第十五章遺傳病的預防1

1、第十五章第十五章 遺傳病的預防遺傳病的預防國際：遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷及遺傳篩查 第一節(jié)第一節(jié) 遺傳咨詢遺傳咨詢v遺傳咨詢（geneticcounseling）是咨詢醫(yī)師應(yīng)用醫(yī)學遺傳學與臨床醫(yī)學的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預后等問題，估計患者的親屬特別是子女中再患某病的再發(fā)風險，并提出建議及指導，以供患者及其親屬參考。一、咨詢者咨詢時間：自己或家庭成員可能面臨患某種遺傳病風險，或本人或子女已患遺傳病。遺傳咨詢種類：o 婚前遺傳咨詢o 孕前遺傳咨詢o 產(chǎn)前遺傳咨詢o 癥狀前遺傳咨詢o 新生兒出生后遺傳咨詢v婚前男女，其中一方或親屬

2、為遺傳病患者，或有遺傳病家族史。v曾懷過或生育過遺傳病患兒或先天畸形患兒的夫婦v有反復發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育史的夫婦v接觸致畸因素并要求生育的育齡男女v性器官發(fā)育異常者或行為發(fā)育異常者v高齡孕婦v近親婚配 遺傳咨詢的對象：遺傳咨詢的對象： 二、咨詢醫(yī)師o 要經(jīng)過特殊培訓、具備相關(guān)資格遺傳學、醫(yī)學、實驗室工作、不斷更新知識的學習能力、交談溝通能力和倫理道德分析的綜合能力。o 組成專家隊伍包括臨床遺傳醫(yī)生、從事臨床遺傳實驗室診斷的專家、臨床各科醫(yī)生、心理醫(yī)生等三、 遺傳咨詢的過程：v作出診斷和確定遺傳類型認真填寫病歷、對患者作必要檢查v推算再發(fā)風險v與咨詢者商討對策:為咨詢者和親屬提供各種可能

3、的選擇。v幫助實施其所做出的選擇。 遺傳咨詢的程序通常包括：非指令性遺傳咨詢的原則v準確的診斷是遺傳咨詢成功的前提v要對患者做必要的檢查，弄清所患疾病的性質(zhì)詳細詢問咨詢者的家族史、婚姻史、生育史，特別注意發(fā)病年齡、孕期感染、服藥、接觸有害物質(zhì)、射線等，以及有無流產(chǎn)、死產(chǎn)、分娩過程嬰兒有無窒息等。遺傳性代謝病-酶學檢查染色體病-染色體檢查分子病-致病基因的DNA檢測多基因遺傳病-了解該地區(qū)的群體發(fā)病率及環(huán)境誘因（一）咨詢會談的準備遺傳病再發(fā)風險的估計再顯危險率又稱復發(fā)風險率是指家庭中有患遺傳病患者時，其親緣關(guān)系的親屬再患同樣疾病的可能性。 單基因遺傳病的復發(fā)風險估計親代的基因型確定時后代的復發(fā)風

4、險估計如果雙親的基因型通過他們本人或家庭其成員的病情可準確估計，則根據(jù)遺傳病的不同遺傳方式可以推算子女的復發(fā)風險。AD:Aaaa1/2AaAa3/4AR:AaAa1/4Aaaa1/2aaaa1XD:患者正常:、患者正常患者:患者正常XR：攜帶者正常1/2患1/2攜帶者親代的基因型可以做概率估計時后代的發(fā)病風險估計親代的基因型不可以確定，但可以根據(jù)家庭成員的發(fā)病情況運用遺傳定律推算出具有某種基因型的概率，可運用概率的乘法原則做復發(fā)風險的概率估算。？12345112232/31/42/31/41/4Bayes法計算復發(fā)風險如對某個體是否為某一種基因型只能依據(jù)孟德爾定律做概率推定，但同時又有其他信息

5、，如已出生正常子女數(shù)、個體年齡、疾病的外顯率等，可用Bayes逆概率定理計算復發(fā)風險。Bayes法是一種計算幾種互斥事件相對概率的方法。它的原理是根據(jù)事情的已發(fā)生的結(jié)果反過來推算形成這種結(jié)果的各種前提的概率。計算時需做四種概率的推算： 根據(jù)孟德爾分離定律推算的某成員具根據(jù)孟德爾分離定律推算的某成員具有某基因型的概率；如：有某基因型的概率；如：AD 患者子女的發(fā)病率是患者子女的發(fā)病率是1/2；AR 兩個攜帶者的子女發(fā)病率是兩個攜帶者的子女發(fā)病率是1/4前概率前概率在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率：在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實際情況的概率：1、在不規(guī)則顯性遺傳病中，由于外顯率低而未患病、在不規(guī)則顯性遺

