兒童病毒性呼吸道感染的抗病毒藥物治療

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減兒童病毒性呼吸道感染的抗病毒藥物治療（作者：?jiǎn)挝唬亨]編：）【關(guān)鍵詞】 兒童 病毒性呼吸道感染 抗病毒 藥物治療 急性呼吸道感染是兒童的常見病，病毒性感染在其中占有重要比例。 隨著病毒學(xué)、分子生物學(xué)、臨床藥物學(xué)等學(xué)科研究的發(fā)展進(jìn)步，人們 可通過多種先進(jìn)的技術(shù)診斷病毒感染，也不斷有新的有效的抗病毒藥 物被開發(fā)利用，使某些兒童時(shí)期常見的病毒性呼吸道感染能得到及時(shí) 有效的診治。1人呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒感染人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus， hRSV是兒童呼吸道感染尤其是嬰幼兒急性下呼吸道感染的首位病毒病原。

2、至今對(duì)hRSV的防治尚無特異措施。臨床應(yīng)用較多的藥物是利巴韋林（病毒唑）。利巴韋林屬于核苷類藥物，是一種廣譜抗病毒藥，體外 試驗(yàn)可抑制多種DNA和RNA病毒的復(fù)制，作用機(jī)制不甚清楚。目前認(rèn) 為它對(duì)甲、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RSV單純皰疹病毒（HSV、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有抑制作用。2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome, SARS流行時(shí)將此藥與甲潑尼龍聯(lián)合應(yīng)用，還觀察到它對(duì)SARS冠狀病毒(SARSCoV或稱SARS病毒感染有一定療效。一般用量1015mg/(kg d)，重癥3040 mg/(kg d)。口服用

3、藥可有消化道反應(yīng)、 頭暈、皮疹，大劑量靜脈給藥可引起白細(xì)胞減少、貧血、免疫抑制及 肝功能異常。臨床給藥途徑國(guó)外報(bào)道主要為霧化吸入， 每天持續(xù)12 20 h，療程37 d，療效為多數(shù)人肯定。但也應(yīng)注意其對(duì)血液系統(tǒng) 有副作用，還可能對(duì)胎兒有致畸作用。近年有人報(bào)告，用高濃度利巴 韋林每日3次每次霧化2 h有效 1擬3。人偏肺病毒(human metapneumovirus，hMPV是一種新發(fā)現(xiàn)的呼吸 陳慧中，女，研究生 導(dǎo)師。1968年畢業(yè)于江西醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系；1982年獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué) 院協(xié)和研究生院醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。曾在美國(guó)亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)修。從事兒科工作三十多年，專攻兒童呼吸系統(tǒng)疾病的診治?，F(xiàn)任

4、首都兒 科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸科主任醫(yī)師，兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì) 呼吸學(xué)組副組長(zhǎng)，中華兒科雜志、臨床兒科雜志、實(shí)用兒科臨 床雜志編委等職。發(fā)表文章數(shù)十篇，并參與編輯專業(yè)書籍?dāng)?shù)本。E擬mail : chenhzcip 。道感染病原，所弓I起的兒童呼吸道感染臨床特征及感染人群分布特征均與 hRSV感染相似。目前對(duì) hMPV的防治也無特異措施。一項(xiàng)體外研究顯示利巴韋林與靜脈注射 免疫球蛋白可抑制hMPVt制，這可能適用于hMPV感染的高危人群4, 5。2流感病毒(含禽流感病毒)感染流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。其特點(diǎn)是起病急、傳染性強(qiáng)、傳播迅速，易引起流行和大流行。具

5、有 高致病性的流感病毒極易變異；廣大易感者對(duì)新亞型流感病毒普遍缺 乏免疫力；目前尚缺乏針對(duì)性強(qiáng)的高效抗流感病毒的藥物；以及人們對(duì)流感缺乏足夠的認(rèn)識(shí)和警惕，甚至誤以為流感就是重感冒，使失去 預(yù)防和發(fā)病早期治療的關(guān)鍵時(shí)機(jī)，這諸多因素都促使了流感疫情的蔓 延。目前有兩大類有效的抗流感病毒藥物：一類是M2膜蛋白離子通道阻滯劑金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine )；另一 類是近年問世的神經(jīng)氨酸酶抑制劑 (neuraminidase inhibitor ，NAI) 扎那米韋(zanamivir )和奧司他韋(oseltamivir )等。金剛烷胺和 金剛乙胺屬于抗RNA病毒

