類風濕關節(jié)炎實驗室診斷及治療的最新發(fā)展

1、類風濕關節(jié)炎實驗室診斷及治療的最新發(fā)展 訪栗占國教授時間：2011年5月18日 上午10:45地點：栗占國教授辦公室采編：張立民栗占國，男，教授、主任醫(yī)師、博士/博士后導師，北京大學人民醫(yī)院臨床免疫中心/風濕免疫科主任，亞太風濕病聯(lián)盟（aplar）侯任主席，中華醫(yī)學會中華風濕病學分會主任委員，中國免疫學會臨床免疫學分會副主任委員， intl j rheum dis 副主編，中華風濕病學雜志主編，國家杰出青年基金獲得者，973項目首席科學家。臨床實驗室：栗教授，您好！非常感謝您能接受我們的采訪，臨床實驗室從創(chuàng)刊到現(xiàn)在一直堅持檢驗與臨床相結(jié)合，所以我們非常希望聽到臨床專家對檢驗學科的要求和希望，以

2、便更好地為臨床服務，這是我們此次拜訪您的最大心愿。您是中華醫(yī)學會風濕病學分會主任委員，主要研究方向為類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制及免疫治療，此次我們以類風濕關節(jié)炎為主要切入點，您看可以嗎？栗教授：類風濕關節(jié)炎（ra）是一種慢性關節(jié)病，人們對它的認識可追溯到18世紀。但是，直到1858年才由garrod首次使用“類風濕關節(jié)炎”描述一組不同于 “風濕”的畸形性關節(jié)炎。之后，類風濕關節(jié)炎一詞逐漸被人們采用。  類風濕關節(jié)炎好發(fā)于手、腕、足等小關節(jié)，反復發(fā)作，呈對稱分布。早期有關節(jié)腫痛和晨僵，晚期關節(jié)可出現(xiàn)不同程度的畸形，并伴有骨骼肌萎縮，大多數(shù)類風濕關節(jié)炎都是進展性的。除了造成患者關節(jié)疼痛、腫脹

3、、關節(jié)畸形、骨質(zhì)疏松以外，還會出現(xiàn)心臟、肺和血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。以前，因為缺乏有效的治療，被廣大患者稱為“不死的癌癥”。但是，現(xiàn)在經(jīng)過規(guī)范的個體化用藥，可以完全控制病情。    首先，我先講一下類風濕關節(jié)炎在國內(nèi)的現(xiàn)狀。據(jù)統(tǒng)計，全國大概有500萬人患類風濕關節(jié)炎，患病率約為0.41%。遺憾的是：現(xiàn)在90%以上的類風濕關節(jié)炎患者在誤診或者誤治，而且這類人群是沒有人關注的，國家沒有經(jīng)費支持，沒有得到規(guī)范的治療，只有親戚朋友在呵護。500萬病人，如果一個家庭三口人，就是1500萬，中國起碼上千萬人受這個病的困擾。2006年全國肢體殘疾人口致殘原因調(diào)查發(fā)現(xiàn)兩類

4、疾病在社區(qū)普通人群中最高，一個是腦血管病，另一個是關節(jié)病，而關節(jié)病中致殘率最高的就是類風濕關節(jié)炎，且遠遠高于交通事故和外傷，在女性病人中關節(jié)病致殘占第一位。類風濕是非常常見的致殘性疾病，可是以前被大家忽視了?，F(xiàn)在感到欣慰的是由我科牽頭承擔國家的973專項研究這個疾病，相信會在盡短時間內(nèi)縮短和發(fā)達國家在診斷類風濕關節(jié)炎上的差距。臨床實驗室：一般檢驗工作者對類風濕關節(jié)炎的具體定義或分類標準還很模糊，包括如何診斷，您能幫我們解釋一下嗎？栗教授：類風濕關節(jié)炎是一種抗原驅(qū)動、t細胞介導與遺傳相關的全身性自身免疫病，基本病理改變是滑膜炎，表現(xiàn)為滑膜血管增生和炎性細胞浸潤。后者則進一步導致滑膜、軟骨乃至軟骨

5、下骨組織破壞。類風濕關節(jié)炎多數(shù)起病緩慢，可首先表現(xiàn)為乏力、體重下降、低熱、肌肉酸痛等全身癥狀，隨后出現(xiàn)一個或多個關節(jié)腫、痛。少數(shù)患者可起病較急，幾天內(nèi)出現(xiàn)典型的關節(jié)癥狀。本病可以通過臨床表現(xiàn)、特異性自身抗體檢測、影像學診斷來判斷。臨床表現(xiàn)方面就不再贅述了，主要談談自身抗體檢測和影像學檢查：       實驗室檢查中，傳統(tǒng)的類風濕因子特異性一般，近年來又發(fā)現(xiàn)了多種對類風濕關節(jié)炎診斷乃至病因研究均有意義的自身抗體?？弓h(huán)狀胍氨酸多肽抗體是新發(fā)現(xiàn)的一種對類風濕關節(jié)炎有診斷意義的抗體，1999年首次報道ra患者血清中存在抗ccp抗體。分析表明，

6、抗ccp抗體診斷ra的敏感性與特異性很好，特異性達到96%，敏感性76%，且在發(fā)病前10余年即可被檢出。其特異性顯著高于類風濕因子，可用于類風濕關節(jié)炎的早期診斷，有可能成為類風濕關節(jié)炎的標記性抗體。該抗體不僅對診斷早期、非典型、類風濕因子陰性的ra有重要價值，對于判定疾病活動和預后及指導治療也有一定作用。這還使人們重新認識了b細胞在ra發(fā)病中的關鍵作用。此外，瓜氨酸化現(xiàn)象在ra中的致病作用也由此受到學術界廣泛關注。 另外的一種抗體是血清中抗突變型瓜氨酸化波形蛋白（mcv），其有可能成為類風濕關節(jié)炎的新診斷標志物。為此，我們對170名病程小于一年的早期類風濕關節(jié)炎患者、60名正常人及7

7、6名其他疾病患者進行了研究，檢測了血清中抗mcv抗體水平、抗ccp2抗體和rf，并對這3種診斷指標的診斷結(jié)果進行評價。 發(fā)現(xiàn)抗mcv抗體是早期類風濕關節(jié)炎診斷的敏感指標。如果與抗ccp抗體聯(lián)合診斷，可以提高類風濕關節(jié)炎的早期診斷。 影像學檢查技術中關節(jié)x線檢查是最常用的臨床檢查，典型的表現(xiàn)是近端指間關節(jié)的梭形腫脹、關節(jié)面模糊或毛糙及囊性變。晚期出現(xiàn)關節(jié)間隙變窄甚至消失。本病的早期可見關節(jié)的骨質(zhì)疏松，晚期可由關節(jié)炎癥及廢用而致普遍性骨質(zhì)疏松。但是在早期類風濕關節(jié)炎中診斷的敏感性比較差。 ct檢查對關節(jié)間隙的分辯能力優(yōu)于mri，對需要分辯關節(jié)間隙、椎間盤、椎管及椎間孔的類風濕關節(jié)炎患者可

8、選用ct檢查。mri對早期發(fā)現(xiàn)關節(jié)骨質(zhì)破壞很有幫助。已經(jīng)證明， mri可很好地分辯關節(jié)軟骨、滑液及軟骨下骨組織。發(fā)病4個月內(nèi)即可通過mri發(fā)現(xiàn)關節(jié)破壞的跡象。     縱觀類風濕關節(jié)炎診療的發(fā)展不難看出，近20年來，該病的研究已經(jīng)有了歷史性的改變。診療理念已經(jīng)由診斷疾病、緩解癥狀、減輕病人痛苦，發(fā)展到早期診斷、抑制病情發(fā)展、完全緩解疾病。 臨床實驗室：栗教授，我一直分不清類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎之間的具體區(qū)別，您能幫忙解釋一下嗎？栗教授：這個問題提得非常好，類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎是完全不同的兩種病，發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)都不同，包

9、括治療上也是完全不同的，因此這兩種病不一樣。類風濕關節(jié)炎主要表現(xiàn)為以小關節(jié)，雙手為主，對稱持續(xù)性的關節(jié)腫痛，病人早上起來會有關節(jié)僵硬，出現(xiàn)發(fā)燒、皮下結(jié)節(jié)，檢查血中會出現(xiàn)一些類風濕相關抗體，x線檢查主要是關節(jié)的破壞。骨關節(jié)炎主要表現(xiàn)為大關節(jié)，比如膝關節(jié)、髖關節(jié)等，手上一般是靠近指甲的關節(jié)容易出現(xiàn)病變，一般不會腫得很厲害，也沒有全身的表現(xiàn)，比如說發(fā)燒、皮下結(jié)節(jié)等，如果出現(xiàn)了，那可能是出現(xiàn)了感染或腫瘤等，骨關節(jié)炎本身不會出現(xiàn)這些表現(xiàn)，同時病人血中也很少出現(xiàn)抗體，如果出現(xiàn)抗體了要考慮是類風濕的可能性。臨床實驗室：類風濕關節(jié)炎被很多人稱為“不死的癌癥”，現(xiàn)在還是這種狀態(tài)嗎？栗教授：像我前面提到的，現(xiàn)在經(jīng)

10、過規(guī)范的個體化用藥，類風濕關節(jié)炎患者可以完全控制病情。你們的欄目側(cè)重于臨床檢驗，此方面的臨床治療就不太詳細介紹了，我只說一下治療現(xiàn)狀：與以往比較單藥的臨床研究不同，ra的治療研究逐漸步入了藥物研究與策略研究并重的時代。經(jīng)過長期臨床實踐研究，ra的治療策略越辯越明，早期治療、聯(lián)合用藥及個體化方案以使患者獲得長期臨床緩解成為治療ra追求的目標。主要包括如下幾點：1.診斷明確就用藥。實踐證明，ra的治療應堅持早期治療，越早越好。2.聯(lián)合用藥效果好。盡管少數(shù)輕癥病人單用一種慢作用抗風濕藥就可能有效，但不少類風濕關節(jié)炎都需要同時應用兩種或兩種以上的慢作用抗風濕藥才能使病情得到控制。而且研究證實，聯(lián)合用藥

11、的治療效果明顯優(yōu)于單一用藥，且其藥物不良反應發(fā)生率也沒有明顯增加。因此，在注意避免藥物不良反應的同時，患者應接受足量、足療程的慢作用抗風濕藥聯(lián)合治療。3.堅持個體化原則。在藥物治療上要特別注意患者的個體差異：對重癥ra或血清中有高滴度自身抗體及多種自身抗體陽性者，應給予二聯(lián)或三聯(lián)慢作用抗風濕藥；對年輕的患者應避免使用雷公藤；對于經(jīng)正規(guī)慢作用抗風濕藥治療無效等難治性患者，可采取免疫凈化（如免疫吸附）等治療；對關節(jié)腔積液者應及時給予穿刺抽液和關節(jié)腔內(nèi)注射治療，但應注意用藥次數(shù)不可過多。在治療上還應根據(jù)患者的病情程度、有無伴隨疾病以及肝、腎功能等，選擇雙氯芬酸、美洛昔康或塞來昔布等非甾體類抗炎藥，而

12、不應每位患者都使用同一種藥物。當患者的病情改善時應將藥物減量，爭取以較小的劑量予以治療。同時，還應注意根據(jù)每一種非甾體抗炎藥的特點并結(jié)合患者的個體差異用藥。慢作用抗風濕藥可阻止ra患者關節(jié)病變進展，若應用得當，可使大多數(shù)患者的病情完全緩解。這些藥物包括甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹及柳氮磺吡啶等。大量的臨床研究證明，慢作用抗風濕藥聯(lián)合應用可使大部分重癥患者的病情得到控制。4.切忌亂用激素。激素并不是ra的首選藥物，而且多數(shù)ra患者也不需要激素治療。一般來說，正確使用非甾體抗炎藥并聯(lián)合慢作用抗風濕藥，可使大多數(shù)患者的病情得到控制。只有少數(shù)患者在非甾體抗炎藥療效欠佳或不能耐受，作為過渡治療時才需要考慮

13、使用激素。而且即使患者具有使用激素的適應癥，也應盡可能使用小劑量，并盡快減量或停用。在部分患者出現(xiàn)反復的關節(jié)腔積液時，原則上可采用關節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德等，但兩次注射間隔不應少于3個月。臨床實驗室：國際類風濕關節(jié)炎的實驗研究熱點主要集中在那些方面？栗教授：  不少研究發(fā)現(xiàn)，瓜氨酸化蛋白可直接促進小鼠關節(jié)炎發(fā)生，并誘導產(chǎn)生針對瓜氨酸蛋白的抗體。此外感染與瓜氨酸化現(xiàn)象的相關性得到初步證實。除誘導瓜氨酸化現(xiàn)象外，感染與ra發(fā)病相關的證據(jù)還包括tlrs在ra的滑膜中過度表達，從而誘導持續(xù)的關節(jié)病變。近年的研究認為，吸煙是ra發(fā)生的風險預測因素之一。病程在12周以內(nèi)的極早期ra患者中，吸煙者所占

14、比例為非吸煙者的3倍，且88%吸煙患者的抗瓜氨酸蛋白/多肽抗體（acpa）陽性，明顯高于非吸煙者。感染、吸煙等環(huán)境因素與瓜氨酸化現(xiàn)象之間相互作用導致ra發(fā)病的機制值得繼續(xù)深入研究。北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科栗占國 遺傳學背景是ra發(fā)病的另一重要因素，natural genetics等雜志上連續(xù)發(fā)表了多篇與ra發(fā)病的遺傳學相關的研究。除il2ra、ccl21、aff3等過去已知的相關基因多態(tài)性位點，最新研究還發(fā)現(xiàn)ccr6、il-6st、spred2、rbpj等位點也可能與ra發(fā)病相關。 此外，il-22、il-27等細胞因子的不平衡、dkk/wnt、lxr等信號傳導通路的異常、血清和滑膜蛋白表達譜的異常與ra炎癥及骨破壞的關系也是ra研究的熱點。通過檢測患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜的峰值，也就是peak，來直接判定患者是否是類風濕關節(jié)炎，因為類風濕關節(jié)炎和其他疾病的蛋白質(zhì)圖譜的峰值是不一樣的，其特異性達到90%以上，現(xiàn)在還沒有一種特異性抗體達到這個水平。臨床實驗室：您對國內(nèi)實驗室在檢測類風濕關節(jié)炎上有何建議？栗教授：類風濕關節(jié)炎的實驗室檢測指標的特異性我認為可以分為三個水平：一