糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)炎性細(xì)胞因子研究進(jìn)展

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)炎性細(xì)胞因子研究進(jìn)展(作者：單位：郵編：)【摘要】隨著新觀點一糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy, DR)是一種炎癥病變的提出，越來越多的研究結(jié)果表明 眾多炎性細(xì)胞因子在DR患者中表達(dá)異常，并與DR發(fā)病中血一視網(wǎng)膜 屏障(blood_retinal barrier , BRB )破壞和新生血管生成關(guān)系密切。 我們就一系列炎性細(xì)胞因子在 DR中的表達(dá)情況及其與DR發(fā)病關(guān)系 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】糖尿病視網(wǎng)膜病變；炎性細(xì)胞因子Abstract With the new vision that diabetic r

2、etinopathy(DR) is an in flammatory disease was proposed, many researches have proved that inflammatory cytokines expressed abnormally in DR, and have close associations with the breakdown of blood retinal barrier(BRB) and neovascularization of DR. Now we review the research progresses of i nflammato

3、ry cytoki nes associated with DR.KEY WORDS:diabetic retin opathy;in flammatorycytok ines0引言糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR )是糖尿病(diabetes mellitus, DM )最為常見和嚴(yán)重的微血管病并發(fā)癥之一， 可引起DM患者嚴(yán)重的視力喪失。近年來許多研究結(jié)果表明DR是一 種慢性低度炎癥病變；炎癥尤其是白細(xì)胞到視網(wǎng)膜微血管的黏附，可能是導(dǎo)致DR復(fù)雜病理的起始和最終的共同途徑1。其中，炎癥介質(zhì) 在炎癥中起介導(dǎo)作用，分為血漿源性和細(xì)胞源性炎癥介質(zhì)。涉及炎癥 反應(yīng)的相

4、關(guān)細(xì)胞因子屬于細(xì)胞源性炎癥介質(zhì)，根據(jù)其在炎癥過程中作 用不同，可分為5類2，我們就這5類與DR發(fā)病密切相關(guān)的炎性 細(xì)胞因子進(jìn)行綜述。1調(diào)節(jié)自然免疫的因子1.1 白介素一 1B白介素1 B(nterleukin 1 B,IL1 B)主要在細(xì)胞免疫激活中發(fā)揮 調(diào)節(jié)作用，參與機體造血系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、機體炎癥反應(yīng)以及 某些抗腫瘤生理過程。IL_1 B能刺激視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞合成膠原， 可能在增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)的膠原沉積中起作用3。向大鼠玻璃體中注射IL1 B后，能招募粒細(xì)胞移行穿過視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，通過破壞的血視

5、網(wǎng)膜屏障進(jìn)入視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)4。有研究提示IL1 B通過NFkB的活 化加速視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞的凋亡，并在高血糖條件下加劇，應(yīng)用 IL1 B受體拮抗劑可以來抑制DR的進(jìn)展5。1.2 白介素_ 10白介素 10 (Interleukin_|lO,IL_|lO)是主要由單核巨噬細(xì)胞分 泌的抗炎癥細(xì)胞因子，可抑制促炎癥因子如TNF a,IL6，IL1 B的合成，限制和終結(jié)炎癥反應(yīng) 。Lee等7發(fā)現(xiàn)外周血高ILlO水平與糖 尿病人群中DR低風(fēng)險相關(guān)。Ozturk等8亦發(fā)現(xiàn)健康對照組與糖尿 病患者相比有更高的血清IL 10。1.3 白介素_ 18白介素_18 (Interleukin _18,

6、IL_18)可調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)趨化因子及黏附分子表達(dá)，放大炎癥級聯(lián)反應(yīng) 9。升高的IL18 水平與代謝綜合征10及糖尿病11有密切關(guān)系。有研究12測定2型 DM患者外周血中IL18水平，發(fā)現(xiàn)2型DM患者在未出現(xiàn)DR時IL【18 水平已經(jīng)高于正常人群，隨著DR的發(fā)生IL18更明顯升高，提示IL18 可能參與DR的發(fā)病。2調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞激活、增殖和分化的因子2.1 白介素_ 6白介素_6 (Interleukin _2,IL_6)由巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn) 生，有促炎和抗炎的雙重作用。IL6在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮中心作用，能 促進(jìn)急性期蛋白產(chǎn)生，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，募集白細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)13

