抗生素降階梯療法

1、重癥感染患者的抗菌藥物降階梯療法抗生素降階梯療法背景背景 重癥感染往往是造成患者死亡的重要原因。令人擔(dān)憂(yōu)的是隨著抗生素的大量使用，耐藥菌株的不斷增加，使原有效的抗生素變得無(wú)效，甚至出現(xiàn)交叉耐藥，給曾經(jīng)輝煌的抗生素時(shí)代籠罩上了陰影。合理、有效地使用抗菌藥物是抗感染治療的一項(xiàng)新挑戰(zhàn)。2抗生素降階梯療法傳統(tǒng)的初始經(jīng)驗(yàn)治療觀念.抗生素降階梯療法存在的問(wèn)題 由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素。反復(fù)轉(zhuǎn)換同由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素。反復(fù)轉(zhuǎn)換同類(lèi)抗生素治療類(lèi)抗生素治療( (如在三代頭孢中循環(huán)如在三代頭孢中循環(huán)) )，易導(dǎo)致耐藥菌，易導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)。出現(xiàn)。結(jié)果結(jié)果重癥病人失去治療時(shí)機(jī)，重癥病人失去治療

2、時(shí)機(jī)，甚至死亡。甚至死亡。病情控制欠佳、住院時(shí)間延長(zhǎng)、費(fèi)用增加?？股亟惦A梯療法Bassetti M, Poulakou G, Ruppe E, et al. Antimicrobial resistance in the next 30 years, humankind, bugs and drugs: a visionary approach.J. Intensive Care Medicine, 2017(1):1-12.5抗生素降階梯療法降階梯治療（DeEscalation Therapy）策略是在2001年3月第21屆急診醫(yī)學(xué)和監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)國(guó)際研討會(huì)和7月在第22屆國(guó)際化療會(huì)議上提出的。

3、美國(guó)學(xué)者Kollef于2001年以“醫(yī)院獲得性肺炎與降階梯治療”為題發(fā)表文章，正式使用降階梯(de-escalation)治療一詞，表述了重癥感染的抗菌治療新理念，為改善重癥感染患者預(yù)后和避免廣譜抗生素過(guò)度使用防止耐藥之間找到了平衡點(diǎn)。6抗生素降階梯療法 早期在獲得病原微生物信息之前，針對(duì)最可能的病原微生物給與積極的經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療，能夠降低病死率，這已是國(guó)際性的共識(shí)，并寫(xiě)入了指南。但使用抗生素目標(biāo)是增加危重患者的存活率時(shí)防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。因此，指南推薦采用降階梯治療的策略。 Levy M M, Rhodes A, Phillips G S, et al. Surviving Seps

4、is CampaignJ. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.7抗生素降階梯療法Kollef研究發(fā)現(xiàn)對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染，若起始治療不當(dāng)，再換用致病菌敏感的抗生素，并不能提高患者的生存率。耐藥菌株不斷增加，甚至出現(xiàn)交叉耐藥的情況下，在初期階段使用廣譜抗生素不但可提高重癥感染患者的存活率，還能防止產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，所以，對(duì)重癥感染患者采用抗感染降階梯治療應(yīng)是最佳選擇和好的治療策略。Kollef M H, Sherman G, Ward

5、S, et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients.J. Chest, 1999, 115(2):462-474.8抗生素降階梯療法9抗生素降階梯療法降階梯治療包括什么？降階梯治療包括什么？10抗生素降階梯療法降階梯治療降階梯治療(De-Escalation Therapy) 該策略包括兩個(gè)階段：第一階段：開(kāi)始即選用廣譜、強(qiáng)效、足量的抗生素，或通過(guò)聯(lián)合用藥，以盡量覆蓋可能導(dǎo)致感染的病原微生物。目

6、的在于迅速殺滅病原微生物，防止患者病情迅速惡化導(dǎo)致多器官功能障礙，挽救患者生命，并縮短其住院天數(shù)。使用抗生素前留取相應(yīng)合格標(biāo)本送病原學(xué)檢測(cè)。使用抗生素前留取相應(yīng)合格標(biāo)本送病原學(xué)檢測(cè)。11抗生素降階梯療法第二階段：當(dāng)獲得病原微生物信息后（一般在用藥4872小時(shí)），如病情得到控制、臨床癥狀改善、體溫下降，此時(shí)再根據(jù)微生物學(xué)檢查和藥敏的結(jié)果，換用相對(duì)窄譜的抗菌藥物方案，使之更具有針對(duì)性，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。降階梯治療降階梯治療(De-Escalation Therapy) 12抗生素降階梯療法降階梯治療適應(yīng)征降階梯治療適應(yīng)征1、重癥社區(qū)獲得性肺炎、腦膜炎以及嚴(yán)重的原發(fā)性和

