藥用輔料在制劑中的應(yīng)用

1、藥用輔料在制劑中的應(yīng)用一、概論為發(fā)展療效更好、安全性更高的給藥方法，醫(yī)療工作者一直在為藥物劑型的改 進(jìn)和創(chuàng)新不斷努力探索。各種新型輔料的涌現(xiàn)為劑型結(jié)構(gòu)的改變提供了有利條件。如：近十多 年來，國內(nèi)外的制藥工業(yè)發(fā)展迅速，先后開發(fā)出微囊、毫微囊、微球、脂質(zhì)體、透皮給藥 系統(tǒng)等新劑型、新系統(tǒng)，藥物制劑向高效、速效、長效和服用劑量小、毒副作用小的方向 發(fā)展，藥物劑型向定時、定位、定量給藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)化，制劑質(zhì)量有了大幅度提高。這些在國 際上具有很強(qiáng)的競爭力。新制劑、新劑型的開發(fā)成 功，究其原因是重視了藥劑輔料的開發(fā) 應(yīng)用，尤其是新輔料的開發(fā)應(yīng)用。所以說“沒 有優(yōu)良的輔料就沒有優(yōu)質(zhì)的制劑”二、輔料的定義、分類藥

2、物被加工成各種類型的制劑時，絕大多數(shù)都要加入一些無藥理作用的輔助物 質(zhì)， 稱為藥用輔料，使制劑成品具有某些必要的理化特征或生理特征。輔料一詞實際上是很多 物質(zhì)的總稱，包括范圍很廣，品種繁多，多數(shù)品種間不具有共同性。藥 物輔料作為生產(chǎn)藥 品和調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑，在醫(yī)藥工業(yè)中占有非常重要的地位圍。藥用輔料 按其制劑用途的不同，可以大致分為五類：制劑穩(wěn)定性輔料、固體制劑輔料、半固體制 劑輔料、液體制劑輔料和其它醫(yī)藥輔料。三、輔料在藥劑學(xué)中的地位(-)輔料與藥劑學(xué)的尖系大規(guī)模生產(chǎn)療效好、毒副作用低、便于使用及貯存、質(zhì) 量穩(wěn)定的藥物劑型與生產(chǎn)技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量管理等密切相尖，輔料再其中扮演

3、著極 其重要的角色。輔料 不但賦予藥物具體的用藥形式，而且左右藥物穩(wěn)定性、藥效發(fā)揮及制 劑質(zhì)量。特別是如控緩釋制劑、靶向制劑等對輔料的依賴程度更高，可以說，一個特別輔 料的開發(fā)，意味著幵發(fā)出一種新制劑或一類新劑型。(二)輔料在藥物中的作用1. 輔料是制劑的組成成分通常藥物在制劑中的量較小，甚至小于lmg以下，不用輔料無法成型。而栓劑屬腔道 給藥，由于給藥部位面積小、體液少，如需快速起效，必須選擇直腸易溶化或溶化的輔 料。同樣氣霧劑中藥物通過呼吸道吸收是借助呼吸道氣流將藥物帶到肺部，選擇將藥物霧 化為細(xì)小粒子的輔料是該劑型首要考慮的。所以，輔料是制劑中不可 缺少的成分，沒有輔 料不能形成劑型。2

4、. 輔料影響劑型和療效同一種藥物采用不同輔料可制成不同劑型，因而給藥途徑也 可能不同，從而使藥物起效時間、療效維持時間、甚至療效也不同。如制成注射劑、氣霧 劑舌下片等屬速效劑型，透皮制劑、包衣片等則起效較慢，而控緩釋制劑使藥物療效維持 較長時間。劑型改變可以克服用藥過程中影響療效的一些不良因素。例如注射劑、氣霧 劑、舌下片、透皮制劑、栓劑、軟膏等劑型均可避免藥物肝首過效應(yīng)、胃腸道pH及酶等 對藥物的降解及藥物對胃腸道的刺激。應(yīng)著重指出，有的藥物劑型改變后其療 效也發(fā)生變 化。例如硫酸鎂溶液劑外用熱敷，刺激局部，促進(jìn)血液循環(huán)；而內(nèi)服則能致瀉，注射劑可 用于治療驚厥。所有的使用途徑改變必須有充分的