6、藥，僅對(duì)甲型流感病毒有效，作用在阻止 病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)。其機(jī)制是阻滯流感病毒M2膜蛋白離子通道，使M1蛋白無法與核糖核苷蛋白(ribonucleoprotein ，RNP解離， 流感病毒的復(fù)制過程也就無法啟動(dòng)。 金剛乙胺抗甲型流感病毒活性比 金剛烷胺強(qiáng)410倍。乙型流感病毒因其缺乏 M2膜蛋白，故這類藥 物對(duì)其無效。這類藥物口服吸收率均在90%以上，藥物在鼻腔分泌物、 唾液、肺中分布較多。金剛烷胺能刺激體內(nèi)兒茶酚胺的釋放，從而引 起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，如頭暈、焦慮或抑郁、失眠、易激動(dòng)、共濟(jì) 失調(diào)等，發(fā)生率約10%金剛乙胺副作用相對(duì)小，發(fā)生率僅 2%藥物 毒副作用與其血漿濃度高低直接相關(guān)，高血

7、漿濃度的金剛烷胺還可能 引起幻覺和驚厥，這在小兒尤其要注意。金剛烷胺和金剛乙胺有片劑 和糖漿劑型，1歲以上小兒劑量5 mg/(kg -d)，分2次口服，療程5 7 d。9歲以上200 mg/d，分 2次口服，連用57 d。M2膜蛋白離子 通道阻滯劑除毒副作用外，耐藥性也是一個(gè)問題。耐藥可在治療期迅 速發(fā)生，約占治療患者的25%-35%耐藥機(jī)制是病毒株突變導(dǎo)致 M2 膜蛋白的某一氨基酸發(fā)生變化所致，此外耐藥也可以是天然固有的。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用和耐藥問題限制了這類藥物在兒科臨床上的 使用。用藥后也不能減少并發(fā)癥，故在兒童流感的防治選擇上，不作 為首選。神經(jīng)氨酸酶（NA是流感病毒表面的糖蛋白，

8、很少受病毒 抗原變異的影響，屬高度保守的活化區(qū)，通過其活性裂解病毒結(jié)合物 末端的神經(jīng)氨酸殘基，有利于病毒從感染的宿主細(xì)胞釋放，并避免釋 放后的凝聚，從而促進(jìn)病毒在分泌物中擴(kuò)散和傳播。 神經(jīng)氨酸酶抑制 劑（NAI）則選擇性地抑制甲、乙型流感病毒的 NA使病毒難以完成 釋放，并促成已釋放的病毒相互凝集，繼而死亡，使病毒擴(kuò)散受到抑 制，對(duì)甲型及乙型流感病毒均有效。目前獲準(zhǔn)用于臨床的神經(jīng)氨酸酶 抑制劑包括扎那米韋和奧司他韋，其中奧司他韋（達(dá)菲）已在我國(guó)被 批準(zhǔn)使用。有學(xué)者研究證實(shí)在發(fā)病早期（36 h）內(nèi)應(yīng)用奧司他韋可縮 短病程平均1.5 d，病情嚴(yán)重程度減輕，發(fā)生并發(fā)癥的幾率減少40% 可快速緩解流感

9、癥狀。兒童推薦用法為 1歲以上兒童口服奧司他韋2 mg/（kg 次），每日2次，連服5 d。應(yīng)在起病3648 h內(nèi)使用。 延長(zhǎng)療程并不能提高療效，相反可能誘生耐藥菌株?？诜撍幉涣挤?應(yīng)輕微，包括惡心和嘔吐，癥狀為一過性，其他不良反應(yīng)有失眠、頭 痛、頭暈、腹瀉、鼻塞；但最近國(guó)外有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，值得引 起關(guān)注。有研究證實(shí)，扎那米韋可減少禽流感病毒向肺組織的擴(kuò)散，完全阻止病毒向腦組織擴(kuò)散，可用于治療禽流感病毒感染的哺乳動(dòng) 物，降低病死率。奧司他韋亦可有效的治療禽流感病毒（H5N1感染 的小鼠。總之，神經(jīng)氨酸酶抑制劑的出現(xiàn)是流感（禽流感）病因治療 領(lǐng)域中的一個(gè)新進(jìn)展，尤其對(duì)5歲以下兒童或肺部有