7、;另一方面，通過下調(diào)TNF a和IL1 B的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)的程度14 。有研究證實血漿高IL6水平與159例DR患者的黃斑水腫有密切關(guān)系15。Leu ng等16通過檢測視網(wǎng)膜色素上皮層對生理濃度脂 多糖的反應(yīng)，得出視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞能表達(dá)眾多細(xì)胞因子受體，提示視網(wǎng)膜色素上皮對炎癥應(yīng)激非常敏感， 并且IL6,IL8的過度分泌可 能是炎癥相關(guān)視網(wǎng)膜疾病病理進(jìn)展中的潛在因素。2.2 白介素_ 12白介素_|12 (Interleukin_|12,IL_|12)是由活化的單核巨噬細(xì)胞和 樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因子，主要誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的活化，與感染、炎癥及自身免疫疾病有密切關(guān)系17。

8、Zorena等18檢測了 126例1型DM兒童與54例健康兒童血清IL12 ,TNF a水平，伴DR組的1型DM病例組IL12，TNF a水平顯著高于不伴 DR組和健康對照組，提示IL12，TNF a在1型DM兒童DR的新生 血管生成過程中發(fā)揮作用。3激活巨噬細(xì)胞的因子3.1腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor n ecrosis factor a,TNF a)是腫瘤壞死 因子超家族的一員，存在于PDR患者玻璃體、纖維血管組織血管壁、 視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)中。TNF a在DR中的可能作用有：(1)介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化。(2)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜間充 質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，支撐

9、移行的內(nèi)皮細(xì)胞。(3)加強內(nèi)皮細(xì) 胞黏附分子的表達(dá)。(4)與血小板表面TNFR結(jié)合，誘導(dǎo)血管活性 物質(zhì)表達(dá)，引起白細(xì)胞聚集，導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞及一系列微血管并發(fā) 癥。TNF a拮抗劑Eternacept可以競爭性結(jié)合TNF a阻斷其效應(yīng)，減 少糖尿病大鼠視網(wǎng)膜血管中白細(xì)胞的黏附19。TNFP a的抑制使得視 網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡減少了 76%80%20。3.2轉(zhuǎn)化生長因子B轉(zhuǎn)化生長因子 _ B (Transforming growth factor 3,TGF B)主要 由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,是細(xì)胞增殖分化的重要調(diào)節(jié)因子，可從外周循環(huán) 招募、活化單核細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞參與血管生成，在傷

10、口愈合、腫 瘤生長及炎癥中發(fā)揮重要作用。 Geest等檢測牛視網(wǎng)膜血管細(xì)胞在 TGF B1刺激下引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)21，提示TGF B通過與視網(wǎng)膜血管 細(xì)胞尤其是周細(xì)胞上TGF B受體結(jié)合引起毛細(xì)血管基膜增厚，從而在 臨床前期DR中發(fā)揮作用。并有研究22得出藥物sorbinil和阿司匹 林能一致減少糖尿病大鼠毛細(xì)血管中tnfD B信號途徑的基因上調(diào)(55% for sorbinil and 40% for aspirin)，證實阻斷 TnF B 信號途徑可 成為DR藥物預(yù)防的有效方法。4趨化因子4.1單核細(xì)胞趨化蛋白單 核細(xì)胞 趨化蛋 白(monocyte chemoattractant prot

11、einl,MCPl)是CC族趨化因子，可由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生， 與缺氧狀態(tài)下視網(wǎng)膜中白細(xì)胞停滯相關(guān)23。在一項低氧誘導(dǎo)小鼠眼 新生血管形成的研究中，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜MCP【1 mRNA及蛋白表達(dá)增加， 且抗MCP”抗體的注射能抑制此過程24。Ozturk等8研究表明 MCP_1與DR的進(jìn)展、糖化血紅蛋白水平有相關(guān)性。4.2基質(zhì)細(xì)胞衍生因子有研究證實成人造血干細(xì)胞(haemopoietic stem cells,HSCs ) 可產(chǎn)生引起眼內(nèi)新生血管形成的內(nèi)皮祖細(xì)胞(en dothelial proge ni tor cells,EPCs )25，而基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell der

