第八章抗生素

1、第八章 抗生素antibiotics抗生素的定義n抗生素是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌）產(chǎn)生、能抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)，早期稱為“抗菌素”。n近些年來發(fā)現(xiàn)“抗菌素”除了抗菌以外，在抗腫瘤，抗真菌，抗病毒及一些酶抑制作用，具有其他的生物活性或生理活性的作用。n鑒于“抗菌素”早已越出了抗菌范圍，1981年將抗菌素正式更名為抗生素?？股氐陌l(fā)現(xiàn)n1928年，alexander fleming 在培養(yǎng)葡萄球菌時，培養(yǎng)皿被霉菌污染，觀察到被污染的培養(yǎng)皿出現(xiàn)抑菌圈。n推斷這種青霉菌能夠產(chǎn)生一種物質(zhì)，可以拮抗葡萄球菌的生長。（18811955年）抗生素的發(fā)現(xiàn)nalexander fleming 發(fā)表

2、文章后，并沒有提純青霉素。n在十年后，英國的兩位科學(xué)家 howard florey 和ernst chain開始研究青霉素。n1941年，首次用于臨床，一位英國警察患毒血癥，試用青霉素，改善，但量少，沒有存活。n1943年，大規(guī)模生產(chǎn)青霉素的技術(shù)獲得成功，青霉素挽救了許多人的生命。howard florey( 1898-1968) ernst chain (1906-1979) n1945年，fleming，florey, and chain 分享諾貝爾獎 nobel prize.alexander fleming (1881-1955)ufleming 成功的經(jīng)驗告訴我們，科學(xué)研究中觀察力和

3、科學(xué)頭腦是非常重要的。 u科學(xué)研究實驗中 nothing is too small to be overlooked, no accidental occurrence should ever be dismissed without investigation. 抗生素發(fā)現(xiàn)歷史n1940年開始，美國微生物學(xué)家selman a waksman 實驗了一萬種泥土，找到了鏈霉素。n也成為藥物研究的經(jīng)典方法，random screening 隨機篩選。n鏈霉素的發(fā)現(xiàn)，彌補了青霉素的不足。selman a waksman也希望得到諾貝爾獎，但是，沒能如愿，為什么？penicillin: the fir

4、st miracle drugnmany of you are here only because penicillin saved your life, or the life of one of your parents or grandparents.n penicillins ability to cure people of many once-fatal bacterial infections has saved so many lives that it is easy to understand why it was once called a miracle drug. n

5、中國人的平均壽命 1950年為36歲，1957年為57歲，現(xiàn)在的平均壽命為72歲。 抗菌素的分類n內(nèi)酰胺類n氨基糖甙類n四環(huán)素類n氯霉素類n大環(huán)內(nèi)酯類n其它類第一節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素-lactam antibiotics內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)特征n-內(nèi)酰胺類抗生素是指分子中含有由四個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。n-內(nèi)酰胺環(huán)為發(fā)揮生物活性的必需基團。內(nèi)酰胺環(huán)nsonhch3ch3cooh內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)類型nsocoohch3ch3xhrconhnoxhrconhscoohanonosnoonho青霉素 penicillins頭孢菌素 cephalosporins青霉烯 penem氧青霉烷 oxype

6、nam碳青霉烯 carbapenem單環(huán)-內(nèi)酰胺 monobactamx-h 或-och3x-h 或-och3一、青霉素類onsnohhch3ch3coohhh青霉素 benzylpennicillin青霉素結(jié)構(gòu)特征分析6-氨基青霉烷酸(6-apa)6-aminopenicillanic acid四氫噻唑環(huán)thiazolidine ring-內(nèi)酰胺環(huán)-lactam ring酰胺側(cè)鏈acyl side chainnscoohch3ch3hhnhroovaline 纈氨酸cysteine 半胱氨酸青霉素結(jié)構(gòu)特征分析cysteine 半胱氨酸valine 纈氨酸青霉素的三維立體結(jié)構(gòu)圖青霉素平面化學(xué)結(jié)

7、構(gòu)圖ch2conhsnocoohch3ch3芐基青霉素benzylpenicillin的生產(chǎn)n由青霉菌penicillium notatum等的培養(yǎng)液中分離得到。n發(fā)酵時加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作為前體，可提高benzylpenicillin的產(chǎn)量。n從發(fā)酵液中得到的天然penicillin至少五種，有g(shù)、x、k、v、n，其中penicillin g含量最高，療效最好。天然存在的青霉素onsnohhch3ch3coohhh青霉素g 從penicillium 發(fā)酵得到onsnohhch3ch3coohhhoh青霉素x 從penicillium 發(fā)酵得到青霉素 g 從penicillium的發(fā)酵

