病的定義和原則

1、Biochemical genetic disorders 生化代謝異常所致的疾病，包括合成代謝、分解代謝、代謝調(diào)控等。 Garrod(1899)針對(duì)尿黑酸尿癥（AR）提出先天性代謝差錯(cuò)(inborn error of metabolism)的概念 Pauling(1949)針對(duì)血紅蛋白病提出分子病的概念 所有生化遺傳病都是分子病 遺傳方式：大多數(shù)為AR, 少數(shù)為XR, 極少數(shù)為AD, XD 要求：發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、遺傳方式 血紅蛋白病 血漿蛋白病(血友病) 酶蛋白病 受體蛋白病 膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制 血紅蛋白變異體與血紅蛋白病 珠蛋白生成障礙綜

2、合征（地中海貧血） 血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型Hb (Hemoglobin) =2(非）2 鏈141 aa 非鏈146 aaa1 and a2 genes differ slightly over the 5 untranslated regions and the introns, but they differ significantly over the 3 untranslated regions. 16pterp13.2136aa: G(gly甘甘)、A(Ala丙丙) 11pter -p15.4不同時(shí)期血紅蛋白的組成 血紅蛋白變異體 由血紅蛋白變異體導(dǎo)致的血紅蛋白病 血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的

3、機(jī)制 單個(gè)堿基變換: 錯(cuò)義突變;無義突變;終止密碼突變 密碼子缺失或插入 移碼突變 融合突變（產(chǎn)生融合基因） 單個(gè)堿基變換 (single base variation) 錯(cuò)義突變(missense)：HbS ( 6谷纈）鏈第6位密碼子 GAA(GAG) GTA(GTG) 無義突變(nonsense)：Hb Mckees Rorks 145UAU(酪) UAA （NMD機(jī)制） 終止密碼突變：Hb Constant Spring 142 UAA(終止密碼) 142 CAA(谷氨酰胺)直到173位出現(xiàn)下一個(gè)終止密碼為止，鏈延長到172個(gè)氨基酸。 密碼子缺失或插入 (codon deletion/

4、insertion)如: Hb Leidon 6谷0 Hb Lyon 17賴0,18纈 0 Hb Grady 116-118插入谷苯丙蘇 移碼突變 (frame-shift mutation) 插入或缺失的堿基不是3的倍數(shù)，造成突變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變，導(dǎo)致移碼突變。如：Hb Tak的基因第146-147密碼子之間插入AC 終止密碼146 147 蘇氨酸CAC插入AC UAA CAC-ACU-AA. 融合突變/融合基因( fusion gene) 二種非同源基因的部分片段拼接，稱為融合基因。 溶解度降低 HbS 不穩(wěn)定血紅蛋白 HbBristol 67纈天 O2 的親和力增高 HbBr

5、istol 67纈天 O2的親和力降低 HbZurich 67組精 形成高鐵血紅蛋白HbM(Boston) 58組酪 合成速率降低 HbCS 共同的臨床表現(xiàn) 溶血性貧血 青紫 紅細(xì)胞代償性增多癥發(fā)病機(jī)制： 6谷纈 ss HbS/S 正常：CCT-GAG-GAG HbS：CCT-GTG-GAGHb C 6谷賴 與Hb S 6谷纈屬等位變異，這2個(gè)珠蛋白基因稱為真等位基因(eualleles)；異位變異則稱為異等位基因(heteroalleles) 。 臨床特征：嚴(yán)重溶血性貧血、脾腫大、血管阻塞危象、劇烈疼痛 遺傳方式：AR HbM遺傳性高鐵血紅蛋白血癥 發(fā)病機(jī)制：HbM(Boston) 58組酪

6、 臨床特征：青紫、無貧血 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多 遺傳方式：AD 珠蛋白生成障礙綜合征或地中海貧血 (-thalassemia) 缺失型 突變型 珠蛋白生成障礙綜合征或地中海貧血(-thalassemia) 缺失型 突變型 缺少1-4個(gè)基因 0地中海貧血 (-/-) Hb Barts胎兒水腫綜合征 (hydrops fetalis syndrome) 發(fā)病機(jī)制：Hb Barts (4) 缺失型 0地中海貧血 臨床癥狀： 胎兒嚴(yán)重水腫，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)或出生后不久死于嚴(yán)重水腫。（ Hb 4 ） 遺傳方式：AD+地中海貧血 Hb H病 (-/ -)Hb H(4)達(dá)4%-30%低色素小細(xì)胞性溶血性貧血、黃疸