12、ived factor 1， SDF1)就是最主要的動員 HSCs和EPCs的趨化因子26。Jason 等研究證實SDF”的增加可減少內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接間隙連接蛋白 的水平27，檢測到伴DR和糖尿病黃斑水腫的患者玻璃體內(nèi) SDF1 的濃度會隨著視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展而遞增，并和DR嚴(yán)重性相關(guān)，使用抗sdfH阻斷性抗體后，視網(wǎng)膜新生血管形成被有效抑制。4.3中性粒細(xì)胞活化劑78調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)、生長相關(guān)基因(growth related gen

13、e,GRO ),中性粒細(xì)胞活化劑78(epithelial neutrophil activating peptide 78,ENA78)屬于 CXC 亞族，具有趨化 和激活中性粒細(xì)胞的作用，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，并能調(diào)節(jié)血管生 成因子的活性。有研究表明，在 DR患者的玻璃體液中發(fā)現(xiàn)ENA78 蛋白表達(dá)變化，并同 DR的活動性相關(guān)28。GRO與RANTES具有 較強的趨化中性粒細(xì)胞的能力，在視網(wǎng)膜局部參與炎癥反應(yīng)29。Chun等30發(fā)現(xiàn)，在早期DR患者中ENA78水平變化明顯，在輕、 中度NPDR的DM患者中表達(dá)升高，分別是不伴DR的DM組的1.88 倍和正常對照組的3.6倍；NPDR組的外周

14、血中GRO表達(dá)增加是 DM組的1.70倍和正常對照組的 2.07倍；NPDR組的外周血中 RANTES表達(dá)增加是DM組的1.21倍和正常對照組的1.63倍。5刺激造血的因子5.1集落刺激因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子(colony_stimulating factor,CSF、是調(diào) 節(jié)單核巨噬細(xì)胞增殖分化及功能的首要因子， 在固有免疫、腫瘤及炎 癥疾病中起到重要作用31。 Reverter等28比較了 8例2型DM伴 DR患者與8例不伴DM對照組之間玻璃體蛋白的磷酸化程度， 與對 照組相比，DR患者單核細(xì)胞集落刺激因子及干細(xì)胞因子的酪氨酸磷酸化明顯減少(20%,P V0.05);粒細(xì)胞集落刺激因子及

15、粒單細(xì)胞集落 刺激因子則顯著減少(20%40%,P V0.05)，結(jié)果證明DR與多種集 落刺激因子的酪氨酸磷酸化減少密切相關(guān)，并早在其數(shù)量變化以前存 在功能的變化。6小結(jié)大量的實驗研究證明炎性細(xì)胞因子與DR的啟動、發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。對各種炎性細(xì)胞因子及其受體、相應(yīng)抑制劑、炎癥因 子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的進(jìn)一步研究，會促進(jìn)DR發(fā)病機制更好的發(fā)展及完 善，為臨床工作提供新的有效診斷指標(biāo)和全新的治療途徑。相信隨著進(jìn)一步的研究及對DR發(fā)病機制的更清晰了解，對 DR的預(yù)防監(jiān)測、 診斷及治療定會出現(xiàn)嶄新的局面?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Adamis AP. Is diabetic reti no pathy an in

16、flammatorydisease? Br J Ophthalmol 2002;86(4):363_3652陳杰，李甘地.病理學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社 2005 :93973馮學(xué)峰,惠延年,王雨生.1訂1 B對人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞膠原合成的作用.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報1999;20(8):6566584 Ju ng YD, Liu W, Rei nmuth N, et al. Vascular endothelial growth factor is upregulated by interleukin 1 3 in human vascular smooth muscle cells via th

17、e P38 mitoge n activated protein kin ase pathway. An gioge nesis 2001;4(2):1551625 Kowluru RA, Odenbach S. Role of interleukin1 3 in the pathoge nesis of diabetic ret in opathy. Br J Ophthalmol 2004;88(10):1343 J13476 Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, et al. Interleukin 10 and the interleukin