8、得到青霉素 x 從penicillium發(fā)酵得到天然存在的青霉素onsnohhch3ch3coohhh青霉素k 從penicillium 發(fā)酵得到青霉素n 從cephalo sporium發(fā)酵得到onsnohhch3ch3coohhhohnh2hooonsnohhch3ch3coohhh青霉素v 加入合成前體進行發(fā)酵青霉素n 從cephalo sporium 發(fā)酵得到青霉素k 從penicillium 發(fā)酵得到青霉素v 加入合成前體進行發(fā)酵青霉素g的性質(zhì)n酸性 含羧基（pka=2.652.70）n母體不溶于水，可溶于有機溶媒。n臨床上用鈉鹽或鉀鹽的粉針，注射前用注射用水溶解現(xiàn)配現(xiàn)用。青霉素g的

9、穩(wěn)定性onsnohhcoohhhonhsnocoohhhohh+或hgci2青霉酸penicilloic acidonhohoho青霉醛酸penaldic acidco2onho 青霉醛penilloaldehydeph強酸性下或氯化高汞條件下的反應(yīng)青霉酸penicilloic acid青霉醛酸penaldic acid青霉醛peniloaldehyde青霉素g的穩(wěn)定性ph等于4時的反應(yīng)青霉素g的穩(wěn)定性堿性下的反應(yīng)青霉素g的穩(wěn)定性青霉素g不能口服，胃酸會導(dǎo)致側(cè)鏈的水解和 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，使之失去活性。onsnohhch3ch3coohhh易分解點易分解點易分解點易分解點benzylpenicil

10、lin 的制劑nbenzylpenicillin和分子量大的胺制成難溶性鹽，延長血中有效濃度。onnh2o.pg-cooh.h2onh.pg-cooh.2h2o4普魯卡因青霉素芐星青霉素benzylpenicillin作用機制n抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。n細(xì)胞壁為微生物細(xì)胞外面的剛性結(jié)構(gòu)。n細(xì)胞壁的主要成分是粘肽（pepdidoglycan），是具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，由n乙酰胞壁酸（murnac），n乙酰葡萄糖胺（glcnac）和多肽線性高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。benzylpenicillin作用機制線性高聚物粘肽轉(zhuǎn)肽酶peptidoglycan transpeptidase網(wǎng)狀細(xì)胞壁內(nèi)酰胺類作用部位

11、青霉素結(jié)構(gòu)和粘肽的d-丙酰胺-d-丙氨酸（d-ala-d-ala)的末端結(jié)構(gòu)類似benzylpenicillin作用機制nsohnh2o-ohnhoch3nh2hho-ohhhpenicillind-alanyl-d-alanind-丙酰胺-d-丙氨酸結(jié)構(gòu)相似細(xì)菌細(xì)胞壁的特點n細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞特有，哺乳動物沒有細(xì)胞壁。n革蘭氏陽性菌（g）的細(xì)胞壁比革蘭氏陰性菌的（g）細(xì)胞壁粘肽含量高。n以上為benzylpenicillin抗菌譜窄的原因。bacteria before exposure to penicillinbacteria after exposure to penicillinben

12、zylpennicillin的應(yīng)用n臨床上主要應(yīng)用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。n臨床上應(yīng)用缺點：可出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。n過敏原分外源性和內(nèi)源性。n外源性為生產(chǎn)引入的蛋白多肽。n內(nèi)源性為生產(chǎn)、貯存和使用過程中內(nèi)酰胺環(huán)聚合，生成高分子聚合物。天然benzylpenicillin的結(jié)構(gòu)改造n天然benzylpenicillin的不足點n1 不耐酸性，不能口服。n2 不耐酶性，體內(nèi)存在破壞內(nèi)酰胺環(huán)的酶。n3 抗菌譜窄，僅對（g）菌有效。benzylpenicillin的結(jié)構(gòu)改造nscoohch3ch3nhcoo6apa部分，不改變側(cè)鏈部分，改變部分側(cè)鏈部分

13、，改變部分6apa部分，不改變耐酸青霉素的改造nscoohch3ch3nhcroo耐酸青霉素r=r=r= ochc6h5ch3ochc6h5c2h5ochc6h5nh21231 苯氧甲基青霉素2 苯氧乙基青霉素3 氨芐青霉素耐酸青霉素1 苯氧甲基青霉素 2 苯氧乙基青霉素 3 氨芐青霉素耐酸青霉素的改造n碳（側(cè)鏈酰胺）都具有吸電子基的苯氧基，由于吸電子基的誘導(dǎo)效應(yīng)，阻止了電子轉(zhuǎn)移，使它不能生成青霉二酸。故對酸穩(wěn)定。耐酸青霉素的改造nscoohch3ch3nhcchoooch3h+青霉素受酸作用示意圖青霉素耐酸作用示意圖青霉素耐酸作用示意圖耐酶青霉素的結(jié)構(gòu)改造n耐酶青霉素的特點：側(cè)鏈酰胺上都有較