7、、肝脾腫大 地中海貧血性狀(-/ 或-/ -)輕度小細(xì)胞性貧血 地中海貧血靜止型攜帶者(/ -)無臨床癥狀 重型 0地中海貧血(0 / 0或0 /+)臨床特征：地中海貧血面容：大頭、顴骨突出、塌鼻梁、眼距過寬、臉浮腫。其他表現(xiàn)：肝脾腫大、腹部隆起、骨骼改變 （ Hb a4 ）遺傳方式：AR l中間型：（ +/ + 或+/ ）：輕度貧血，無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕度到中度的脾腫大。人種群基因突變頻率(%)中國人密碼子71/72+1移碼49IVS-2 654 C T38地中海人IVS-1 110 G A35密碼子 39 C T27美國黑人TAT區(qū)- 29A G39多聚A部位T C26印度人IV

8、S-1 G C36部分缺失36 血友病A (hemophilia A) 發(fā)病機(jī)制：缺乏凝血因子VIII（即抗血友病球蛋白，(antihemophilic globulin，AHG) AHG基因位于Xq28近側(cè)，長186 kb，有26個(gè)外顯子，編碼AHG 2 332個(gè)氨基酸。 臨床特征：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。 遺傳方式：XR 發(fā)病機(jī)制：缺乏凝血因子IX（即血漿凝血活酶成分，(plasma thromboplastin Component，PTC)PTC基因位于Xq27，長33.5 kb，有8個(gè)外顯子

9、，編碼PTC 461個(gè)氨基酸。 臨床特征：同血友病A 治療：替代療法或基因治療 遺傳方式：XRDNA analysis for the Czarina revealed an AG intronic mutation located 3 bp upstream of exon 4 (intronexon boundary IVS3-3AG) of the gene coding for the coagulation FIX at the heterozygotous stage, due to a mixture of normal and mutated sequences found a

10、mong female carriersPNAS, 2009, 106 (13): 52585263 氨基酸代謝病氨基酸代謝病 苯丙酮尿癥、眼皮膚白化病 糖代謝病糖代謝病 半乳糖血癥、糖原累積癥Ia型 粘多糖累積癥 嘌呤代謝病嘌呤代謝病 自殘綜合征(Lasch-Nyhan syndrome) 苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)(經(jīng)典型) 發(fā)病機(jī)制：苯丙氨酸羥化酶缺乏，該基因定位于12q22-q24.1 苯丙酮尿癥(PKU)(惡性型) 發(fā)病機(jī)制：缺乏二氫蝶啶還原酶，該基因定位于4p15.1-16.1臨床特征：智力發(fā)育落后 膚色和發(fā)色淺淡 汗液和尿液中散發(fā)鼠臭味 骨骼發(fā)育落后，門

11、齒稀疏 錐體外系癥狀，肌張力改變 嘔吐遺傳方式：AR 發(fā)病機(jī)制：酪氨酸酶缺乏，該基因定位于11q14-q21 臨床特征：皮膚白皙、毛發(fā)色淺、羞明、 斜視 遺傳方式：AR半乳糖血癥(galactosemia) 發(fā)病機(jī)制： I型（經(jīng)典型） 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，該基因定位于9p13 II型 半乳糖激酶缺乏，該基因定位于17q21-q22 III型 尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏 臨床特征： 拒食、嘔吐、腹瀉、脫水、煩躁不安 肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水 白內(nèi)障(cataract) 智力障礙 遺傳方式：AR型別病名酶缺乏糖原結(jié)構(gòu)累及器官和主要臨床癥狀0UDPG-糖原轉(zhuǎn)移酶正常肝、肌肉IV

12、on Gierke葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶正常正常肝、腎、腸胃粘膜。肝腎腫大、低血肝、腎、腸胃粘膜。肝腎腫大、低血糖、酸中毒糖、酸中毒IIPompe溶酶體溶酶體-1, 4葡糖苷酶葡糖苷酶正常正常全身性或肌肉。心臟擴(kuò)大，心和呼吸全身性或肌肉。心臟擴(kuò)大，心和呼吸衰竭衰竭IIIForbe淀粉-1, 6-葡萄糖苷酶及/或低聚-1, 41, 4葡萄糖轉(zhuǎn)移酶異常，外側(cè)鏈很短（極限糊精）全身性、肝、肌肉。肝腫大、中等度低血糖或酸中毒IVAndersen淀粉-1, 41, 6葡萄糖轉(zhuǎn)移酶異常，內(nèi)側(cè)和外側(cè)鏈長分支點(diǎn)很少（支鏈淀粉樣）全身性肝硬化VMcArdle肌肉磷酸化酶正常肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉痙攣VIHers

13、肝磷酸化酶正常肝、白細(xì)胞。肝腫大、中等度低血糖或酸中毒VIITarui肌肉磷酸果糖激酶正常肌肉、紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉痙攣VIII磷酸己糖異構(gòu)酶正常肌肉虛弱IX磷酸化酶激酶正常肝、白細(xì)胞、肌肉。肝腫大X磷酸化酶激酶正常肌肉XI磷酸葡萄糖變位酶正常肝、肌肉XII, cAMP依賴性激酶正常肝、肌肉糖原累積癥分型 肝糖原累積癥Ia型（GSDIa，AR； 葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)缺乏所致，也稱Von Gierke病。 人類葡萄糖-6-磷酸酶的編碼基因（G6PC）位于17q21，全長12.5kb，有5個(gè)外顯子。 中國GSD I患者中， 727GT和R83H突變約占總突變的90%以上。超過98%的突變

14、位于外顯子5和2上。 糖原累積癥I型家系圖 l患者自出生就有肝臟腫大、嚴(yán)重鼻衄、生長發(fā)育遲緩。l有嚴(yán)重高脂血癥、高尿酸血癥以及高乳酸血癥。l胞妹有相似的臨床表現(xiàn)。lB超顯示肝、脾、腎臟腫大。l肝穿刺病理報(bào)告表明，肝臟中糖原定量明顯升高。l患者糖原累積癥I型診斷成立。研究對(duì)象III2第727位測序結(jié)果 III2第1071位測序結(jié)果I2第727位測序結(jié)果 I2第1071位測序結(jié)果 G6PC基因測序結(jié)果 家系成員等位基因1等位基因2核苷酸改變突變類型核苷酸改變突變類型II7727G T剪接突變未檢測到II10未檢測到1071C AA331EIII1727G T剪接突變1071C AA331EIII2

15、727G T剪接突變1071C AA331EI2未檢測到未檢測到I4未檢測到1071C AA331EII4727G T剪接突變未檢測到II9727G T剪接突變未檢測到II11未檢測到1071C AA331EII13未檢測到1071C AA331E家系成員G6PC基因測序結(jié)果糖原累積癥I型家系圖 家系成員基因檢測結(jié)果 患者第5外顯子同時(shí)發(fā)生727 GT和A331E 復(fù)合雜合突變（compound heterozygous mutation） 727 GT是中國人中常見的突變類型。 A331E突變?yōu)槭状螆?bào)道。 這一復(fù)合基因突變的發(fā)現(xiàn)豐富了中國人G6Pase基因突變譜，并又一次證實(shí)中國人的突變熱點(diǎn)

16、區(qū)域在第5外顯子，為縮小G6Pase基因突變篩查范圍提供了依據(jù)。 糖原累積癥II型(Pompe)（P215） 溶酶體a-1,4葡糖苷酶缺乏 電影：良醫(yī)妙藥粘多糖=蛋白質(zhì)+氨基多糖 MPS-I型 MPS-I-H型（Hurler綜合征） 發(fā)病機(jī)制： -L-艾多糖苷酸酶缺乏，該基因定位于4p16.3 MPS-I-H型(Hurler綜合征） 臨床特征： 特殊面容、 漸進(jìn)性智力發(fā)育不全、肝脾進(jìn)行性腫大、骨骼畸形，侏儒、駝背、爪狀手、角膜混濁。其他癥狀，臍疝、心臟雜音 遺傳方式：AR 發(fā)病機(jī)制： -L-艾多糖苷酸酶缺乏，該基因定位于4p16.3 臨床特征： 同MPS-I-H型，但癥狀較輕，可無明顯的智力低

17、下和侏儒 遺傳方式：AR I-H/I-S復(fù)合（雙重）雜合子(double heterozygote)：由兩個(gè)不同的突變（致病）的等位基因構(gòu)成的基因型。 發(fā)病機(jī)制： -L-艾多糖苷酸酶缺乏 臨床特征： 癥狀介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之間 遺傳方式：AR 發(fā)病機(jī)制： 硫酸艾多糖醛酸硫酸酯酶缺乏，該基因定位于Xq27.3-q28 臨床特征：特殊面容、骨骼畸形、肝脾腫大、無角膜混濁或較輕微、矮小、II-A型有智力落后，II-B型無智力落后 遺傳方式：XR自殘綜合征(Lesch-Nyhan syndrome) 發(fā)病機(jī)制：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏，該酶基因定位于Xq26-q27臨床特