18、10 receptor. Annu Rev Immunol 2001;19:683 7657 Lee JH, Lee W, Kwon OH, et al. Cytokine profile ofperipheral blood in type 2 diabetes mellitus patients with diabetic reti nopathy. Ann Clin Lab Sci 2008;38(4):3613678 Ozturk BT, Bozkurt B, Kerimoglu H, et al. Effect ofserum cytokines and VEGF levels on

19、 diabetic retinopathy and macular thickness. Mol Visi 2009;15:190619149 Chandrasekar B, Colston JT, de la Rosa SD, et al. TNF a and H2O2 induce IL 18 and IL”8R 3 expression in cardiomyocytes via NFjkB activation. Biochem Biophys Res Commun 2003;303(4):1152 115810 Hu ng J, McQuilla n BM, Chapman CM,

20、et al.Elevated interleukin18 levels are associated with the metabolic syn drome in depe ndent of obesity and in suli n resista nee. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25(6):1268 127311 Esposito K, Marfella R, Giugliano D. Plasma interleukin 18 concentrations are elevated in type 2 diabetes. Diabetes

21、 Care 2004;27(1):27212 周有利，付萍，符湘云，等.血漿IL 18 CRP、Hcy與 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究.微循環(huán)學(xué)雜志2008;18(4):606213 Ershler WB, Keller ET. Age associated in creased interleukin _6 gene expression,late Jlife diseases,and frailty. Annu Rev Med 2000;51:245 27014 Hurst SM, Wilki nson TS, McLoughlin RM, et al. IL6 and its solu

22、ble receptor orchestrate a temporal switch in the pattern of leukocyte recruitme nt see n duri ng acute in flammati on. Immunity 2001;14(6):705 71415 Shimizu E, Fun atsu H, Yamashita H, et al. Plasma level of interleukin 6 is an indicator for predicting diabetic macular edema. Jpn J Ophthalmol 2002;

23、46(1):788316 Leu ng KW, Barnstable CJ, Tombra n Ti nk J. Bacterial en dotox in activates ret inal pigme nt epithelial cells and in duces their dege neratio n through IL 6 and IL8 autocri ne sig nali ng. Mol Immunol 2009;46:1374 ”38617 Gee K, Guzzo C, Che Mat NF, et al. The IL_12 family of cytokines

24、in infection, inflammation and autoimmune disorders. I nflamm Allergy Drug Targets 2009;8(1):40 J 5218 Zorena K, Mysliwska J, Mysliwiec M, et al. Interleukin 12, vascular endothelial growth factor and tumor necrosis factor alpha in the process of neoangiogenesis of diabetic retin opathy in childre n

25、. Klin Ocz na 2007;109(4 J6):155 J15919 Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N, et al. Non steroidal an tiji nflammatory drugs preve nt early diabetic retinopathy via TNF a suppression. The FASEB Journal 2002;16(3):438 44020 Behl Y, Krothapalli P, Desta T, et al. Diabetes enhanced tumor necrosis factor,

26、 a production promotes apoptosis and the loss of ret inal microvascular cells in type 1 and type 2 models of diabeticret in opathy.Am J Pathol2008;172(5):1411 141821 Van Geest RJ, Klaassen I, Vogels IM, et al.Differential TGF 3 signaling in retinal vascular cells: a role in diabetic reti nopathy? In

27、v est Ophthalmol Vis Sci 2009;Epub aheadof print22 Gerhard in ger C, Dagher 乙 Sebastia ni P, et al. Thetran sformi ng growth factor beta pathway is a com mon target of drugs that prevent experimental diabetic retinopathy. Diabetes 2009;58(7):1659 Jl66723 Meleth AD, Agr on E, Chan CC, et al. Serum in

28、flammatory markers in diabetic retinopathy. Invest OphthalmolVis Sci 2005;46(11):4295 30124 Yoshida S, Yoshida A, Ishibashi T, et al. Role ofMCP 1 and MIP 1alpha in ret inal n eovascularizatio n duri ng postischemic in flammatio n in a mouse model of ret inal neovascularizatio n. J Leukoc Biol 2003;73(1):137 J14425 Grant MB,May WS, Caballero S, et al. Adulthematopoietic stem cells provide fun cti onal hema ngioblast activity during retinal neovascularizati on. Nat Med 2002;8(6):607|61226 Ceradini