14、大的取代基，占有較大的空間。由于空間限制，酰胺側(cè)鏈r與羰基間的單鍵旋轉(zhuǎn)受阻，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性。n常用藥物有甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、鄰氯青霉素等。nscoohnhroo耐酶青霉素och3och3r甲氧苯青霉素ch3oc2h5r乙氧萘青霉素noch3r苯唑青霉素耐酶青霉素苯唑青霉素甲氧苯青霉素乙氧萘青霉素oxacillinmethicillin 三苯甲基西林nshnoohhhooh酰胺側(cè)鏈引入三苯甲基，能阻止青霉素與酶活性中心結(jié)合；空間位阻限制了苯基與羧基的單鏈的旋轉(zhuǎn)，降低了青霉素與酶活性中心的適應(yīng)性；對-內(nèi)酰胺環(huán)有保護作用。甲氧西林nhnoohhhoo

15、hoo由三苯基西林的發(fā)現(xiàn)后，開發(fā)了一系列的耐酶青霉素。甲氧西林第一個用于臨床的耐酶青霉素，但不耐酸。名稱取代基（r ）母體結(jié)構(gòu)奈夫西林（nafcillin）氯唑西林（cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin）呋氯西林（flucloxacillin）耐酶的半合成青霉素noclnoclclnoclfornsnohhch3ch3coohhh廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)改造n70年代發(fā)現(xiàn)，碳上引入極性或親水基團。還有在側(cè)鏈引入噻吩、呋喃、咪唑、哌嗪等產(chǎn)生廣譜青霉素。n常見藥物有氨芐青霉素、羧芐青霉素、羥氨芐青霉素、呋芐青霉素、苯咪青霉素等。nscoohch3ch3nhcroo廣譜青霉素chnh

16、2chcoohchnh2ohrrr氨芐青霉素羧芐青霉素羥氨芐青霉素廣譜抗菌素氨芐青霉素羧芐青霉素羥氨芐青霉素苯唑西林鈉 oxacillin sodiumnonsnhoocoonahhh2o化學(xué)名為：(2s,5r,6r)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫雜-1氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物阿莫西林 amoxicillinonsnohhch3ch3coohhhhnh2oh3h2o. 又名：羥氨芐青霉素側(cè)鏈為對羥基苯谷氨酸，有一個手性炭，藥用為右旋體，r構(gòu)型。3個酸堿基團，水溶液ph3.55.5。為優(yōu)秀的內(nèi)酰胺類抗生素。廣譜青霉素類發(fā)現(xiàn)過

17、程n從頭孢酶菌發(fā)酵液中得到天然的penicillin n，在側(cè)鏈上含有d氨基己二酸單酰胺的側(cè)鏈，具有對革蘭氏陰性菌的作用。n合成了氨芐西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）羥胺芐青霉素。青霉素的半合成利用penicillin g為原料在偏堿性的條件下，經(jīng)青霉素?；高M行酶解，生成6氨基青霉烷酸（6apa),onsnohhch3ch3coohhhnsohhch3ch3coohhnh2penicillin acylase青霉素?；盖嗝顾仵；盖嗝顾氐陌牒铣蒼6apa經(jīng)以下3種方法制備半合成青霉素n1 酰氯法n2 酸酐法n3 dcc法酰 氯 法nsohhch3ch3coo

18、hhnh2nsohhch3ch3coohhnhohnh2oclhnh2酸酐法nsohhch3ch3coohhnh2nsohhch3ch3coohhnhorroroodcc法nsohhch3ch3coohhnh2nsohhch3ch3coohhnhorcnnrcooh將側(cè)鏈酸和6apa在有機溶劑中進行縮合，以n，n二環(huán)己碳亞胺（dcc）作為縮合劑半合成青霉素的成鹽青霉素類成鹽時，因為內(nèi)酰胺類對堿不穩(wěn)定，通?？刹捎门c有機酸反應(yīng)成鹽（如醋酸鈉等）。nsnhoocoohhhnonsnhoocoonahhnoaconach3oh頭孢菌素及半合成頭孢菌素類 頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素 c ceph

19、alosporin cnsnhooooohoo-hnh3+ohh頭孢菌素 c cephalosporin cn頭孢菌素 c cephalosporin c是與青霉素近緣的頭孢菌屬（cephalosporium）真菌所產(chǎn)生的天然cephalosporins之一。n母核為四元環(huán)駢六元環(huán)n分子中c2和c3的雙鍵與n1共軛，更穩(wěn)定。n7-nh2側(cè)鏈?zhǔn)?氨基己二酸單酰胺cephalosporin c結(jié)構(gòu)分析nsnhooooohoo-hnh3+ohhacetate -lactum7-aminocephalosporinic acid( 7-aca)7-aminoadipic side chaindihyd

20、rothiazine ringcephalosporin c 結(jié)構(gòu)分析nsnhooooohorhhvalinecysteine頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造及各基團的影響半合成頭孢菌素方法n頭孢菌素c7acan步驟：3甲基氯硅烷保護羧基npci5化n正丁醇處理n甲醇h2o，水解n青霉素g7adca酯n氯甲酸三氯乙酯保護羧基n過氧化氫氧化成亞砜青霉素n磷酸開環(huán)n擴環(huán)npci5化，甲醇，亞胺醚n水解 7adca酯頭孢氨芐合成chnhcooch2cci3cocichnh2conhnsocoohch3ch3cnznhcooh7-adca酯7-adca酯cephalosporins的發(fā)展過程ncephalospori

21、ns在發(fā)展過程中，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，在臨床上常將新頭抱菌素劃分一、二、三、四代。第一代 cephalosporinsn第一代cephalosporins是60年代初上市的。從抗菌性能來說，對第一代cephalosporins 敏感的菌主要有-溶血性鏈球菌和其它鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、 葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、志賀菌等。n第一代cephalosporins 對革蘭氏陰性菌的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，革蘭氏陰性菌對第一代 cephalosporins較易產(chǎn)生耐藥性。第二代 cephalosporinsn第二代 cephalosporin

22、s對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌的作用較為優(yōu)異，抗酶性能強。n可用于對第一代 cephalosporins產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭氏陰性菌；抗菌譜廣，較第一代cephalosporins有所擴大，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形桿菌、部分腸桿菌屬均有效。第三代 cephalosporinsn第三代 cephalosporins對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代，對革蘭氏陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越。n抗菌譜擴大，對綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效：耐酶性能強，可用于對第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭氏陰性菌株。第四代

23、 cephalosporinsn第四代 cephalosporins的3位含有帶正電荷的季銨基團，正電荷增加了藥物對細(xì)腦膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。n隨著對cephalosporins研究的不斷發(fā)展，新概念的第五代cephalosporins也相繼問世，保持了第三代cephalosporins的特點，擴大了抗菌譜，增強了對耐藥菌株的作用能力。將藥物分代的目的n但將藥物分為代是不科學(xué)的，這多半是醫(yī)生們的習(xí)慣叫法，甚至是開發(fā)商們的商業(yè)行為。n方便于記憶。頭孢氨芐 cefalexinnsnhch3ooohohhhnh2.h2o別名： 先鋒霉素iv、頭孢力新從青霉素研究的有益經(jīng)驗中獲得頭孢氨芐 c

24、efalexin的物理性質(zhì)n 本品為白色或乳黃色結(jié)晶性粉末，微臭。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。npka為2.5、5.2和7.3，水溶液的ph為3.55.5。ncefalexin在固態(tài)比較穩(wěn)定，其水溶液在ph8.5以下較為穩(wěn)定，但在9以上則迅速被破壞。n本品水溶液(5mg/ml)的比旋度為+144 +158。頭孢氨芐的合成ncefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-adca），由cephalosporin c或7-aca制備比較困難，工業(yè)上用penicillin g的6-apa來合成。nsee page 257 有詳細(xì)的合成路線，課后閱讀。頭孢氨芐類似物頭孢甘氨nsnhooo

25、hohhhnh2och3o頭孢甘氨由7-aca和苯甘氨酸相連接后得到的第一個口服半合成頭孢類抗菌素頭孢甘氨與頭孢氨芐nsnhooohohhhnh2och3o頭孢甘氨nsnhch3ooohohhhnh2.h2o頭孢甘氨能夠抑制絕大多數(shù)革蘭氏陽性菌，但是易氧化成活性很差的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物，所以，現(xiàn)在換成頭孢氨芐 cefalexin頭孢甘氨頭孢氨芐頭孢噻肟鈉 cefotaxime sodium屬第三代頭孢菌素類抗生素nsnh2nsnhooooohohhno穩(wěn)定內(nèi)酰胺環(huán)cefotaxime的結(jié)構(gòu)特點n7位側(cè)鏈上，-位是順式的甲氧肟基，同時連有一個2-氨基噻唑基團。n甲氧肟基對-內(nèi)酰胺環(huán)有高度穩(wěn)定作用

26、。n2氨基噻唑基團可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。n兩者使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。nsnh2nsnhooooohohhno耐酶特點廣譜特點cefotaxime 的結(jié)構(gòu)特點廣譜特點廣譜特點耐酶特點耐酶特點 頭孢的抗菌特點n cefotaxime 對革蘭氏陽性菌(包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等)的抗菌活性高于第一代、第二代cephalosporins，尤其對腸桿菌作用強。對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。n用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染。此外可用于免疫功能低下、抗

27、體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。 cefotaxime 的穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)中甲氧肟基順式（cis）比反式（trans）大40100倍，紫外燈下45分鐘有50轉(zhuǎn)化，4小時達(dá)到95%損失。nsnh2nsnhooooohohhnonsnh2nsnhooooohohhnotrans-cis-uv254nmcefotaxime 的結(jié)構(gòu)變化nsnh2nsnhsooohohhnonnnnch3cefotaxime 的結(jié)構(gòu)中c3位是乙酰氧基易水解，7位結(jié)構(gòu)改造得到一些藥物nsnh2nsnhsooohohhnonnnoohch3頭孢甲肟cefmenoxime頭孢曲松ceftriaxone非經(jīng)典的內(nèi)酰胺類抗

