抗生素合理應(yīng)用綜述

1、抗 菌 藥 物 的 合 理 應(yīng) 用藥物：藥代、藥效、抗菌譜、副作用病原：人體正常菌群、常見致病菌機(jī)體：臨床特點(diǎn)、各臟器狀態(tài)、免疫狀態(tài)藥效動(dòng)力學(xué)分類濃度依賴性(有較長(zhǎng)PAE)時(shí)間依賴性(無較長(zhǎng)PAE)時(shí)間依賴性(有較長(zhǎng)PAE)代表性類別氨基糖苷類喹諾酮類硝基咪唑類青霉素類頭孢菌素類單環(huán)菌素碳青霉烯類糖肽類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類代表性品種奈替米星環(huán)丙沙星甲硝唑氨芐西林頭孢曲松氨曲南亞胺培南萬古霉素羅紅霉素氯潔霉素高度敏感常規(guī)用藥達(dá)到的平均血藥濃度超過MIC 5倍臨床常用藥物劑量有效中度敏感常規(guī)用藥達(dá)到的平均血藥濃度低，一般相當(dāng)于或略高于MIC臨床高劑量才有效耐藥抗菌藥物的選擇(2)嚴(yán)重感染：根據(jù)培養(yǎng)

2、、藥敏推斷病因：經(jīng)驗(yàn)治療用藥前： 取好培養(yǎng)標(biāo)本 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用 嚴(yán)重感染 混合感染 某些感染（TB） 腸球菌心內(nèi)膜炎：氨基糖苷+青霉素或萬古霉素 白細(xì)胞減少 聯(lián)合用藥選擇 抗菌譜 協(xié)同作用 副作用 副作用： 有反應(yīng)不一定中斷用藥，尤其此藥為唯一有效的藥物時(shí)，繼續(xù)用藥的考慮因素： 副反應(yīng)的嚴(yán)重程度、類型 預(yù)測(cè)反應(yīng)過程 能否適當(dāng)處理 感染的嚴(yán)重程度 用藥方法 嚴(yán)重感染： 靜脈 口服 感染消失數(shù)日停藥 （T 、 wbc正常，無實(shí)驗(yàn)室檢查異常） 用藥方式、時(shí)間常見抗生素應(yīng)用的錯(cuò)誤：常見抗生素應(yīng)用的錯(cuò)誤： 選用無效抗生素 劑量不足或過量 無并發(fā)癥的病毒性疾病 用藥途徑不當(dāng) 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥

3、后繼續(xù)用原來藥物 發(fā)生嚴(yán)重毒性或過敏反應(yīng)仍繼續(xù)用藥 過早停止有效治療 聯(lián)合用藥選擇不當(dāng) 過分依賴抗生素，忽視外科處理青 霉 素 類頭孢菌素類非典型-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素類)第一代(如頭孢唑啉)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢吡肟)-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)單環(huán)類(如氨曲南)頭霉素類(如頭孢美唑)碳青霉烯類(如亞胺培南)頭孢烯類(如氟氧頭孢)與細(xì)菌胞膜的靶蛋白青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成，繁殖期殺菌劑。產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌胞膜通透性改變PBPs位點(diǎn)改變抗菌作用類型窄 譜 青 霉

4、素 注 射 用 口 服 用耐 酶 青 霉 素廣 譜 青 霉 素 原 藥 型 酯 型 前 藥 胺型前藥 主要品種青霉素G(Penicillin G)、普魯卡因青霉素(Procaine penicillin)芐星青霉素(Benzathine penicillin)青霉素V(penicillin V)甲氧西林(Methicillin)、苯唑西林(Oxaillin)氯唑西林(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)氟氯西林(Flucloxacillin)氨芐西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxycillin)匹氨西林(Pivampicillin)、肽氨西林(Tala

5、mpicillin)巴氨西林(Bacampicillin)、侖氨西林(Lenampicillin)海他西林(Hetacillin)青霉素類主要品種青霉素類主要品種 主要品種美西林(Mecillinam)匹美西林(Pivmecillinam)、巴美西林(Bacmecillinam)替莫西林(Temocillin)羧芐西林(Carbenicillin)、磺芐西林(Sulbenicillin)替卡西林(Ticarcillin)、阿撲西林(Aspoxicillin)卡茚西林(Carindacillin)、卡非西林(Carfecillin)阿洛西林(Azlocillin)、呋芐西林(Fubenicill

6、in)美洛西林(Mezlocillin)、阿帕西林(Apalcillin)哌拉西林(Piperacillin) 特點(diǎn) 抗菌譜窄、廣 對(duì)螺旋體、放線菌有效 對(duì)分支桿菌、支原體、衣原體、 立克次體、奴卡菌、真菌、原蟲耐藥 青霉素類不良反應(yīng) 毒性反應(yīng)：肌肉痙攣、抽搐、昏迷 變態(tài)反應(yīng)：過敏性休克、皮疹、哮喘 分類第一代 注射用 口服用第二代 注射用 口服用各國臨床應(yīng)用的主要頭孢菌素品種 臨床使用的主要品種頭孢噻吩(Cefalotin)頭孢噻啶(Cefaloridine)頭孢唑林(Cefazolin)頭孢拉定(Cefradine)頭孢硫脒(Cefathiamidine)頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢

7、拉定(Cefradine)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)頭孢孟多(Cefamandole)頭孢呋辛(Cefuroxime)頭孢美唑(Cefmetazole)頭孢西丁(Cefoxitin)頭孢替安(Cefotiam)頭孢替坦(Cefotetan)頭孢克洛(Cefaclor)頭孢呋辛酯(Cefuroxime axetil)頭孢替安酯(Ceftiam hexetil) 分類第三代 注射用 口服用第四代 注射用 臨床使用的主要品種頭孢噻肟(Cefotaxime)頭孢哌酮(Cefoperazone)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢唑肟(Ceftizoxime)頭孢甲肟(Cefmenoxime)

8、頭孢他啶(Ceftazidime)頭孢唑南(Cefuzonam)頭孢米諾(Cefminox)頭孢咪唑(Cefpimizole)頭孢匹胺(Cefpiramide)頭孢磺啶(Cefsulodin)頭孢地嗪(Cefodizime)頭孢克肟(Cefixime)頭孢布烯(Ceftibuten)頭孢地尼(Cefdinir)頭孢他美酯(Cefetamet pivoxil)頭孢特侖酯(Cefteram pivoxil)頭孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil) 頭孢妥侖酯(Cefditoren pivoxil)頭孢匹羅(Cefpirome)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢克定(Cefclidin)

9、 第一代頭孢菌素抗菌譜與廣譜青霉素相近，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，具殺菌作用對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金葡菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌等抗菌活性比廣譜青霉素強(qiáng)對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌的活性不如廣譜青霉素對(duì)吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌、沙雷菌、假單胞菌、不動(dòng)桿菌、厭氧菌等無效對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但易被大多數(shù)頭孢菌素酶破壞抗革蘭陽性球菌活性與第一代相似或稍弱，對(duì)腸球菌作用弱對(duì)革蘭陰性桿菌，如嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌活性較第一代增強(qiáng)，頭霉素對(duì)大多數(shù)厭氧菌有效對(duì)銅綠假單胞菌及大多數(shù)腸桿菌、沙雷菌、不動(dòng)桿菌等無效頭孢孟多、頭孢替安對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但可被頭孢菌素酶破壞；頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢美唑則對(duì)這兩種酶

10、均較穩(wěn)定第二代頭孢菌素 抗葡萄球菌作用不如第一、二代，但對(duì)鏈球菌的抗菌活性較第一、二代增強(qiáng)，對(duì)腸球菌作用弱對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌譜擴(kuò)大、抗菌活性顯著優(yōu)于第二代對(duì)吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等均有抗菌活性，對(duì)大多厭氧菌有抗菌活性對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)高度穩(wěn)定第三代頭孢菌素 細(xì)菌革蘭陽性菌 金黃色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 MRSA, MRSCoN 肺炎鏈球菌 化膿性鏈球菌 腸球菌屬革蘭陰性菌 肺炎克雷白桿菌 大腸桿菌 嗜血桿菌屬5個(gè)第三代頭孢菌素品種對(duì)常見細(xì)菌的抗菌活性比較頭孢噻肟頭孢哌酮注：抗菌活性很弱，MIC9016mg/L; ：抗菌活