6、傳病中，由于外顯率低而未患病個體的概率；個體的概率；2、在延遲顯性遺傳中，由于一定年齡而未發(fā)病個體、在延遲顯性遺傳中，由于一定年齡而未發(fā)病個體的概率；的概率；3、隱性遺傳病中，攜帶者已出生一定數(shù)量正常子女、隱性遺傳病中，攜帶者已出生一定數(shù)量正常子女的概率。的概率。 如：假設(shè)夫妻雙方都為某如：假設(shè)夫妻雙方都為某ARAR病的攜帶者，他們生病的攜帶者，他們生下一個正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為下一個正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為3 34 4；如他們生下三個正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率如他們生下三個正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為：為： （3 34 4）3 3 =27 =276464。 條件概率條件概率

7、某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果這兩者同某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果這兩者同時出現(xiàn)的概率；時出現(xiàn)的概率；前概率與條件概率相乘所得的概率。前概率與條件概率相乘所得的概率。聯(lián)合概率聯(lián)合概率是考慮了實際情況的條件概率后計算出的最是考慮了實際情況的條件概率后計算出的最終概率；是聯(lián)合概率的相對概率終概率；是聯(lián)合概率的相對概率在某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件在某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下的聯(lián)合概率的和。下的聯(lián)合概率的和。后概率后概率0 10 20 30 40 50 60 70 80（年齡）（年齡）10080604020 常染色體顯性遺傳病中的應(yīng)用常染色體顯性遺傳病中的應(yīng)用根據(jù)個體年齡估計遲

8、發(fā)性根據(jù)個體年齡估計遲發(fā)性AD病病 例：例：HuntingtonHuntington舞蹈病是一種延遲顯性的舞蹈病是一種延遲顯性的ADAD病。病人表現(xiàn)癥狀的比率隨著年齡的增加而病。病人表現(xiàn)癥狀的比率隨著年齡的增加而增高，病人在增高，病人在9090歲時外顯率可達歲時外顯率可達100100。 表達率表達率100%一個一個Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII20歲？歲？4343歲歲一個一個Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII1/2Aa1/4AaAaaaMendel法法IIIIIIO 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 80 70 60

9、50 40 30 20 10 發(fā)病率占發(fā)病率占64%不發(fā)病占不發(fā)病占36%Aa前概率：前概率：1/2條件概率：條件概率：36% Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜Bayes法法aa前概率：前概率：1/2條件概率：條件概率：1舞蹈癥舞蹈癥家系中家系中2 2是攜帶者未發(fā)病的概率計算是攜帶者未發(fā)病的概率計算 概率概率 2 2的基因型為的基因型為Aa a 2 2的基因型為的基因型為aaaa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/21/2 1 - 0.64 = 0.36 1 - 0.64 = 0.36 0.36 0.36 1/2 = 0.181/2 = 0.18 1/2

10、1/2 1 1 0.5 0.50.180.180.180.180.50.5= 0.26 0.260.50.50.180.180.50.5= 0.74= 0.74一個一個Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII？4343歲歲0.260.26Aa0.130.13AaBayes法法O 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 發(fā)病率占發(fā)病率占8%不發(fā)病占不發(fā)病占92%Bayes法法舞蹈癥舞蹈癥家系中家系中1 1是攜帶者未發(fā)病的概率計算是攜帶者未發(fā)病的概率計算 概率概率 1 1的基因型為的基因型為AaAa 1 1的基因

11、型為的基因型為aa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/2 1/2 0.26 = 0.13 0.26 = 0.13 0.92 0.920.130.130.92 = 0.120.92 = 0.12 1 - 0.13 = 0.871 - 0.13 = 0.87 1 1 0.87 0.870.120.120.120.120.870.87= 0.12= 0.120.870.87= 0.88= 0.880.120.120.870.87一個一個Huntington舞蹈癥的系譜舞蹈癥的系譜IIIIII？2020歲歲患病可能患病可能性：性：0.120.12Bayes法法根據(jù)外顯率估計

12、后代患根據(jù)外顯率估計后代患AD病的風險病的風險 例：例：一種一種ADAD病的外顯率病的外顯率為為6060，一個家系中，一個家系中1 1的母親是患者，她本人的母親是患者，她本人表型正常，她與正常男表型正常，她與正常男性婚后所生子女性婚后所生子女1 1的患的患病風險如何病風險如何? ? 外顯率不全的外顯率不全的ADAD病家系病家系 ? ?一個外顯率不全的一個外顯率不全的ADAD病家系病家系 IIIIII1/2Aa1/4AaMendel法法外顯率為外顯率為60外顯率為外顯率為60%60%的的ADAD病病家系中家系中1 1是攜帶者未發(fā)病概率計算是攜帶者未發(fā)病概率計算 概率概率 1 1的基因型為的基因型

13、為AaAa 1 1的基因型為的基因型為aa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率 1/2 1/2 1 - 0.6 = 0.4 1 - 0.6 = 0.4 1/2 1/20.4 = 0.20.4 = 0.2 1/21/2 1 1 0.5 0.50.20.20.20.20.50.5= 0.285= 0.2850.50.5= 0.715= 0.7150.20.20.50.5一個外顯率不全的一個外顯率不全的ADAD病家系病家系 IIIIII0.285Aa發(fā)病率：發(fā)病率：0.2851/2 60%= 0.086Bayes法法 常染色體隱性遺傳病中的應(yīng)用常染色體隱性遺傳病中的應(yīng)用一個先

