[臨床醫(yī)學(xué)]紫杉醇與胃癌

1、一、胃癌基礎(chǔ)知識(shí)一、胃癌基礎(chǔ)知識(shí)二、胃癌化療方案及策略進(jìn)展二、胃癌化療方案及策略進(jìn)展三、紫杉醇在胃癌治療中的價(jià)值三、紫杉醇在胃癌治療中的價(jià)值四、全國(guó)胃癌實(shí)驗(yàn)四、全國(guó)胃癌實(shí)驗(yàn) 胃癌概述 病因?qū)W 胃癌的分型分期 胃癌的臨床表現(xiàn) 胃癌的診斷 胃癌的輔助檢查 胃癌的治療 胃癌的預(yù)后 胃癌概述胃癌概述 惡性腫瘤之一 ，居世界第二，居我國(guó)各類腫瘤的首位 。 我國(guó)的胃癌發(fā)病率以西北最高、東北及內(nèi)蒙古次之、華東及沿海又次之，中南及西南最低。 每年約有17萬人死于胃癌 ，接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/4，且每 年還新增2萬以上的胃癌病人。 胃癌以4060歲多見,男多于女約為2:1。 其發(fā)病原因不明,可能與多種因

2、素,如生活習(xí)慣、飲食種類等有關(guān),也與慢性胃炎、胃息肉以及長(zhǎng)期幽門螺桿菌(hp)感染等有一定的關(guān)系。 臨床特點(diǎn)： 三高:發(fā)病率高30-70/10萬,轉(zhuǎn)移率高50%,死亡率高30/10萬。 三低:早診斷率底10%,切除率底50%,5年生存率低50%。 病因?qū)W病因?qū)W 目前認(rèn)為下列因素與胃癌的發(fā)生有關(guān)： （一）環(huán)境因素（一）環(huán)境因素 （二）遺傳因素（二）遺傳因素 （三）免疫因素（三）免疫因素 （四）癌前期變化（四）癌前期變化 1.胃的癌前期狀態(tài) （1）慢性萎縮性胃炎： （2）惡性貧血： （3）胃息肉： （4）殘胃： （5）良性胃潰瘍： （6）巨大胃粘膜皺襞癥（menetrier病）： 2.胃的癌前期病

3、變 （1）異形增生與間變： （2）腸化生： 胃癌的分型分期胃癌的分型分期 胃癌的分型胃癌的分型（一）胃癌的發(fā)生部位（一）胃癌的發(fā)生部位 （二）具體形態(tài)分型（二）具體形態(tài)分型 1.早期胃癌 可分隆起型（息肉型）、淺表型（胃炎型）和凹陷型（潰瘍型）三型 2.中晚期胃癌 （1）蕈傘型（或息肉樣型）、（2）潰瘍型、（3）浸潤(rùn)型、 （4）混合型、（5）多發(fā)癌： （三）組織分型（三）組織分型 腺癌、 未分化癌、粘液癌（即印戒細(xì)胞癌）、特殊類型癌： （四）轉(zhuǎn)移途徑（四）轉(zhuǎn)移途徑 1.直接播散 2.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 3.血行轉(zhuǎn)移 胃癌的分型分期胃癌的分型分期 胃癌的分期胃癌的分期（一）（一）1.1 uicc/tnm

4、分期法 uicc/tnm系統(tǒng)它使用胃壁的浸潤(rùn)度（t）、原發(fā)病灶附近轉(zhuǎn)移的胃周圍淋巴結(jié)（n）和是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（m），包括胃周圍以外的淋巴結(jié)，作為分期的標(biāo)準(zhǔn)。 （二）（二）1.2 日本分期法日本分期法 胃癌的分型分期胃癌的分型分期胃癌臨床分期現(xiàn)狀胃癌臨床分期現(xiàn)狀tnm分期分期 占總體占總體% 5年生存率年生存率% 18% 5671% 18% 5671% 15% 37% 15% 37% agc 27% 66% 1118% 1623% agc 27% 66% 1118% 1623% 39% 5% 39% 5% 局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移期胃癌局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移期胃癌(agc)6080%,是是當(dāng)今治療難題當(dāng)今治療難題