5、依據(jù)。3. 輔料增加藥物穩(wěn)定性水解及氧化是藥物常見的降解形式，在水性液體藥劑中加入pH調(diào)節(jié)劑、有機(jī)溶劑、 抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑等可延緩藥物水解及氧化作用。在固體制劑中選用特定輔料，通 過前體藥物、包合物、微囊等技術(shù)也能增加藥物穩(wěn)定性。4. 輔料改變藥物理化性質(zhì)藥物溶解度以提高藥物生物利用度是制劑經(jīng)常采用的方法。例如將難溶性藥物制成鹽、固體分散體等?；尹S霉素-PHJ6000固體分散體增加藥物在胃腸道的吸收，顯著 提高其抗真菌效果；阿司匹林的精氨酸鹽注射劑，不僅減少傳統(tǒng)口服劑型對胃的刺激，而 且有更強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛效果。5. 輔料控制藥物釋放速度及釋放部位除上述的速效制劑外，控緩制劑及靶向制劑已成為

6、目前研究與開發(fā)熱點。隨著新輔料的涌現(xiàn)，長效制劑由延長藥物作用時間向著恒速釋藥，定時釋藥及按需要釋 藥的高 精度發(fā)展，這些新劑型的發(fā)展主要依賴于輔料的發(fā)展，因此尋找具有特殊釋 藥機(jī)理的輔料 已成為開發(fā)的中心任務(wù)之一。靶向制劑用于癌癥治療方興未艾，尋找 使藥物作用與靶器 官、靶細(xì)胞、甚至于靶部位的專一性強(qiáng)的輔料以提高療效，降低 毒副作用同樣任重道遠(yuǎn)。（三）輔料對藥物的影響1. 輔料對藥物制劑穩(wěn)定的影響穩(wěn)定性是反映藥物制劑質(zhì)量的重要因素之一。為保障病人用藥安全有效，制劑在一定 貯藏期內(nèi)應(yīng)能保證質(zhì)量穩(wěn)定，藥效恒定。因此制劑工業(yè)很早就對制劑穩(wěn)定性和穩(wěn)定性測定 方法進(jìn)行了研究，并已取得了較大進(jìn)展。同時也發(fā)

7、現(xiàn)正確選用輔料對于提高制劑的穩(wěn)定性 十分重要。2. 輔料對藥物吸收的影響藥物通過各種給藥途徑和相應(yīng)的劑型，在消化道以及皮膚、肌肉、肺、眼、鼻等不同 部位被機(jī)體攝取的過程稱為吸收，也可以說，吸收就是藥物從用藥部位向循 環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的 過程。而如何改變藥物的快速吸收和吸收程度？輔料在這方面有很重要表現(xiàn)。(1)固體制劑輔料固體制劑輔料除賦予各種劑型特有的形態(tài)和保持規(guī)定的質(zhì)量與物理穩(wěn)定性外，還可能 對藥物的溶出和吸收產(chǎn)生影響。固體制劑口服后必須崩解，藥物從制劑中釋放，才能被吸 收而發(fā)揮治療作用。作為片劑，崩解是其中藥物溶出的前提，崩解緩 慢的片劑，其有效成 分溶出往往也緩慢。如果片劑崩解較快而且崩解成粒

8、度極小的 顆粒，藥物的小粉粒能較早 接觸溶出介質(zhì)，在其他條件相同時，其溶出速度往往較 大。在很多情況下，片劑崩解時間 短，其中藥物溶出就快。但是有時是不可能的，所以許多國家的藥典規(guī)定對一些難溶性藥 物片劑需進(jìn)行藥物溶出度測定，并將溶出度列為片劑的重要質(zhì)量指標(biāo)之一。3. 輔料對藥物體內(nèi)分布的影響藥物從給藥部位吸收入血液，再由血液循環(huán)向各個臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，通常稱 為分布。因此藥物分布與療效有著極為密切的尖系，同時與藥物在組織中積蓄及副作用有 尖，這對藥品安全性的研究有重要意義。雖然藥物分布過程常是一個很快的過程，并在血液和其他各部位之間迅速地建立起擴(kuò) 散平衡，但是有許多例子表明分布到作用部位

9、，仍需要一定時間。如果藥物緩慢分布與迅 速排除同時發(fā)生，則擴(kuò)散平衡難以達(dá)到。近代藥劑學(xué)技術(shù)可以采用制劑手段控制藥物在體內(nèi)的分布，解決靶向給藥問題，根 據(jù)生物藥劑學(xué)的設(shè)想，可以將藥物嵌入一種載體形成藥物載體復(fù)合物，給藥后選擇性 地濃集于作用部位，載體破壞后，釋放藥物發(fā)揮療效。作為載體的先決條件是 必須具有特異性，能按其通過機(jī)體的途徑來識別靶細(xì)胞。四、輔料的選擇輔料的選擇首先是為了滿足不同劑型的需要，同時也是為了藥物在生產(chǎn)、貯存及 使 用中保持穩(wěn)定，使大生產(chǎn)的質(zhì)量保持恒定。選擇輔料也是為了制劑外觀的美觀和便于工藝 操作。根據(jù)劑型的特點、質(zhì)量要求、臨床應(yīng)用來選擇輔料。在固體制劑中，例如口服片劑，需要