10、基礎(chǔ)疾病的高危 兒童，病程早期使用NAI可以明顯減輕癥狀、減少并發(fā)癥和降低病死 率。目前沒有證據(jù)表明利巴韋林有抗流感病毒作用，且不良反應(yīng)發(fā)生率高，故不主張使用6，7。3巨細(xì)胞病毒感染人巨細(xì)胞病毒（humancytomegalovirus ，hCMV感染可引起小兒巨細(xì)胞病毒性疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣。新生兒先天性hCMV感染可發(fā)生黃疸性肝炎、先天性巨結(jié)腸、小頭畸形等消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；免 疫功能低下者感染hCMV可引起嚴(yán)重肺炎。嬰幼兒巨細(xì)胞病毒肺炎表 現(xiàn)不典型，常被延誤診治。hCMV是雙鏈線狀DNA病毒，目前臨床應(yīng) 用的抗hCMV藥物主要是開環(huán)核苷類藥物更昔洛韋 （丙氧鳥苷，GCV。 GCV為抗D

11、NA病毒藥物，在病毒胸苷激酶和細(xì)胞蛋白激酶作用下轉(zhuǎn)化 為活化的三磷酸型（GCV三磷酸鹽）時(shí)具有抗hCMV活性，能競(jìng)爭(zhēng)性 抑制病毒DNA聚合酶而干擾病毒 DNA復(fù)制。活化型GCV在 hCMV感染 細(xì)胞內(nèi)濃度比非感染細(xì)胞高100倍而具有較高靶細(xì)胞選擇性，并能在 細(xì)胞中持續(xù)存在數(shù)天。GCV是兒童嚴(yán)重CMV感染的一線用藥，且不易 產(chǎn)生耐藥性。但截至去年4月仍未正式得到GCV用于兒童CMV疾病的 認(rèn)證。GCV的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，多見粒細(xì)胞減少、血小板下 降，其他不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、心律失常等。在低劑量用藥時(shí)是可逆的，而在高劑量時(shí)常不可逆。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)GCV有致癌和致畸潛在危險(xiǎn)。G

12、CVq服生物利用度僅為6%治療需靜脈給 藥。兒童靜脈用藥治療方案尚不統(tǒng)一，由于兒童GCV勺藥物動(dòng)力學(xué)與 成人相似，一般可參照成人方案給予二期療法。誘導(dǎo)治療：5 mg/kg(靜脈滴注I h以上)，q 12 h，持續(xù)2 3周；維持治療：5 mg/kg, qd,連續(xù)57 d，總療程34周。誘導(dǎo)期定期監(jiān)測(cè)尿排毒情況，尿 排毒陰性后即可轉(zhuǎn)入維持治療。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝、腎功能， 若黃疸明顯加重和肝功能惡化、血小板和粒細(xì)胞下降w 25X 109/L和 0.5 X 109/L或減少至用藥前水平的 50%5停藥。粒細(xì)胞減少是可逆 的，一般在停藥后57 d內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子， 若需再次治

13、療，仍可使用原劑量或減量。磷甲酸鈉(Foscarnet，F(xiàn)OS or PFA)為焦磷酞胺類似物，屬非核苷類抗病毒藥，于1991年得到認(rèn)證。它對(duì) EBV CMV流感病毒、水痘帶狀皰疹病毒等均有抑制作 用，用于GC產(chǎn)生耐藥時(shí)的替補(bǔ)?？诜詹?，必須靜脈給藥，體內(nèi) 分布廣泛，分布于腦脊液、骨、腎、肺、心臟等，由尿中排出。最大 的不良反應(yīng)為腎毒性，亦可有貧血、低鈣、高磷血癥、血栓性靜脈炎、 發(fā)熱、頭痛等8, 9?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】:1胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)M .第七版北 京：人民衛(wèi)生出版社,2002: 841擬846.2魯繼榮，喬紅梅.兒童病毒性呼吸道感染的診斷治療M.實(shí)用兒科臨床雜志，2007,

14、 22(16): 1206 擬1209.:3照日格圖.嚴(yán)重急性呼吸綜合征患者治療概況及展望J.中華兒科雜志，2003, 44(6): 403 擬404.4 vandenHoogen BG, deJong JC, Groen J, et al. A newly discovered humanmetapneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease J . NatMed, 2001, 6: 719以724.:5陳慧中，錢淵，王天有，等.偏肺病毒毛細(xì)支氣管炎的 臨床研究J.中華兒科雜志，2004, 45: 383 擬386.:6陸 權(quán).小兒流行性感冒的治療J.中華兒科雜志，2002, 43(2): 84 擬86.7 McNicholl I