7、自發(fā)性腹膜炎、膿毒癥。2、存在危險(xiǎn)因素（曾接受抗生素治療、住院時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣）3、具有高危死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者（如老年人、合并多臟器衰竭者、休克、APACHE 評(píng)分高者）4、由耐藥菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，院內(nèi)獲得性肺炎。13抗生素降階梯療法患者特征患者特征n病原學(xué)特點(diǎn)病原學(xué)特點(diǎn) 細(xì)菌感染多 耐藥菌株多 革蘭陰性菌多 復(fù)合感染多 反復(fù)感染多 院內(nèi)感染多n臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn) 來(lái)勢(shì)兇猛 多種器官功能受損 死亡率高 14抗生素降階梯療法耐藥菌感染的重要危險(xiǎn)因素 基礎(chǔ)疾病 近期住院 接受抗生素治療 長(zhǎng)期住老年或慢性病護(hù)理院等。15抗生素降階梯療法降階梯治療的第一階段降階梯治療的第一階段l一旦懷疑存在嚴(yán)重感染

8、，應(yīng)立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療l應(yīng)確保選擇的抗生素覆蓋所有可能的致病菌包括革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌(包括MRSA)，以提高首次用藥成功率。16抗生素降階梯療法起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.醫(yī)院死亡率 (%)不適當(dāng)治療 適當(dāng)治療p0.001p0.001在一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低抗生素降階梯療法選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮的因素選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮的因素l患者特點(diǎn)：患者特點(diǎn)：根據(jù)病史

9、、感染部位，嚴(yán)重程度，醫(yī)生對(duì)疾病惡化及死亡危險(xiǎn)性的評(píng)估經(jīng)驗(yàn)性選擇治療方案。l當(dāng)?shù)厮幟艉土餍胁W(xué)資料當(dāng)?shù)厮幟艉土餍胁W(xué)資料：根據(jù)藥敏資料，并考慮既往的抗生素治療，選擇能夠覆蓋所有可能致病菌的經(jīng)驗(yàn)性治療方案。18抗生素降階梯療法選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮的因素選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮的因素l起始抗生素治療的劑量及療程：起始抗生素治療的劑量及療程：選擇對(duì)感染部位穿透性較好且具有很好耐受性的抗生素進(jìn)行起始經(jīng)驗(yàn)性治療（考慮抗生素的組織穿透性）。l聯(lián)合治療和單藥治療：聯(lián)合治療和單藥治療：起始的抗生素選擇應(yīng)能適當(dāng)覆蓋可能的致病菌，避免耐藥性的發(fā)生，如果必要聯(lián)合用藥時(shí)，聯(lián)合方案應(yīng)具有協(xié)同作用。19抗生素降階梯療

10、法判斷可能致病菌-經(jīng)驗(yàn)性用藥的基礎(chǔ)根據(jù)臨床表現(xiàn)，判斷可能的致病菌 遷徙性膿腫金葡菌、消化鏈球菌、類(lèi)桿菌 感染部位組織壞死，惡臭厭氧菌 膿液呈帶熒光的黃綠色銅綠假單胞菌 感染組織壞死，有黑緣產(chǎn)黑類(lèi)桿菌 組織壞死伴黃疸產(chǎn)氣莢膜桿菌抗生素降階梯療法例：例：HAP（醫(yī)院獲得性肺炎）（醫(yī)院獲得性肺炎） 以ICU的獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）較為常見(jiàn)；此外，HAP亦常發(fā)生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重?；颊?。 常見(jiàn)病原體：銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動(dòng)桿菌、腸桿菌屬細(xì)菌、厭氧菌。21抗生素降階梯療法例：例：VAP（呼吸機(jī)相關(guān)肺炎） 由耐藥細(xì)菌引發(fā)VAP的兩個(gè)危險(xiǎn)因素為：V

11、AP之前機(jī)械通氣的時(shí)間大于7d以及近期（15d）使用過(guò)抗菌藥物。 而導(dǎo)致VAP的主要是多重耐藥細(xì)菌，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA及 ESBLs ，其中90的致病菌對(duì)亞胺培南+阿米卡星+萬(wàn)古霉素的聯(lián)合方案敏感。22抗生素降階梯療法院內(nèi)肺炎病原菌早期早期中期中期晚期晚期1 3 5 10 15 20肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 MRSA腸桿菌腸桿菌肺克，大腸桿菌肺克，大腸桿菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)入院天數(shù)抗生素降階梯療法哌拉西林他唑巴哌拉西林他唑巴坦坦頭孢吡肟頭孢吡肟氨

12、曲南氨曲南左氧氟沙星左氧氟沙星亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南利奈唑胺利奈唑胺頭孢他啶頭孢他啶環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星24抗生素降階梯療法黃勛, 鄧子德, 倪語(yǔ)星,等. 多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)J. 中國(guó)感染控制雜志, 2015, 14(1):1-9.25抗生素降階梯療法確定念珠菌感染高?；颊叩奈ｋU(xiǎn)因素 中性粒細(xì)胞減少癥 免疫抑制治療 腹部手術(shù) 長(zhǎng)期廣譜抗生素治療 胃腸外營(yíng)養(yǎng) 中心靜脈置管 機(jī)體內(nèi)念珠菌定殖部位超過(guò)兩個(gè)抗生素降階梯療法選擇藥物選擇藥物 真菌真菌首選：氟康唑，其次卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隱球菌等)。 27抗生素降階梯療法初始抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療失敗原因初始