28、生素及內(nèi)酰胺酶抑制劑n 范圍：碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素通常稱為非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素。nonosnoonho青霉烯 penem氧青霉烷 oxypenam碳青霉烯 carbapenem單環(huán)-內(nèi)酰胺 monobactam舒巴坦 sulbactamnscoohohoo別名：青霉烷砜nsulbactam為不可逆競爭性內(nèi)酰胺酶抑制劑。sulbactam和內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)使酶失活，當(dāng)抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復(fù)。其作用比較顯著。nsulbactam對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當(dāng)與ampicillin合用時，能顯著提高抗菌作用?？捎糜谥委煂mpicillin耐藥的

29、金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染。n其作用機制和clavulanic acild基本相似， 內(nèi)酰胺酶上的親核基團先使內(nèi)酰胺開環(huán)，最終形成無活性的化合物。舒巴坦應(yīng)用形式n與ampicillin 1：2混和使用，不穩(wěn)定，易破壞。與次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)。得到舒它西林（sultamicillin）ch2onsnohhch3ch3hhnh2oonsooch3ch3ohoosulbactam 合成工業(yè)生產(chǎn)上用6apa為原料，經(jīng)重氮化，溴代氧化得到6，6二溴青霉烷酸再經(jīng)催化氫化得到舒巴坦。nsoch3ch3oohhhnh2nano2kmno410pdc 6，6二溴青霉烷酸6，6，dib

30、romopenicillanic acidnsoch3ch3oohhhoonsoch3ch3oohbrhbroonsoch3ch3oohbrhbr6，6二溴青霉烷酸sulbactam 衍生物n2位甲基被取代，得到新化合物。n他唑巴坦已經(jīng)正式上市。nnnsoch3oohhhoo他唑巴坦 tazobactam他唑巴坦 tazobactam克拉維酸 clavulanic acidohnoohooh別名：棒酸從鏈霉菌（streptomyces clavuligerus）得到的非經(jīng)典的內(nèi)酰胺類抗生素，第一個用的內(nèi)酰胺酶抑制劑clavulanic acid是由-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合而成，且在氫化異噁唑氧

31、原子的旁邊有一個sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)，c-6已無酰胺側(cè)鏈存在?？死S酸環(huán)張力比penicillins要大得多。因此易接受-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團的進攻。當(dāng)親核試劑進攻-內(nèi)酰胺環(huán)時，導(dǎo)致其開環(huán)，形成亞胺結(jié)構(gòu)，再經(jīng)互變異構(gòu)生成 isomer of clavulanic acid，生成不可逆的結(jié)合物?？死S酸的應(yīng)用n本品僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，是有效的-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對無論是革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶均有效，單獨使用無效。nclavulanic acid 與amoxicillin組合成復(fù)方制劑稱為奧格門?。╝ugment

32、in），沙納霉素 thienamycin snohnh2coohhohh別名： 硫霉素 70年代中期由merck公司的研究人員在鏈霉菌 streptomyces cattleya 發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物。亞胺培南西司他丁鈉(泰能)西司他丁鈉泰能泰能是一種廣譜的-內(nèi)酰胺類抗生素。以靜脈滴注劑型供應(yīng)。含有兩種成份：（1）亞胺培南，為一種最新型的-內(nèi)酰胺抗生素-亞胺硫霉素；（2）西司他丁鈉，為一種特異性酶抑制劑，它能阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，從而提高泌尿道中亞胺培南原形藥物的濃度。碳青霉烯類抗生素：注射用氨曲南 aztreonamnoonnsnh2noohosohoohhh屬單環(huán)內(nèi)

33、酰胺類抗菌素諾卡霉素 nocardicinsnoonnoohohoohhohohnh2hh單環(huán)內(nèi)酰胺類由此衍生而來，本身抗菌作用差，但對酸堿酶穩(wěn)定，未發(fā)生過敏反應(yīng)，3氨基諾卡霉素進行結(jié)構(gòu)修飾，獲得氨曲南為第一個單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素。第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素tetracycline antibiotics天然四環(huán)素類n1948年由金色鏈絲菌（streptomyces auraofaciens）的培養(yǎng)液中分離出金霉素（chlotetracycline）n1950年由皸裂鏈絲菌（streptomyces rimosus）培養(yǎng)液中分離出土霉素。n1953年得到四環(huán)素（tetracycline） 四環(huán)素類抗

34、生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等）及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。土霉素 （oxytetracycline） r1oh r2oh r3ch3 r4h金霉素 （chlotetracycline） r1 h r2oh r3ch3 r4ci四環(huán)素 （tetracycline） r1h r2oh r3ch3 r4hohoohoohohconh2nr3r2r1r4hh123456789101112四環(huán)素 tetracyclineohoohoconh2ohnohhhoh6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，