11、性弱，MIC90416mg/L; ：抗菌活性中等，MIC9014mg/L; ：抗菌活性強(qiáng)，MIC9016mg/L; ：抗菌活性弱，MIC90416mg/L; ：抗菌活性中等，MIC9014mg/L; ：抗菌活性強(qiáng)，MIC901mg/L頭孢曲松頭孢唑肟頭孢他啶抗菌譜更廣，對(duì)革蘭陰性桿菌作用優(yōu)于第三代。某些品種抗葡萄球菌作用增強(qiáng)，某些品種抗銅綠假單胞菌作用比頭孢他啶更強(qiáng)，對(duì)某些第三代頭孢菌素耐藥菌有抗菌活性。對(duì)大多厭氧菌有抗菌活性。對(duì)-內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶、頭孢菌素酶及超廣譜-內(nèi)酰胺酶)穩(wěn)定。頭孢吡肟第四代頭孢菌素 特點(diǎn)： 抗菌譜廣：G+、G-、厭氧菌 對(duì)嗜麥芽窄食單孢菌、黃桿菌無效。 與其它內(nèi)

12、酰類無交叉耐藥，對(duì)ESBL穩(wěn)定。 對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被金屬內(nèi)酰胺酶破壞， 具有PAE。 亞胺培南易被腎臟脫氫肽酶滅活，需與脫氫肽酶抑 制劑西司他丁合用。美洛培南不受脫氫肽酶影響碳青霉烯類：亞胺培南、美洛培南頭霉素，氧頭孢烯類：頭孢米諾，頭孢美唑；拉氧頭孢、氟氧頭孢頭孢米諾，頭孢美唑；拉氧頭孢、氟氧頭孢G+、G-菌作用強(qiáng)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌作用弱厭氧菌有效影響凝血酶原、血小板 出血對(duì)G-菌作用強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌中等作用對(duì)G+、厭氧菌無效對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定不良反應(yīng)少單環(huán)類：氨曲南氨芐西林/舒巴坦(優(yōu)立新、舒氨西林)阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦-內(nèi)酰

13、胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑萘啶酸吡哌酸諾氟沙星依諾沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星培氟沙星1962年 第一代1974年 第二代左氧氟沙星洛美沙星氟洛沙星司帕沙星莫西沙星（2000年第四代）90年代第三代抗陰性桿菌力量加強(qiáng)抗菌譜擴(kuò)大半衰期延長(zhǎng)厭氧菌亦有效(莫西沙星)抑制DNA促旋酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶)(G-菌的主要作用靶位)拓?fù)洚悩?gòu)酶(G+菌的主要作用靶位)與內(nèi)酰胺類無交叉耐藥優(yōu)點(diǎn)： 抗菌譜廣，活性強(qiáng)，對(duì)G-桿菌與三代頭 孢近似 對(duì)衣原體、支原體有效 劑量低、毒副反應(yīng)小、無嚴(yán)重過敏反應(yīng) 成本低 組織分布好-呼吸喹諾酮5種抗生素對(duì)不同致病菌的敏感率（%）Chin J Lab Med,2004,11:739-74

14、6Chin J Lab Med.2004;27(11):739-746Edmiston CE, et al. Antimicrob Agen Chemother, 2004, 48:10121016抗生素對(duì)550株臨床厭氧菌的體外敏感性鏈霉素慶大霉素妥布霉素卡那霉素阿米卡星奈替米星異替米星阿貝卡星水溶性好、穩(wěn)定抗菌譜廣：葡萄球菌、G-桿菌不同品種有部分或完全交叉耐藥具有腎、耳毒性胃腸吸收差MRSA多數(shù)亦耐藥與內(nèi)酰胺類有協(xié)同作用化學(xué)結(jié)構(gòu) 代表藥 14環(huán)紅霉素克拉霉素羅紅霉素地紅霉素等 15環(huán)阿奇霉素 16環(huán)麥迪霉素螺旋霉素交沙霉素柱晶白霉素乙酰螺旋霉素四環(huán)素土霉素多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素)美他環(huán)素米諾