10、加入成型所需的填充劑、吸收劑、黏合劑等；為使壓片順利進(jìn)行的助流劑、潤滑 劑、可壓性輔料；為達(dá)到質(zhì)量要求的助流劑、潤滑劑、崩解劑等。不同類型的片劑還考慮 特殊輔料，如口含片、舌下片、咀嚼片都必須加入口感好具有矯味作用的輔料。表1 口服固體制劑常用輔料吸釋劑、填充劑、吸收劑乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉,預(yù)膠化淀粉，糖粉,微晶纖維素，磷酸氫鈣，氧化鎂， 碳酸鎂黏合劑、潤濕劑淀粉漿，糖漿纖維素（CMC HPMC MC膠漿，乙烯基毗咯烷酮乙烯乙酸酯共聚物 （PVP/VA）,明膠漿，阿拉伯膠漿水，乙醇崩解劑淀粉,竣甲基淀粉鈉，低取代羥丙基甲基纖維素（LHPC）,竣甲基纖維素鈣（CMCCa）,膠聯(lián)竣甲基纖維素

11、鈉（CCNa）,交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮（PVPP）潤滑劑硬脂酸，硬脂酸鎂，聚乙二醇（PEG）,微粉硅膠，滑石粉，十二烷基硫酸鎂薄膜包衣材料胃溶型腸溶型控釋型羥丙基甲基纖維素（HPMC）,丙烯酸樹脂IV,Eu,PEG,聚乙烯毗咯烷酮（PVP）鄰苯二甲 酸醋酸纖維素（CAP）,羥丙基甲基纖維素鄰苯 甲酸酯（HPMCP）丙烯酸樹脂、川,EudragitLS乙基纖維素（EC）,Eudragit RL.RS膠囊殼材料明膠，甘油液體制劑中主要考慮藥物的溶解度及穩(wěn)定性以及制劑的物理穩(wěn)定性等。例如溶液型液體藥劑，除藥物的溶解度與穩(wěn)定性外，其口感也是需要考慮，因此為了增加溶解度可考 慮增溶劑、助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等輔

12、料。甜味劑、芳香劑、泡騰劑等是有效的矯味劑。在 乳劑中，著重考慮的是乳劑的成型及物理穩(wěn)定性，乳化劑的選擇。而混懸劑中，藥物的潤 濕性、沉降速度等則成為尖鍵，因此。潤濕劑、助懸劑、絮凝與反絮凝劑等輔料是選擇是 主要物質(zhì)。表2液體藥劑常用輔料表面活性劑陰離子 型陽離子型兩 性離子型非離子 型皂類（鉀、鈉、鈣、一乙醇胺），十一烷基硫酸鈉潔而火，新潔而火，洗必泰 卵磷脂，甜菜堿吐溫類，司盤類，泊洛沙姆類，賣澤類，節(jié)澤類乳化劑0/WW/0外用：一價皂類，十一烷基硫酸鈉；內(nèi)服：阿拉伯膠，吐溫類，泊洛沙姆 類，賣澤類，節(jié)澤類司盤類，二價皂增溶劑HLB值1518的非罔子型表面活性劑，陰離子型表面活性劑助溶劑有

13、機(jī)酸及鈉鹽：苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基水楊酸鈉胺及酰胺類：乙二胺， 尿素，煙酰胺，乙酰胺其他:碘化鉀，硼砂助懸劑CMC, HPMC, M等纖維素，阿拉伯膠，西黃嗜膠，黃原膠，瓊脂，甲殼 素，卡波姆，PVP,皂土潤濕劑乙醇，甘油，肥皂，月桂醇硫酸鈉，吐溫80絮凝與反絮凝劑酒石酸鈉，枸核酸鈉，磷酸，磷酸鈉，氯化鋁防腐劑苯甲酸鈉，山梨酸，尼泊金，氯仿，乙醇，潔而火，新潔而火，苯酚矯味與矯臭劑矯味劑方香劑膠漿劑泡騰劑庶糖，甜菊貳，糖精鈉薄荷油，橙皮油，香蕉香精，菠蘿香精見助懸劑 碳酸氫鈉+枸核酸或酒石酸注射劑由于給藥途徑的特殊性也有特殊的輔料，如輸液中加入的等滲調(diào)節(jié)劑，但絕對不能 加入抑菌劑。滴眼劑中的藥物，同樣需要