35、5a，6，11，12a-八氫-2-并苯甲酰胺四環(huán)素的性質(zhì)n兩性化合物n酚羥基、烯醇羥基、二甲氨基npka值，2.83.4, 7.27.8, 9.19.7n通常用鹽酸鹽。四環(huán)素的性質(zhì)n穩(wěn)定性，干燥固體較穩(wěn)定。n酸性下，c-6羥基與c-5a上的氫消除生產(chǎn)脫水物。n堿性下，c-6羥基向c-11發(fā)生分子內(nèi)進攻，生成內(nèi)酯異構(gòu)體。nph2-6條件下，c-4二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化。四環(huán)素酸性下脫水反應(yīng)ohoohoconh2ohnohhhohohoohoconh2ohnohhhoh2+c+ohoohoconh2ohnohhhohohooconh2ohnohhh+h2oh+-脫水物脫水物四環(huán)素堿性下內(nèi)酯化反應(yīng)

36、ohoohoconh2ohnohhhohohohoohoconh2ohnohhho-oho-ooconh2ohnohhhoohoo-oconh2ohnohhhoohoooconh2ohnohhho四環(huán)素二甲氨基差向異構(gòu)化 epimerization差向異構(gòu)體 4-epitetracycline案例： 梅花k黃柏膠囊中毒案n2001年全國十大造假案之一的“梅花k黃柏膠囊中毒案”，就是把大量過期作廢的四環(huán)素放人膠囊取代黃柏，造成多達(dá)60例病人腎、肝、心、腦等多臟器損害。n凡是學(xué)過藥學(xué)專業(yè)的人都會知道四環(huán)素在放置過程中化學(xué)結(jié)構(gòu)會轉(zhuǎn)變，成為毒性很強的差向異構(gòu)四環(huán)素。n醫(yī)師們在學(xué)校內(nèi)是沒有學(xué)過藥物化學(xué)的

37、，所以沒有醫(yī)師的責(zé)任；而廣西半宙制藥集團公司第三制藥廠和陜西咸陽杰士杰醫(yī)藥科技公司的當(dāng)事藥師難辭其咎。n案例從另一個角度也說明，全社會應(yīng)該重視藥師這一職業(yè)。由于中藥摻西藥的藥療事故不斷增多，甚至損害了中藥在全世界的信譽，臺灣省在開展臨床藥學(xué)工作時，有的醫(yī)院內(nèi)藥劑科專門建立了“中藥摻西藥化驗室”，值得借鑒。四環(huán)素和金屬離子的反應(yīng)ohoohoconh2ohnohhhohmn+ohoooconh2ohnohhhohmn+四環(huán)素分子中羥基、烯醇羥基及羰基，能與金屬離子形成不溶性螯合物。鐵離子紅色，鋁離子黃色。鈣離子絡(luò)合使牙齒變黃。staining of teeth by tetracycline四環(huán)素

38、與鈣絡(luò)合產(chǎn)生四環(huán)素牙合成四環(huán)素類710896115123241ohoohoconh2ohnohhhr3r2r1r4abcd脫氧土霉素 r4h r3ch3 r2h r1oh甲烯土霉素 r4h r3 r 2= =ch2 r1 =oh二甲氨四環(huán)素 r4n(ch3)22 r3h r2h r1h脫氧土霉素甲烯土霉素二甲氨土霉素doxycycline 強力霉素a semisynthetic antibiotic, which is now the most popular of the tetracyclines. it is 90-100% absorbed on oral administration

39、 to fasting adults and its absorption is reduced by only about 20% when taken with milk or food. iv solutions of doxycycline have a ph of 1.8-3.3 to decrease calcium ion effects. 第三節(jié) 氨基糖甙類抗生素aminoglycoside antibiotics氨基糖甙類的特點n 氨基糖甙類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖甙結(jié)構(gòu)的抗生素。n甙元有鏈霉胺(streptamine)、2-脫氧鏈霉胺(2-deox

40、ystreptamine)，放線菌胺(spectinamine)等。氨基糖甙類的特點氨基糖甙類的特點n結(jié)構(gòu)特點呈堿性，硫酸鹽或鹽酸鹽用于臨床。n多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低。n口服給藥時，很難被吸收、須注射給藥。n與血清蛋白結(jié)合率低，多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出，對腎產(chǎn)生毒性。n最大的毒性，主要是損害第八對顱腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大。n細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶（磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶）是產(chǎn)生耐藥性的重要原因。主要的氨基糖甙類抗生素n鏈霉素n卡那霉素n慶大霉素n新霉素n巴龍霉素n核糖霉素n小諾霉素等鏈霉素的結(jié)構(gòu)ooooohohohnhch3oho