14、天聾啞的系譜一個先天聾啞的系譜先天聾啞先天聾啞一個先天聾啞患者一個先天聾啞患者1 1與其表妹與其表妹2 2婚婚后育有一女后育有一女1 1并不并不聾啞，如再次生育聾啞，如再次生育時，出生聾啞患兒時，出生聾啞患兒的風險？的風險？IIIIIIIV一個先天聾啞的系譜一個先天聾啞的系譜IIIIIIIVaaAa1/4Aa1/21/4= 1/8Mendel法法先天性聾啞家系中先天性聾啞家系中2是攜帶者未發(fā)病的概率計算是攜帶者未發(fā)病的概率計算 概率概率 2的基因型為的基因型為AaAa 2的基因型為的基因型為AAAA 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/41/4 1/2 1/2 1/4

15、 1/41/2=1/81/2=1/8 3/43/41 1 3/4 3/41=3/4 = 6/81=3/4 = 6/81/81/81/81/86/86/8=1/7=1/76/86/81/81/86/86/8=6/7=6/7一個先天聾啞的系譜一個先天聾啞的系譜IIIIIIIV1/71/2= 1/141/7Aaaa條件概率：條件概率：已出生正常孩已出生正常孩子的概率子的概率1/2Bayes法法一個一個Hurler綜合的系譜綜合的系譜Hurler綜合征綜合征l l和和2 2為姨表為姨表兄妹結(jié)婚，他們兄妹結(jié)婚，他們已育有一個正常已育有一個正常孩子，現(xiàn)前來咨孩子，現(xiàn)前來咨詢，問如果再次詢，問如果再次生育，

16、患此病的生育，患此病的可能有多大可能有多大? ?一例一例Hurler綜合征的系譜綜合征的系譜 IIIIIIIVMendel法法2/3Aa1/22/3=1/3Aa1/31/2=1/6Aa1/61/6 1/4 =1/144Hurler家系中家系中1和和2是攜帶者未發(fā)病的概率計算是攜帶者未發(fā)病的概率計算 概率概率 1和和2同為同為Aa 1和和2不同為不同為Aa 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/6 1/6 1/6 = 1/361/6 = 1/36 3/4 3/4 1/36 1/363/4= 0.023/4= 0.02 1-1/36 = 35/361-1/36 = 35/3

17、61 1 35/36 35/361 = 0.971 = 0.970.020.020.020.020.970.97= 0.02 = 0.02 0.97 0.97 = 0.98= 0.980.020.020.970.97一例一例Hurler綜合征的系譜綜合征的系譜 IIIIIIIVBayes法法1/36Aa1/50Aa1/61/6 1/4 =1/144=6.91/501/4 =0.005 X連鎖隱性遺傳病中的應(yīng)用連鎖隱性遺傳病中的應(yīng)用一個甲型血友病的系譜一個甲型血友病的系譜甲型血友病甲型血友病5 5的兩個哥哥患的兩個哥哥患病，病，5 5與一正常與一正常男性結(jié)婚，婚后男性結(jié)婚，婚后育有四個正常的育有

18、四個正常的男孩，一個正常男孩，一個正常的女孩。問：的女孩。問：5 5仍是攜帶者的概仍是攜帶者的概率？率？一例甲型血友病的系譜一例甲型血友病的系譜 XHXh Mendel法法IIIIIIXhYXHY1/2XHXhXHY1/2XhY5 5生的正常男孩越多生的正常男孩越多5 5是攜帶者的可能性是攜帶者的可能性就越小。就越小。 5 5生了四個表型均生了四個表型均正常男孩正常男孩5 5是攜是攜帶者的可能性將下降帶者的可能性將下降為（為（1/21/2）4 4；1/2XHXh Bayes法法一例甲型血友病的系譜一例甲型血友病的系譜 ！ ！血友病家系中血友病家系中II5 5是攜帶者未發(fā)病的概率計算是攜帶者未發(fā)

19、病的概率計算 概率概率II5 5的基因型為的基因型為XHXHII5 5的基因型為的基因型為XHXh 前概率前概率條件概率條件概率聯(lián)合概率聯(lián)合概率 后概率后概率1/21/2 1 1 1/2 1/21=16/321=16/32 1/21/2（1/21/2）4 4 =1/16=1/16 1/2 1/21/16=1/321/16=1/3216/3216/3216/3216/321/321/32=16/17=16/171/321/3216/3216/321/321/32= 1/17= 1/171/2XHXh5 5生育了較多的正常男孩，生育了較多的正常男孩，她為攜帶者的可能性大大降低；她為攜帶者的可能性大大降低； 5 5再生男孩發(fā)病的可能性再生男孩發(fā)病的可能性 1 117171 12=12=13434。一例甲型血友病的系譜一例甲型血友病的系譜 1/17XHXhBayes法法多基因病的發(fā)病發(fā)風險與該病的遺傳率和一般群體發(fā)病率的高低有密切關(guān)系。一般群體發(fā)病率為0.1%1%遺傳率為70%80%時Edw