15、環(huán)素廣譜：G+、G- 厭氧菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌、 支原體、衣原體、非典型分枝桿菌耐藥：銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、MRSA、 米諾環(huán)素有效四環(huán)素類特點(diǎn)胃腸道、肝毒性牙齒、骨動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸四環(huán)素類不良反應(yīng)氯霉素、甲砜霉素 廣譜抑菌藥耐藥：不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌、普通變形 桿菌、金葡、表葡常耐藥不良反應(yīng)：骨髓抑制、神經(jīng)癥狀、灰嬰 綜合征林可霉素、克林霉素G+：厭氧菌耐藥：MRSA、腸球菌、 G菌厭 氧 菌SMZCO萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧(壁霉素) 窄譜：G+菌、MRSA、MRSE、腸球菌、難辨梭菌 耐藥：G-菌 不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應(yīng)(皮疹)萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧(壁霉

16、素) 窄譜：G+菌、MRSA、MRSE、腸球菌、難辨梭菌 耐藥：G-菌 不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應(yīng)(皮疹) 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn) MRSA 的的新藥新藥 新藥新藥替加環(huán)素替加環(huán)素利奈唑胺利奈唑胺鏈陽霉素鏈陽霉素 利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S亞基結(jié)合而阻止阻止70S70S核糖體復(fù)合物的形成核糖體復(fù)合物的形成而妨礙蛋白質(zhì)合成的起始階段起始階段。因?yàn)樗缙诘淖饔檬瞧洫?dú)特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段裝配階段，與其他類別的藥物沒有交叉耐藥性。MRSA 感染治療的其他選擇感染治療的其他選擇：利耐唑胺：利耐唑胺Linezolidl全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥全球第一個(gè)被批

17、準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥l適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽性菌所致感染適用于治療下列確診或疑診敏感革蘭陽性菌所致感染耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染院內(nèi)獲得性肺炎院內(nèi)獲得性肺炎復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染足部感染)非復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染非復(fù)雜性的皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥l推薦療程為推薦療程為10-14天；最長(zhǎng)療程為天；最長(zhǎng)療程為28天；尚無利奈唑胺療程超過天；尚無利奈唑胺療程超過28天安全性和療效方面的資料天安全性和

18、療效方面的資料2l用藥僅限于在醫(yī)院內(nèi)并咨詢專業(yè)醫(yī)生后應(yīng)用用藥僅限于在醫(yī)院內(nèi)并咨詢專業(yè)醫(yī)生后應(yīng)用l應(yīng)根據(jù)臨床治療指南合理用藥應(yīng)根據(jù)臨床治療指南合理用藥l獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制阻斷細(xì)菌核糖體蛋白合成阻斷細(xì)菌核糖體蛋白合成(阻止阻止70S始動(dòng)復(fù)合物形成始動(dòng)復(fù)合物形成)l與其他類抗菌藥物之間幾乎沒有交叉耐藥性與其他類抗菌藥物之間幾乎沒有交叉耐藥性l對(duì)大多數(shù)臨床重要的革蘭陽性菌有效對(duì)大多數(shù)臨床重要的革蘭陽性菌有效l口服生物利用度近口服生物利用度近100l按按 600mg q12h劑量給藥耐受性較好劑量給藥耐受性較好2腎功能不全或輕、中度肝功能受損無須調(diào)整劑量腎功能不全或輕、中度肝功能受損無須調(diào)整劑量每周須進(jìn)行一次血常規(guī)監(jiān)測(cè)，以觀察骨髓抑制情況每周須進(jìn)行一次血常規(guī)監(jiān)測(cè)，以觀察骨髓抑制情況用藥過程中有神經(jīng)病變用藥過程中有神經(jīng)病變(周圍神經(jīng)和視神經(jīng)周圍神經(jīng)和視神經(jīng))的報(bào)道的報(bào)道 有乳酸酸中毒的報(bào)道有乳酸酸中毒的報(bào)道罕見罕見5-羥色胺綜合征羥色胺綜合征幾乎所有抗菌藥幾乎所有抗菌藥(包括利奈唑胺包括利奈唑胺)均有偽膜性結(jié)腸炎的報(bào)道均有偽膜性結(jié)腸炎的報(bào)道 TigecyclineTigecycline商品名：商品名：TygacilTygacil，WyethWyeth具有廣譜抗菌活性具有廣譜抗菌活性