41、hohnhnh2nhnhnh2nhchooh第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖甙類抗生素，streptomycin由鏈霉胍，鏈霉糖和n甲基葡萄糖胺組成。分子結(jié)構(gòu)中有三個堿性中心，可以和各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。鏈霉胍鏈霉糖鏈霉糖n甲基葡萄糖胺n甲基葡萄糖胺鏈霉素的應(yīng)用nstreptomycin對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結(jié)核病，特別是對結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效。對尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效。與penicillin合用有協(xié)同作用。n結(jié)構(gòu)改造對活性無多大作用?？敲顾?kanamycinn卡那霉素為a、b、c三個組方組成，臨床應(yīng)用主要以a組分為主的硫酸鹽。n主要作用是革

42、蘭氏陰性桿菌。敗血癥、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等。oohohr1r2ooohohnh2ohoohnr3hnh2卡那霉素 kanamycinoohohr1r2ooohohnh2ohoohnr3hnh2kanamycin a r1nh2 r2oh r3hkanamycin b r1nh2 r2nh2 r3hkanamycin c r1oh r2nh2 r3hamikacin r1nh2 r2oh r3nh2oho細(xì)菌酶類導(dǎo)致kanamycin b失活的修飾位點核苷化、磷酸化核苷化乙?；塑栈姿峄阴；痮ohohnh2nh2ooohohnh2ohoohnh2nh2結(jié)構(gòu)改造得到 a

43、mikacinn氨基羥丁?；雓anamycin a 中得到阿米卡星（丁胺卡那霉素）。n對細(xì)菌產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，是針對細(xì)菌酶使卡那霉素失活的這一現(xiàn)象的結(jié)構(gòu)改造。n引入的氨基羥丁?；鶠閘-（）型構(gòu)型，d（）型活性降低。dl（）抗菌活性降低一半。慶大霉素 gentamicinn由小單孢菌 micromonospora puspusa 產(chǎn)生的抗生素混合物，包括gentamicin c1，c1a，和c2。三者活性相似，臨床用其硫酸鹽。慶大霉素的結(jié)構(gòu)oooonh2nh2nh2nhohohrnhnh2nh2nhgentamicin c1 rgentamicin c2 rgentamicin c1a

44、 rsagamicin r第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素macrolide antibiotics 大環(huán)內(nèi)酯類特點n由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。n分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。n內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性甙。n這類藥物主要有：紅霉素(erthromycin)、麥迪霉素(midecamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、羅紅霉素（roxithromycin）等。紅霉素 erythromycinooooohohohooohoonoh紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包括a、b、c三種，a 為主要成分。由紅霉內(nèi)酯、去氧氨基糖、紅霉糖組成。紅霉素的結(jié)構(gòu)特征ooooho

45、hooooohonohoh1234567891011121323去氧氨基糖克拉定糖紅霉內(nèi)酯紅霉素的脫水反應(yīng)1. h+-2h2o脫水物克拉定糖 cladinose螺旋酮ooooohohohooohoonohoooohoonohoohooooohohooohoonohohoohoooooohooohoonoho螺旋酮克拉定糖紅霉素的抗菌譜n對各種革蘭氏菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等有效。n是耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。紅霉素衍生物n水溶性小，形成紅霉素乳糖酸鹽供注射用。ooooohohohooohoonohohohohohhhoohh

46、ohoohohohoh。 紅霉素乳糖酸鹽erythomycin lactobionate紅霉素乳糖酸鹽erythomycin lactobionate紅霉素衍生物n紅霉素酯類，去除苦味，適合兒童使用ooooohohohooohoonro紅霉素碳酸乙酯erythromycin ethylcarbonate r=-cooch2ch3紅霉素硬脂酸酯erythromycin stearate r = -co(ch2)16ch3琥乙紅霉素erthromycin ethylsuccinate r = -co(ch2)2ococh2ch3依托紅霉素erthromycin estolate r = -cooc

47、h2ch3, c12h25so3h紅霉素碳酸乙酯紅霉素硬脂酸酯琥乙紅霉素依托紅霉素螺旋霉素 spiramycinooonoooohnoooororoo螺旋霉素 spiramycin由螺旋桿菌產(chǎn)生，有i、ii、iii三種成分，國內(nèi)ii、iii為主，國外與i為主。衍生物有乙酰螺旋霉素。麥迪霉素 midecamycinoooroooch3ooohnoooro有米加鏈霉菌產(chǎn)生，含a1、a2、a3、a4四種成分組成，以a1為主。衍生物有乙酰麥迪霉素，國內(nèi)有麥白霉素等。紅霉素衍生物n羅紅霉素 roxithromycin n地紅霉素 dirithromycinn阿齊霉素 azithromycinn氟紅霉素

48、flunithromycinn克拉霉素 clarithromycinn泰利霉素 telithromycin羅紅霉素 roxithromycinn紅霉素c-9肟衍生物，9位羰基改為肟后，可以阻止c-6羥基與c-9羰基的縮合，可以增加其穩(wěn)定性。n羅紅霉素是紅霉素o取代衍生物中最好的一個，吸收好，毒性低，抗菌作用比紅霉素強6倍。ooonohohohooohoonohooo 羅紅霉素roxithromycin12345678910羅紅霉素roxithromycin地紅霉素 dirithromycinn紅霉素c9氨基和c11羥基形成噁嗪環(huán)，增加口服吸收后的生物轉(zhuǎn)運，細(xì)胞內(nèi)保持時間較長，口服每日一次即可。