5、 胃癌的臨床表現(xiàn)胃癌的臨床表現(xiàn) (一一)胃癌各期癥狀胃癌各期癥狀 1、早期 70以上無明顯癥狀，可逐漸出現(xiàn)類同于胃炎或胃潰瘍的癥狀：飽脹不適或隱痛、泛酸、噯氣、惡心，偶有嘔吐、食欲減退、消化不良、黑便等。 2、進(jìn)展期 癥狀見胃區(qū)疼痛，上腹部飽脹感、沉重感、厭食、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消瘦、貧血、水腫、發(fā)熱等。 (二二)胃癌病人體征胃癌病人體征 絕大多數(shù)胃癌病人無明顯體征，部分病人有上腹部輕度壓痛 (三三)胃癌常見并發(fā)癥胃癌常見并發(fā)癥 胃癌的診斷胃癌的診斷 (一一) 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 (二二)x線表現(xiàn)氣鋇雙重造影線表現(xiàn)氣鋇雙重造影 (三三)纖維內(nèi)窺鏡檢查纖維內(nèi)窺鏡檢查 (四四)脫落細(xì)胞學(xué)檢

6、查脫落細(xì)胞學(xué)檢查 (五五)b超超 (六六)ct檢查檢查 胃癌與其他惡性腫瘤相鑒別： 胃癌的輔助檢查胃癌的輔助檢查 （一）胃腸（一）胃腸x線檢查線檢查 1.早期胃癌的x線表現(xiàn) 2.中晚期胃癌的x線表現(xiàn) （二）內(nèi)鏡檢查內(nèi)鏡檢查 1.早期胃癌 2.中晚期胃癌 （三）胃液檢查胃液檢查 （四）生物學(xué)與生物化學(xué)檢查生物學(xué)與生物化學(xué)檢查 胃癌的治療胃癌的治療 （一）手術(shù)治療（一）手術(shù)治療 1 根治性切除術(shù)： 2姑息性切除術(shù)： 3短路手術(shù)： （二）化療（二）化療 胃癌術(shù)后配合化療與單純性手術(shù)比較，前者生存期要長(zhǎng)，術(shù)后復(fù)發(fā)較少。 （三）放療（三）放療 放射并發(fā)癥較多，甚至引起部分功能喪失；對(duì)于晚期腫瘤患者，放射

7、治療效果并不完好。 （四）中醫(yī)治療（四）中醫(yī)治療 （五）免疫治療（五）免疫治療 胃癌的預(yù)后胃癌的預(yù)后 1.與胃壁的浸潤(rùn)程度相關(guān)： 2.與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)： 3.與腫瘤的生長(zhǎng)方式相關(guān)： 胃癌化療的演進(jìn) 胃癌的化療策略發(fā)展 胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其預(yù)后較差。手術(shù)完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%70%，5年生存率只有20%50%，故人們一直在尋求手術(shù)以外治療胃癌的方法以改善胃癌患者的預(yù)后。 自20世紀(jì)60年代以來，化療開始應(yīng)用于胃癌，此后化療藥物及方案“此起彼伏”，然而胃癌術(shù)后輔助化療至今仍不能令人滿意。新藥和新治療策略的出現(xiàn)使化療在胃癌中的應(yīng)用出現(xiàn)新的契機(jī)。

8、 胃癌化療的演進(jìn)：胃癌化療的演進(jìn)： 胃癌化療早期進(jìn)展胃癌化療早期進(jìn)展: :胃癌化療開始于20世紀(jì)60年代，5fu的研究最徹底，但單藥應(yīng)用效果并不滿意，總反應(yīng)率最高達(dá)到21%。70年代聯(lián)合化療開始出現(xiàn)，其中 fam(氟脲嘧啶、阿霉素、絲裂霉素c)方案應(yīng)用較為廣泛。然而隨機(jī)對(duì)照研究顯示fam、fa(5fu、阿霉素)、單藥5fu治療胃癌三者的反應(yīng)率和生存期卻無明顯差別。80年代四氫葉酸鈣可增強(qiáng)5fu的細(xì)胞毒性作用得到了肯定，使反應(yīng)率達(dá)到33%44%，以生化調(diào)節(jié)理念為基礎(chǔ)的化療方案研究逐步開始。順鉑和鬼臼類藥物的引用，使諸多聯(lián)合化療方案問世，如fup(氟脲嘧啶、順鉑)、elf(足葉乙甙、亞葉酸鈣、氟脲