18、征：強(qiáng)迫性自殘行為（咬嘴唇和手指）大腦癱瘓、智力障礙、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎遺傳方式：XR 家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia) 發(fā)病機(jī)制：低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受體缺陷，該受體基因定位于19p13.1-p13.3突變基因產(chǎn)物遺傳方式患病率致病機(jī)制LDL膽固醇水平LDL受體AD雜合型：1/500純合型：1/百萬功能失活 雜合型：350mg/dL純合型：700mg/dL載脂蛋白B-100 AD雜合型：1/1000純合型：1/百萬功能失活 雜合型：270mg/dL純合型：320mg/dLARH銜接蛋白AR很低功能失

19、活 純合型：470mg/dLPCSK9蛋白酶AD很低功能獲得 雜合型：225mg/dL四種可導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的致病基因 臨床特征：純合子患者純合子患者 冠心?。簬讱q到十幾歲發(fā)病 黃瘤(xanthoma)肌腱 皮膚 角膜弓（老人環(huán)） 雜合子患者雜合子患者 冠心病：40-50歲發(fā)病 黃瘤(xanthoma) 角膜弓（老人環(huán)） 遺傳方式：AD 肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration) Wilson disease(1912) 發(fā)病機(jī)制：銅代謝障礙，ATP酶缺陷 臨床特征： K-F(Kayser-Fleischer)環(huán) 肝臟損害：10歲以前發(fā)病 神經(jīng)癥狀 ：10

20、歲以后發(fā)病精神癥狀 遺傳方式：AR （WD基因位于13q14.3)Copper-bindingdomainTrans-ductiondomainPutative channelregionPhosphory-latingdomainATP-loopATP-hingeAll registered mutations in ATP7BDeletion in splice-siteSplice-site-mutationNonsense-mutationDeletionInsertionMissense-mutation281421 Diagnosis：Liver biopsy and determ

21、ination of hepatic copper (Copper/gram dried liver tissue) is the golden standard for the diagnosis of Wilsons Disease Treatment: D- Penicillamine （D-青霉胺，為青霉素代謝產(chǎn)物、含有巰基的氨基酸，對(duì)金屬離子有較強(qiáng)的絡(luò)合作用 ） Trientine （曲恩汀/三亞基四胺，為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委熕?，系螯合劑，可用以除去體內(nèi)過量的銅 ） 藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)：藥物代謝過程中涉及各種酶和受體，它們都是在基因控制下合成的蛋白質(zhì)。 異常

22、的藥物反應(yīng)：如果基因突變產(chǎn)生了異常的酶或由于酶的缺乏，產(chǎn)生了異常的蛋白質(zhì)，或形成了異常的藥物受體，藥物代謝過程就會(huì)發(fā)生改變，從而引起異常反應(yīng)。 異煙肼（isoniazid）是治療結(jié)核病的藥物。 基因型：快失活者（rapid inactivator）AD和慢失活者（slow inactivator）AR。 異煙肼代謝：肝臟中的乙酰轉(zhuǎn)移酶。 藥物反應(yīng)：慢失活者長期服用異煙肼易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；快失活者有可能發(fā)生異煙肼肝炎。葡糖-6-磷酸脫氫酶缺乏（G-6-PD缺乏癥、伯氨喹敏感、急性藥物性溶血、蠶豆?。?臨床特征：溶血癥狀。可分為三型：G6PD缺乏可導(dǎo)致NADPH生成不足，GSH缺乏。此時(shí)，若服用

23、具有氧化作用的藥物，就會(huì)進(jìn)一步消耗GSH，使H2O2累積過多而使紅細(xì)胞被破壞發(fā)生溶血?；颊呒t細(xì)胞內(nèi)可見Heinz小體。 臨床特征：溶血癥狀?？煞譃槿停?暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時(shí)內(nèi)死亡。(酶活性小于正常的60%) 輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛 腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。 頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。 遺傳方式：XD（不完全顯性）抗瘧藥抗瘧藥解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥呋喃類藥物呋喃類藥物磺胺類藥物磺胺類藥物其他其他伯氨喹啉(primaquine)乙酰水揚(yáng)酸（ aspirin)呋

24、喃丹啶(furadantin)氨苯磺胺(sulfanilamide)萘(naphthalene)喹寧 (quinine) 乙酰苯胺(acetylphenylamine)呋喃西林(furacilin)磺胺吡啶(sulfapyridine)苯肼(phenylhydrazine)撲瘧喹啉(pamaquine)非那西丁(phenacetin)呋喃唑酮(furaxone)磺胺異惡唑(sulfisoxazole)水楊酰胺(salicylamide)戊氨喹啉(pentaquine)安替比林(antipyrine)呋喃它酮(furaltadone)磺胺甲氧吡嗪(salfalene)氯霉素(chloramphenicol)殺瘧喹啉(quinocide)氨基比林(aminopyrine)磺胺醋酰(sulfacetam