49、地紅霉素 dirthromycinooonhohohoooohoonohoo地紅霉素 dirthromycin阿齊霉素 azithromycinn將紅霉素肟經(jīng)過貝克曼重排，括環(huán)后還原、在n甲基化得到15元環(huán)的阿齊霉素。n堿性更強，對許多陰性桿菌作用強。如淋球菌等。noooohohohooohoonoh阿齊霉素 azithromycin阿齊霉素 azithromycin輝瑞公司產(chǎn)品氟紅霉素 flunithromycinn在紅霉素c-9位羰基的位即8位引入電負(fù)性較強的氟原子，羰基活性降低。阻滯c-8、c-9之間的不可逆的脫水反應(yīng)。ooooohohohooohoonohf氟紅霉素 flunithro

50、mycin氟紅霉素 flunithromycin克拉霉素 clarithromycinn紅霉素c6位羥基甲基化后的產(chǎn)物。c9無法形成半縮酮而增加其在酸中的穩(wěn)定性?？死顾啬退幔帩舛雀叨志?。體內(nèi)活性比紅霉素強24倍。毒性低212倍。oooooohohooohoonoh克拉霉素 clarithromycin 克拉霉素 clarithromycin泰利霉素 telithromycinnc3位為酮羰基，14元大環(huán)內(nèi)酯。c11c12形成環(huán)狀的氨基甲酸酯類。nc3為細(xì)菌引起耐藥的原因。16元的大環(huán)內(nèi)酯無此位糖基。n泰利霉素證明c3非抗菌活性必需基團。oooch3onoonohonnno泰利霉素 t

51、elithromycin泰利霉素 telithromycin第五節(jié)氯霉素類抗生素chloramphenicol antibiotics氯霉素的來源n氯霉素是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌strptomyces venezuelae培養(yǎng)濾液中得到，確立分子結(jié)構(gòu)后次年即用化學(xué)方法合成，并用于臨床。氯霉素結(jié)構(gòu) chloramphenicolo2nnhohhohohclclh化學(xué)名稱：d-蘇式-（）n-（羥基甲基）-羥基對硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺氯霉素的光學(xué)異構(gòu)含兩個手性碳，四個光學(xué)異構(gòu)體，僅1r，2r（）或d（）蘇阿糖型（threo）有抗菌活性。合霉素（syntomycin）是氯霉素的外消旋體，療

52、效為氯霉素的一半。氯霉素的物理性質(zhì)n本品為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末mp149152。n本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。n本品在無水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5+21.5在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度-25.5。氯霉素的抗菌譜nchloramphenicol對革蘭氏陰性及陽性細(xì)菌都有抑制作用，但對前者的效力強于后者。n臨床上主要用以治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。其他如對百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。n若長期和多次應(yīng)用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。氯霉素的作用機理n本品的作用機制是主要作用于細(xì)胞核糖體50s亞基(50s ribos

53、omal subunit)，能特異性地阻止mrna與核糖體結(jié)合。因chloramphenicol的結(jié)構(gòu)與5-磷酸尿嘧啶核苷相似，可與mrna分子中的5-磷酸尿嘧啶核苷競爭核糖體上的作用部位，使mrna與核糖體的結(jié)合受到抑制，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。 nchloramphenicol還可抑制轉(zhuǎn)肽酶使肽鏈不能增長，因轉(zhuǎn)肽酶可催化鍵合作用。大環(huán)內(nèi)酯抗生素的作用機制與此相似。氯霉素的化學(xué)性質(zhì)n在強堿性條件下（ph9以上）水解n在強酸性條件下（ph2以下）水解n硝基的還原氯霉素堿性下水解o2nnhohhohohclclho2nnhohhohohohohhph 9oh氯霉素在酸性下水解o2nnhohhoho

54、hclclhh+ph 2o2nnh2ohhohhoclclhoh+氯霉素的還原（部分）o2nnhohhohohclclhzn caci2nnhohhohohclclhohhcloonnhohhohohclclhohonnhohhohohclclhohfeci3fe/3紫紅色絡(luò)合物（complex )紫紅色絡(luò)合物氯霉素還原（完全）o2nnhohhohohclclhnh2nhohhohohclclhzn hci氯霉素的合成n對硝基苯乙酮 溴化 對硝基-溴代苯乙酮o2noch3o2nobrbr2, c6h5ci氯霉素合成n對硝基-溴代苯乙酮與環(huán)六次甲基四胺成鹽o2nobro2nobr(ch2)6n4, c6h5ci(ch2)6n4.氯霉素的合成n與鹽酸水解得到對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽，再與甲醛縮合。o2nobr(ch2)6n4.c2h5oh, hc