9、嘧啶)等。90年代 pelf(順鉑、表阿霉素、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶靜脈輸注)和ecf(表阿霉素、順鉑、靜脈持續(xù)滴注氟脲嘧啶)為主的化療方案興起。就目前的期臨床試驗(yàn)結(jié)果而言，聯(lián)合化療療效更好;聯(lián)合化療中ecf是目前胃癌化療最有效的方案之一。 胃癌化療的演進(jìn)：胃癌化療的演進(jìn)： 胃癌化療新藥進(jìn)展胃癌化療新藥進(jìn)展 紫杉醇紫杉醇(taxanes(taxanes) )：主要通過在癌細(xì)胞分裂時(shí)與微管蛋白結(jié)合，使微管穩(wěn)定與聚合，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)。單藥治療總反應(yīng)率在17%29%。 kornek等聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和順鉑治療胃癌的反應(yīng)率為44%，中位生存期為11.2個(gè)月。 kollmannsberger等報(bào)道

10、紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用順鉑和靜脈持續(xù)滴注5fu反應(yīng)率可達(dá)51%，中位生存期達(dá)14個(gè)月。 胃癌化療的演進(jìn)：胃癌化療的演進(jìn)： 胃癌化療新藥進(jìn)展胃癌化療新藥進(jìn)展 口服氟脲嘧啶新藥口服氟脲嘧啶新藥：口服化療的優(yōu)點(diǎn)是可免除靜脈滴注或深靜脈置管及攜帶輸液泵帶來的不便?？ㄅ嗨麨I(cape，capecitabine，xeloda，希羅達(dá))屬5fu前體，口服后在肝內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶生成5脫氧氟胞苷(5dfcr)，再經(jīng)胞苷脫氨酶作用產(chǎn)生5脫氧氟脲苷(5dfur)，在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶(tp)作用下產(chǎn)生5fu。其單藥反應(yīng)率可達(dá)19.4%。 胃癌化療的演進(jìn)：胃癌化療的演進(jìn)： 胃癌化療新藥進(jìn)展胃癌化療新藥進(jìn)展 替吉奧替吉奧

11、(s1(s1、ts1)ts1)：是是ft207(喃氟啶)的復(fù)方口服劑，其組成比例是喃氟啶(ft207)：吉美嘧啶(cdhp)：乳清酸鉀(oxo)=1 0.4 1。其中cdhp強(qiáng)烈抑制二氫嘧啶脫氨酶(dpd)的活性，阻止5fu的降解;oxo減少消化道反應(yīng)達(dá)85%90%。s1單藥應(yīng)用于化療其反應(yīng)率可高達(dá)49% 。 胃癌化療的演進(jìn)：胃癌化療的演進(jìn)： 胃癌化療新藥進(jìn)展胃癌化療新藥進(jìn)展 伊立替康伊立替康(irinotecan(irinotecan, cpt11), cpt11)：伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶(topo)抑制劑，能使topo失活，引起dna單鏈斷裂，阻礙dna復(fù)制和rna合成，最終抑制細(xì)胞分裂。1

12、994年在日本首次上市，具有廣譜抗腫瘤活性。單藥應(yīng)用總反應(yīng)率為18.4%43%。i/ii期臨床研究14顯示聯(lián)合應(yīng)用伊立替康和順鉑治療進(jìn)展期胃癌，總反應(yīng)率為32.5%，中位生存期為9.6個(gè)月。 胃癌化療的演進(jìn)：胃癌化療的演進(jìn)： 胃癌化療新藥進(jìn)展胃癌化療新藥進(jìn)展 奧沙利鉑奧沙利鉑(oxaliplatin(oxaliplatin、l lohp)ohp)：奧沙利鉑是穩(wěn)定的、水溶性第三代絡(luò)鉑類化合物，通過形成鏈內(nèi)復(fù)合體阻止dna復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。de vita f等16聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑、5fu和亞葉酸鈣(folfox)治療了61例進(jìn)展期胃癌。治療總反應(yīng)率達(dá)38%，中位生存期為11.2月。一多中心ii期臨床試驗(yàn)

