膽堿酯酶抑制藥

1、2021/3/111第七章第七章 膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥 及復(fù)活藥及復(fù)活藥乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase acetylcholinesterase AChEAChE） （也稱真性膽堿酯酶）：活性高（也稱真性膽堿酯酶）：活性高, ,選擇選擇性水解性水解AchAch的必需酶的必需酶。 假性膽堿酯酶：對(duì)假性膽堿酯酶：對(duì)AchAch特異性很低特異性很低乙酰膽堿乙酰膽堿+膽堿酯酶膽堿酯酶-復(fù)合物復(fù)合物 乙?；憠A酯酶乙?；憠A酯酶+膽堿膽堿2021/3/112 抗膽堿酯酶藥根據(jù)其與抗膽堿酯酶藥根據(jù)其與AChEAChE結(jié)合形成復(fù)結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易可分為：合

2、物后水解的難易可分為：v 易逆性抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明新斯的明v 難逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類2021/3/113一、易逆性抗膽堿酯酶藥一、易逆性抗膽堿酯酶藥 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】脂溶性低，口服吸收少且不規(guī)則?！恐苄缘?，口服吸收少且不規(guī)則。該藥為季銨類化合物，不易透過血腦屏障，無明該藥為季銨類化合物，不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。滴眼時(shí)不易透過角膜進(jìn)入前房，顯的中樞作用。滴眼時(shí)不易透過角膜進(jìn)入前房，對(duì)眼的作用較弱。對(duì)眼的作用較弱。2021/3/114（）Ach 膽堿膽堿 + 乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach抑制抑制AchE活

3、性，使活性，使Ach，間接發(fā)揮作用。，間接發(fā)揮作用?！舅幚碜饔谩?2021/3/115機(jī)制：（機(jī)制：（1）抑制）抑制AchE活性，增強(qiáng)活性，增強(qiáng)Ach作用作用（2）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2-R； （3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。1. 興奮骨骼肌作用強(qiáng)大。興奮骨骼肌作用強(qiáng)大。 2. 興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強(qiáng)。興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強(qiáng)。2021/3/116 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 治療重癥肌無力（自身免疫性疾?。┲委熤匕Y肌無力（自身免疫性疾?。?2. 治療術(shù)后腹氣脹和尿潴留治療術(shù)后腹氣脹和尿潴留 3. 治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速治療陣

4、發(fā)性室上性心動(dòng)過速 4 . 非去極化型肌松藥非去極化型肌松藥(競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥)中毒的解救。中毒的解救。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 較少，過量引起膽堿能危象會(huì)加重較少，過量引起膽堿能危象會(huì)加重肌無力癥狀，應(yīng)注意。肌無力癥狀，應(yīng)注意。 M樣癥狀可用阿托品對(duì)樣癥狀可用阿托品對(duì)抗?？?。 新斯的明類似物：吡啶斯的明，溴新斯的明新斯的明類似物：吡啶斯的明，溴新斯的明2021/3/117 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 1. 對(duì)眼的作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺對(duì)眼的作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。激性大，用于治療青光眼。 2. 易透過血腦屏障，對(duì)易透過血腦屏障，對(duì)CNS，小劑

5、量興奮，小劑量興奮 ，大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。擬膽堿藥 擬膽堿藥分兩類，興奮受體抑制酶，匹魯卡品作用眼，外用治療青光眼， 新斯的明抗酯酶，主治重癥肌無力； 毒扁豆堿毒性大，僅用眼科降眼壓。2021/3/118二、難逆性抗膽堿酯酶藥二、難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類包括：有機(jī)磷酸酯類包括：(1)(1)農(nóng)藥：農(nóng)藥：敵百蟲（敵百蟲（dipterexdipterex） 、樂果、樂果（rogorrogor）、馬拉硫磷（）、馬拉硫磷（malathionmalathion， 40494049）、）、甲拌磷（甲拌磷（39113911）、對(duì)硫磷（）、對(duì)硫磷（para

6、thionparathion，16051605）、）、內(nèi)硫磷（內(nèi)硫磷（systoxsystox，10591059）、敵敵畏（）、敵敵畏（DDVPDDVP）(2)(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarinsarin）、塔）、塔朋（朋（tabuntabun）和梭曼（）和梭曼（somansoman）等）等 2021/3/119胃腸道吸收胃腸道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收皮膚粘膜吸收中毒途徑中毒途徑中毒機(jī)制中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類P與與AchE上酯解部位上酯解部位的的OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使酯酶（中毒

7、酶），使AchE失去活性，體失去活性，體內(nèi)內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。蓄積過多而引起中毒。2021/3/1110【中毒癥狀中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。 （1）M樣癥狀：樣癥狀：瞳孔縮?。幌袤w分泌增加；瞳孔縮??；腺體分泌增加； 呼吸呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁； 心率減慢、心率減慢、Bp下降下降 。 （2）N樣癥狀：樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌受體興奮產(chǎn)生骨

8、骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。麻痹而死亡。1急性毒性急性毒性 2021/3/1111（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，肌肉抽搐，進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。中毒類型中毒類型 輕度中毒：只有輕度中毒：只有M 樣癥狀。樣癥狀。中度中毒：中度中毒：M、N 樣癥狀并樣癥狀并重度中毒：重度中毒：M、N 樣癥狀，并有中樞癥狀。樣癥狀，并有中樞癥狀。2021/3/1112【解救原則解救原則】 1. 清除毒物清除毒物 : 清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉。清洗皮膚；

9、洗胃；導(dǎo)瀉。2.應(yīng)用特效解毒藥應(yīng)用特效解毒藥（1）必）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品阿托品化化阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。 （2）必）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（3 3）對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用）對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。升壓藥及抗驚厥藥等。2021/3/1113三、膽堿酯酶復(fù)活藥 碘解磷定碘解磷定 （派姆（派姆 PAM） 氯磷定氯磷定 （PAM-Cl） 肟類化合物

10、肟類化合物2021/3/1114水溶性高，溶液穩(wěn)定，可水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或或im給藥，價(jià)格低廉，副作給藥，價(jià)格低廉，副作用小。用小。【藥理作用藥理作用】 1. 氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷酰氯磷定與磷酰化膽堿酯酶（中毒酶）的磷?；Y(jié)合為復(fù)合物，水解后形成磷酰化氯磷定（無基結(jié)合為復(fù)合物，水解后形成磷?；攘锥ǎo毒），使毒），使AchE游離（復(fù)活）。游離（復(fù)活）。 2. 直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷?；攘锥ㄖ苯优c有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷?；攘锥?，由尿排出。，由尿排出。3.對(duì)骨骼肌作用最明顯，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥對(duì)骨骼肌作用最明顯，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀也有效。狀也有效。 使用原則使用原則 及早、足量、反復(fù)用藥及早、足量、反復(fù)用藥.2021/3/11152021/3/1116 1. 1. 對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中毒療效好；對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍毒療