從炎癥學(xué)說思考糖尿病大血管病變的中醫(yī)藥防治

1、從炎癥學(xué)說思考糖尿病大血管病變的中醫(yī)藥防治 作者：陳敏 劉椏 謝春光 莊燦【摘要】 文章從中醫(yī)學(xué)角度探討了糖尿病大血管病變及炎癥學(xué)說，認(rèn)為氣陰兩虛，瘀血阻滯是糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展的基本病機(jī)，氣化失常、痰飲、瘀血在糖尿病炎癥學(xué)說中有重要地位，中醫(yī)藥防治糖尿病大血管病變的重心當(dāng)為“治未病”。 【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病; 大血管病變; 炎癥學(xué)說; 中醫(yī)藥Abstract：This article is to discuss large vascular diseases of type 2 diabetes mellitus from the view of traditional Chinese

2、 medicine (TCM). The deficiency of both "qi" and "yin" as well as accumulation of blood stasis are basic pathogenesis during the occurrence and development of diabetic angiopathy. The abnormality of transformative function of qi, phlegm, fluid and blood stasis all play important

3、roles in inflammation hypothesis of diabetes mellitus. Preventive control of the disease should be the center of prevention and treatment of large vascular disease of diabetes mellitus from the view of TCM.Key words：Type 2 diabetes mellitus; Large vascular disease; Inflammation theory; TCM糖尿病(diabet

4、es mellitus，DM)是一種威脅全人類健康的疾病。自20世紀(jì)20年代胰島素問世以來，經(jīng)過近百年的發(fā)展，糖尿病急性并發(fā)癥得到了有效控制，然而，各種慢性并發(fā)癥仍是治療上的難題，特別是血管病變依然是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因。糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”的范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病血管病變的發(fā)生是因消渴日久，氣陰兩虛，以致氣虛血行無力，陰虛脈道失濡而滯澀，終致瘀血阻滯脈道而成。因此，氣陰兩虛，瘀血阻滯是糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展的基本病機(jī)，大量臨床觀察也發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)血管病變以氣陰兩虛兼血瘀證最常見。近年來，炎癥反應(yīng)與糖尿病及大血管病變之間的關(guān)系已經(jīng)成為國際研究的熱點(diǎn)。炎癥發(fā)病學(xué)說的提出，更新了2型

5、糖尿病及大血管病變的發(fā)病機(jī)理，為這些疾病的防治指明了新的方向。故本文試結(jié)合炎癥學(xué)說，探討糖尿病大血管病變的中醫(yī)藥防治。1 糖尿病血管病變的西醫(yī)認(rèn)識1.1 流行病學(xué)資料據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，全球目前有超過1.5億糖尿病患者，到2025年這一數(shù)字將增加一倍。估計(jì)我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬，居世界第2位1。在糖尿病人群中1型糖尿病占5%10%，2型糖尿病占90%95%，且2型糖尿病是動脈粥樣硬化性血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。心血管疾病是2型糖尿病患者的主要致死原因，約占總死亡率的70%。流行病學(xué)調(diào)查顯示，調(diào)整年齡后心血管疾病和腦血管疾病患者的死亡率有降低趨勢，但調(diào)整年齡后糖尿病患者的死亡率卻沒有

6、相應(yīng)降低。導(dǎo)致這種情況的原因尚不清楚，因此，目前迫切需要尋找一些與2型糖尿病和心血管疾病相關(guān)的關(guān)鍵生物學(xué)啟動因素2。UKPD研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)顯示，強(qiáng)化血糖控制對2型糖尿病患者的死亡率無顯著影響，主要是因?yàn)閺?qiáng)化血糖控制不能有效預(yù)防大血管病變。而另外一項(xiàng)針對心血管危險(xiǎn)因素的治療發(fā)現(xiàn)，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)，特別是應(yīng)用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)抑制劑(他汀類藥物)，能顯著降低糖尿病患者的心臟病、卒中的發(fā)生率和死亡率。大量研究證據(jù)表明，大血管病變不僅是糖尿病的主要并發(fā)癥，而且是導(dǎo)致糖尿病患者死亡和致殘的主

7、要原因?？刂蒲鞘歉纳铺悄虿』颊叽笱懿l(fā)癥的重要措施，但是還需干預(yù)其他心血管危險(xiǎn)因素，這還有待于我們進(jìn)一步探索。1.2 糖尿病大血管病變的炎癥發(fā)病學(xué)說2型糖尿病患者可出現(xiàn)動脈內(nèi)皮功能受損、動脈粥樣硬化加速形成、基質(zhì)增殖和炎癥反應(yīng)等。近年來，炎癥反應(yīng)與糖尿病及大血管病變之間的關(guān)系已經(jīng)成為國際研究的熱點(diǎn)。糖尿病及大血管病變的炎癥發(fā)病學(xué)說已經(jīng)形成，該學(xué)說的核心論點(diǎn)是：炎癥反應(yīng)在糖尿病及大血管病變的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，糖尿病及大血管病變是炎癥性疾病。大血管病變主要是指動脈粥樣硬化3。近年來心臟病學(xué)家也提出：動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病;糖尿病是一種心血管疾病，也是一種炎癥性疾病。這種炎癥是一種

8、低度的炎癥反應(yīng)，不是感染性的。循環(huán)中炎癥介質(zhì)水平與胰島素抵抗相關(guān)，在有發(fā)生2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人群中炎癥介質(zhì)水平明顯升高4,5。炎癥因子引起的血管炎癥反應(yīng)在糖尿病尤其是大血管病變的發(fā)生發(fā)展中有重要作用68。大量的臨床研究也進(jìn)一步證實(shí)9,10，多種前炎癥標(biāo)志物及炎癥因子如白蛋白、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素(IL)、腫瘤壞死因子-(TNF-)、黏附分子等參與了糖尿病及其血管并發(fā)癥的形成，與糖尿病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸以及預(yù)后明顯相關(guān)。一些前瞻性研究顯示，CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和其他急性期炎癥標(biāo)志物可預(yù)測糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，并獨(dú)立于其他預(yù)測因素9,11。預(yù)防糖尿病的一些措施，如減輕體

9、重、適當(dāng)鍛煉，口服二甲雙胍，以及新近建議的應(yīng)用他汀類藥物、血管緊張素抑制劑等均有抗炎作用。因此，監(jiān)測炎癥介質(zhì)有助于預(yù)測2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，有助于發(fā)現(xiàn)新的防治方法。2 糖尿病血管病變的中醫(yī)認(rèn)識2.1 病因病機(jī)古代認(rèn)識糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為消渴的發(fā)生多由于以下病因：先天稟賦不足，如靈樞·五變有“五臟皆柔弱者，善病消癉。”長期過食肆食肥甘厚味、醇酒等損傷脾胃，釀生內(nèi)熱，耗津傷液而發(fā)。如素問·奇病論有：“肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！遍L期不良精神刺激或勞心竭慮等致氣郁，郁久化火，火熱消灼陰津而發(fā)，如臨證指南醫(yī)案·三消

10、說：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病?！眲谟^度，腎精虧虛而致虛火內(nèi)生，則“火因水竭而益烈，水因火烈而益干”，終致腎虛肺燥，發(fā)為消渴。本病古代多認(rèn)為陰虛為本，燥熱為標(biāo)是其主要病機(jī)。2.2 病因病機(jī)近現(xiàn)代認(rèn)識雖然陰虛為本，燥熱為標(biāo)是消渴的主要病機(jī)。然燥熱可耗氣傷津，故病程日久，也可出現(xiàn)氣陰兩虛12在近年的消渴證型研究中也發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛是臨床最常見的證型13,14。2002版中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)將DM分為陰虛濕熱、濕熱困脾、氣陰兩虛、陰陽兩虛、血瘀水停和血瘀脈絡(luò)5型15。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會糖尿病專業(yè)委員會制定的中西醫(yī)結(jié)合糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)(草案)中將DM分為陰虛熱盛、氣陰兩虛及陰陽兩虛3型

11、16。可見，氣陰兩虛是消渴的主要病機(jī)。近年來DM的瘀血病機(jī)日益受到重視，認(rèn)為瘀血為貫穿DM病程始終的重要病機(jī)。DM及其并發(fā)癥者，多表現(xiàn)為舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑，或舌下靜脈曲張，或心胸憋悶、刺痛，或肢體疼痛，或眼底出血等，均屬于中醫(yī)血瘀證。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病血管病變的發(fā)生是因消渴日久，氣陰兩虛，以致氣虛行血無力，陰虛脈道失濡而滯澀，終致瘀血阻滯脈道而成。因此，氣陰兩虛，瘀血阻滯是糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展的基本病機(jī)。近來，不少學(xué)者從血液流變學(xué)、甲皺微循環(huán)、血小板粘附聚集及纖溶系統(tǒng)等方面證明DM患者確有瘀血存在，并認(rèn)為瘀血是形成DM血管和神經(jīng)并發(fā)癥的重要因素。綜上，氣陰兩虛，瘀血阻滯為消渴的主要病機(jī)，因此

12、，益氣養(yǎng)陰活血為本病的基本治法。3 炎癥學(xué)說的中醫(yī)釋義王麗英等17，18認(rèn)為，低度炎癥的形成是先天的稟賦特質(zhì)、現(xiàn)在生活方式和人類自然衰老過程共同作用的結(jié)果。其病理機(jī)制為虛實(shí)夾雜。虛主要責(zé)之于氣虛;實(shí)主要責(zé)之于氣滯、痰飲和瘀血。氣虛或氣滯是發(fā)生低度炎癥的重要條件;痰飲、瘀血是低度炎癥的主要病理產(chǎn)物，也是導(dǎo)致低度炎癥持續(xù)存在、緩慢進(jìn)展的致病因素;痰瘀互結(jié)是低度炎癥的基本病理特征。脂肪組織分泌的多種脂肪細(xì)胞因子參與炎癥過程是廣大學(xué)者認(rèn)可的事實(shí)。脂肪內(nèi)分泌功能異常是導(dǎo)致低度炎癥的重要原因，因而肥胖被認(rèn)為是炎癥狀態(tài)19。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥胖是人體的氣、血、津液等物質(zhì)的新陳代謝及其相互轉(zhuǎn)化失常的結(jié)果，與氣化失常

13、、痰飲、瘀血等關(guān)系密切。另外，氣的推動作用失司，可致血流不暢，成為炎癥過程中炎癥細(xì)胞聚集、黏附、血栓形成以及脂質(zhì)在血管壁沉積的原因之一。有研究證實(shí)，行氣活血法和益氣活血法都可以改善患者血小板功能亢進(jìn)、血液的濃、粘、凝、聚狀態(tài)20。4 糖尿病血管病變治療現(xiàn)狀及中醫(yī)藥治療介入的需求目前西醫(yī)把抗炎治療和改善IR作為防治DM及血管炎癥的熱點(diǎn)，開發(fā)了很多藥物，如阿司匹林、PPARa(過氧化物酶體增殖物激活受體-a)激動劑、他汀類降脂藥和胰島素等。上述藥物已應(yīng)用于臨床，能較好地降低炎癥標(biāo)志物(致炎因子)和改善IR，控制糖尿病血管及其血管炎癥的發(fā)生、發(fā)展。但是這些藥物有明顯的毒副作用及禁忌癥，且部分藥物價(jià)格

14、昂貴，不能滿足包括我國在內(nèi)的大部分患者的需求。相比之下，中醫(yī)藥價(jià)廉而有效。因此，中醫(yī)藥介入糖尿病血管病變的治療，能緩解病情、減輕國民經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，2型糖尿病患者早在糖耐量異常時(shí)，心血管疾病的危險(xiǎn)性已增加。致動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子與糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂、糖化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、氧化損害、纖溶系統(tǒng)異常、胰島素抵抗等發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。長期高血糖可造成不可逆的血管壁、內(nèi)皮細(xì)胞損害，這些病變一旦發(fā)生，心血管并發(fā)癥將呈進(jìn)行性不可逆發(fā)展。臨床上，許多糖尿病患者由于沒有重視糖尿病心血管疾病的防治，沒有進(jìn)行早期有效的防治性干預(yù)而導(dǎo)致糖尿病心血管并發(fā)癥的進(jìn)一步惡化并最終導(dǎo)致死亡。臨床迫切需要能確切防治糖尿病心血管并發(fā)癥

15、發(fā)生發(fā)展的方法與藥物，這無疑為中醫(yī)藥防治該病的研發(fā)提出了迫切的要求。中醫(yī)“治未病”的思想早在素問·四氣調(diào)神大論中就有記載：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。大病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎!”中醫(yī)的“治未病”有兩個(gè)方面的含義：一是強(qiáng)調(diào)養(yǎng)生，預(yù)防疾病的發(fā)生;二是得病之后早期診斷和早期治療，及時(shí)控制疾病的發(fā)生發(fā)展，延緩或避免疾病加重。我們要想控制糖尿病心血管并發(fā)癥，就必須做到“未病先防、既病防變”，實(shí)施有針對性的預(yù)防治療措施，這樣才能達(dá)到事半功倍的效果，這對開展該病的綜合治療及醫(yī)療資源的節(jié)約也是非常有利的?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 葉任高，陸再英.

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