13、聯(lián)合應(yīng)用伊立替康和奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌總反應(yīng)率為50% (95%ci：0.3870.724)，中位生存期為8.5個(gè)月。 胃癌的化療策略發(fā)展胃癌的化療策略發(fā)展 ：當(dāng)胃癌病灶無法切除時(shí)，姑息性化療可能改善當(dāng)胃癌病灶無法切除時(shí)，姑息性化療可能改善患者的生存質(zhì)量，使患者受益。如胃癌病灶有完全患者的生存質(zhì)量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化療藥物也有其應(yīng)用的理由。臨床上切除的可能，化療藥物也有其應(yīng)用的理由。臨床上主要的策略有輔助化療、新輔助化療、輔助性放化主要的策略有輔助化療、新輔助化療、輔助性放化療。療。 胃癌的化療策略發(fā)展胃癌的化療策略發(fā)展 ：1. 輔助化療輔助化療 微小亞臨床轉(zhuǎn)移灶是胃

14、癌術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，理論上輔助化療可以清除殘存腫瘤細(xì)胞，起到預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用。胃癌術(shù)后輔助性化療雖被廣泛應(yīng)用，但仍存爭(zhēng)議，其主要弊端是如果切除完全，則應(yīng)用輔助化療不但無益，反而增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。胃癌術(shù)后輔助化療的第一個(gè)薈萃分析發(fā)現(xiàn)輔助化療并不延長(zhǎng)患者生存期(or 0.88，95%ci：0.781.08)。1999年earle等對(duì)13個(gè)非亞洲的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為輔助化療有微小作用(or 0.88，95%ci：0.660.97)。2002年，hu等分析了14個(gè)輔助化療臨床試驗(yàn)，認(rèn)為輔助化療效果肯定(or 0.56，95%ci：0.400.79)。造成薈萃分析結(jié)果差異的原因除

15、化療途徑、地域因素外，納入薈萃分析的文獻(xiàn)質(zhì)量通常也有很大影響，而且有些最新的研究結(jié)果可能并未納入其中。因此，所有薈萃分析都無充分的理由把輔助化療作為胃癌治療的常規(guī)療法。輔助性化療療效期待較大的期臨床隨機(jī)試驗(yàn)加以驗(yàn)證。 胃癌的化療策略發(fā)展胃癌的化療策略發(fā)展 ：2. 新輔助化療新輔助化療 根治胃癌關(guān)鍵在于完全切除，新輔助化療可以在最早期殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，并降低腫瘤分期，從而可以增加完全切除的幾率，增加患者的預(yù)后生存期。自1989年willke報(bào)道新輔助化療用于治療胃癌后，此方法備受關(guān)注。2005年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布了輔助性胃癌全身化療(magic)試驗(yàn)最終結(jié)果。magic試驗(yàn)是第一個(gè)評(píng)價(jià)

16、胃癌圍手術(shù)期化療效果的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)多機(jī)構(gòu)參與的試驗(yàn)中，503例、期胃癌患者隨機(jī)接受了外科手術(shù)、手術(shù)+手術(shù)前后各3個(gè)周期ecf的化療。與外科手術(shù)組比較，化療+手術(shù)組術(shù)中可見腫瘤體積更小，術(shù)后病理分期大部分為t1和t2，完全切除率也較高(79%vs69%，p=0.018)。手術(shù)+化療組患者的疾病無進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)(p=0.0001，危害比=0.66;95%ci：0.530.81)，5年生存率明顯提高(36%vs 23%)。 胃癌的化療策略發(fā)展胃癌的化療策略發(fā)展 ：3. 輔助性放化療輔助性放化療 對(duì)于術(shù)后有復(fù)發(fā)高危因素或未能完全切除的胃癌患對(duì)于術(shù)后有復(fù)發(fā)高危因素或未能完全切除的胃癌患者

17、，術(shù)后輔助放化療能消滅已知的腫瘤病灶，提高者，術(shù)后輔助放化療能消滅已知的腫瘤病灶，提高局部控制率，延長(zhǎng)生存期。有些藥物如氟尿嘧啶、局部控制率，延長(zhǎng)生存期。有些藥物如氟尿嘧啶、順鉑等本身為放射線增敏劑，可增加放療的局部作順鉑等本身為放射線增敏劑，可增加放療的局部作用。用。 紫杉醇簡(jiǎn)介 紫杉醇藥理作用機(jī)制 紫杉醇在腫瘤化療中的應(yīng)用 紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果 紫杉醇的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 綜述：紫杉醇在胃癌治療中的價(jià)值紫杉醇簡(jiǎn)介紫杉醇簡(jiǎn)介 紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物,也是目前所了解的惟一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。它可以從紅豆杉樹皮或枝葉中提取，是繼阿霉素和順鉑后的又