13、抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療失敗原因 造成病原體未被覆蓋的原因有：造成病原體未被覆蓋的原因有： 該種病原體在該醫(yī)院不常見(jiàn)； 感染源控制措施不適當(dāng)； 患者存在真菌感染，如念珠菌屬感染及曲霉菌屬感染。 未考慮抗生素在不同患者體內(nèi)的藥動(dòng)未考慮抗生素在不同患者體內(nèi)的藥動(dòng)/藥效學(xué)（藥效學(xué)（PK/PD）的差異的差異28抗生素降階梯療法臨床療效的臨床療效的PK/PD 標(biāo)記參數(shù)標(biāo)記參數(shù)Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.Cmin (谷值谷值)半衰期半衰期高于高于MIC時(shí)

14、間時(shí)間時(shí)間時(shí)間血清濃度血清濃度Cmax (峰值峰值)AUC24MICMICMICAUC抗生素降階梯療法降階梯治療的第二階段降階梯治療的第二階段l根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（即初始廣譜抗生素的療效）對(duì)于決定是否使用降階梯治療、采用何種藥物進(jìn)行降階梯治療及治療的時(shí)間十分重要?！敖导?jí)”換用相對(duì)窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比。30抗生素降階梯療法 指南推薦，檢測(cè)降鈣素原水平可被用來(lái)支持縮短膿毒癥患者抗菌藥物治療的持續(xù)時(shí)間。 大量的文獻(xiàn)表明使用這種方法，可安全的降低抗生素使用，而對(duì)死亡率無(wú)不良影響。 但是這必須建立在臨床評(píng)估的基礎(chǔ)上。Levy M M, Rhodes A, Phillips G

15、 S, et al. Surviving Sepsis CampaignJ. Nihon Naika Gakkai Zasshi the Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 2016, 95(12):2484.31抗生素降階梯療法“降級(jí)降級(jí)” 時(shí)選擇的藥物種類(lèi)時(shí)選擇的藥物種類(lèi)l根據(jù)分離的細(xì)菌及其敏感性進(jìn)行選擇l根據(jù)初始治療是否使患者有所好轉(zhuǎn) l根據(jù)患者體征和臨床反應(yīng)性，實(shí)施治療時(shí)間個(gè)體化l采用多種不同的藥物，了解所使用藥物的局限性（抗菌譜和劑量）32抗生素降階梯療法對(duì)于單藥治療選擇的考慮如果培養(yǎng)出非高度耐藥細(xì)菌是肺炎的病原

16、菌而不是定殖菌，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素；如果培養(yǎng)陰性或培養(yǎng)出的不是引起感染的病原菌，可選擇既往成功治療的藥物，如：環(huán)丙沙星、亞胺培南、頭孢吡肟或大劑量的左氧氟沙星。如果患者之前接受過(guò)抗生素治療，應(yīng)考慮耐藥的可能性。33抗生素降階梯療法有些抗菌藥的抗菌譜與致病菌相符，但感染部位濃度低，難以奏效，還可引起致病菌耐藥。所以，在降級(jí)用藥時(shí)，要熟悉掌握每一種抗生素的特點(diǎn)，不僅根據(jù)病原菌結(jié)果，還要結(jié)合抗菌藥物對(duì)病灶組織是否有較強(qiáng)的穿透力選擇抗菌藥物，才能保證抗菌藥物在感染部位有足夠的濃度，獲得好的療效。34抗生素降階梯療法療程療程 療程應(yīng)個(gè)體化。其長(zhǎng)短取決于感染的病原體、嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病及臨床治療反應(yīng)

17、等。 一般流感嗜血桿菌1014天，腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌1421天，銅綠假單胞菌2128天，金黃色葡萄球菌2128天，其中MRSA可適當(dāng)延長(zhǎng)療程。卡氏肺孢子蟲(chóng)1421天，軍團(tuán)菌、支原體及衣原體1421天。 35抗生素降階梯療法接受降階梯治療患者的二重感染率并不增加 所謂降階梯治療，不僅指根據(jù)藥敏結(jié)果選擇窄譜抗生素，也指有效控制抗生素治療的療程，因?yàn)榀煶淘介L(zhǎng)細(xì)菌耐藥的概率越大。 研究顯示VAP患者抗生素治療14d減至7d，耐藥菌導(dǎo)致的二重感染由24%降至7.7%。36抗生素降階梯療法抗菌藥物降階梯治療應(yīng)用現(xiàn)狀目前大、中城市醫(yī)院的臨床醫(yī)師，特別是ICU臨床醫(yī)師對(duì)降階梯治療有較充分認(rèn)識(shí)，能及時(shí)留取病原體培養(yǎng)標(biāo)本，抗菌藥物合理使用比較規(guī)范。但相當(dāng)一部分臨床醫(yī)師對(duì)降階梯治療認(rèn)識(shí)不足，在實(shí)際應(yīng)用中對(duì)適合降階梯治療的病例而未采用該療法，造成病死率、耐藥性或藥物費(fèi)用增加。3