18、一抗癌新藥。 1992年，美國(guó)bms公司（bristol myers squibb)研制的紫杉醇產(chǎn)品在美國(guó)獲得fda批準(zhǔn)上市。其最初獲準(zhǔn)適應(yīng)癥為晚期卵巢癌二線治療，隨后又批準(zhǔn)應(yīng)用于治療乳腺癌。紫杉醇簡(jiǎn)介紫杉醇簡(jiǎn)介 紫杉醇的發(fā)現(xiàn)歷史紫杉醇的發(fā)現(xiàn)歷史 1963年美國(guó)化學(xué)家瓦尼（m.c. wani）和沃爾（monre e. wall）首次從一種生長(zhǎng)在美國(guó)西部大森林中稱謂太平洋杉（pacific yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn) 中，wani和 wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。 由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們

19、才同杜克（duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（andre t. mcphail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。 紫杉醇簡(jiǎn)介紫杉醇簡(jiǎn)介化學(xué)結(jié)構(gòu)式化學(xué)結(jié)構(gòu)式紫杉醇藥理作用機(jī)制紫杉醇藥理作用機(jī)制 紫杉醇屬于有絲分裂抑制劑或紡錘體毒素，與目前用的化療藥物作用機(jī)制不同。它是誘導(dǎo)和促進(jìn)微管的裝配，具有聚合和穩(wěn)定微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂階段被牢牢固定，從而癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。 同位素示蹤表明, 紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上, 不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾

20、了細(xì)胞的各種功能,特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。 紫杉醇在腫瘤化療中的應(yīng)用紫杉醇在腫瘤化療中的應(yīng)用 紫杉醇在腫瘤化療中的應(yīng)用紫杉醇在腫瘤化療中的應(yīng)用 其它各種腫瘤： 頭頸癌、 食管癌、 胃癌、 大腸癌、 肝癌、 黑色素瘤、 精原細(xì)胞瘤、 淋巴瘤、 骨肉瘤、 腦瘤 、 。 放射治療中的增敏作用。 紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果 治療胃癌的安全性與治療其它腫瘤相似。 ii期試驗(yàn)結(jié)果顯示，單藥紫杉醇對(duì)胃癌具有中等程度的抗瘤活性。 單藥治療初治胃癌有效率約為4%-17%，對(duì)復(fù)治胃癌同樣有效。 紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果紫杉醇單藥有效率:20-2

21、2.2% ptx+5-fu+cddp聯(lián)合,有效率65% ptx+cddp+vp-16,有效率100% ptx: (1)30-50mg/m +0.9ns(5%gs)500ml, 5h 靜點(diǎn) (2)135-175mg/m cddp:20mg/m +ns500ml,2h靜點(diǎn) 5-fu,750mg/m g+csf支持 紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果（單藥）紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果（單藥） 紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果（聯(lián)合用藥）紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果（聯(lián)合用藥） 紫杉醇可與多種化療藥物聯(lián)合組成治療胃癌的聯(lián)合化療方案，對(duì)初治和復(fù)治胃癌都有較高的有效率。 紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果紫杉醇對(duì)胃癌的治療效果 目前，在轉(zhuǎn)移性胃癌的治療中沒有一種方案明確優(yōu)于其他的治療方案-有一些治療方案可以獲得極高的緩解率，但同時(shí)也被證實(shí)存在難以耐受的毒性 最近的資料顯示doc/ptx/oxa/cpt11/cape/s-1是有效的治療藥物 eox, doc/ptx+cape/s-1/fu是最有前途的治療方案 需要更多的研究來證實(shí)和確認(rèn)更為安全且更為有效的治療方案 紫杉醇的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)紫杉醇的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 不良反應(yīng)不良反應(yīng)1、過敏反應(yīng)：發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應(yīng)發(fā)生在用藥后