蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的

1、蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的集成分子對接方法集成分子對接方法 理解蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用機(jī)理和功能 蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的確定 如何從蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)出發(fā)正確預(yù)測 蛋白質(zhì)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)分子對接(molecular docking)技術(shù) 前提 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)- -蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的基本理論蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測的基本理論B-ABsolvAsolvgasbindbindG-G-GGsolvGBAsolvBsolvAsolvgasGGGSTH從熱力學(xué)觀點來看：生物分子的穩(wěn)定構(gòu)象是生物分子的穩(wěn)定構(gòu)象是自由能最低自由能最低的構(gòu)象。的構(gòu)象。兩個重要的原則兩個重要的原則互補(bǔ)性：空間結(jié)構(gòu)和電學(xué)性質(zhì)

2、的互補(bǔ)性預(yù)組性：受體與配體在識別前，將受體中容 納配體的環(huán)境組織得愈好，其溶劑化能力愈低，則識別效果愈佳，形成的復(fù)合物愈穩(wěn)定。 分子對接中的重要問題分子對接中的重要問題分子對接的目的：配體-受體的最佳結(jié)合位置問題：如何找到最佳結(jié)合位置及如何評價對接分子之間的結(jié)合強(qiáng)度？ 如何找到最佳結(jié)合位置：廣泛采用遺傳算法、模擬退火、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、傅里葉變換等。實實 例例集成分子對接方法集成分子對接方法圖二：集成分子對接方法 HoDock 的流程圖結(jié)合位點預(yù)測結(jié)合位點預(yù)測結(jié)合位點特性：結(jié)合位點特性：同時滿足以下特征的可能是結(jié)合位點區(qū)域: 1）殘基所形成的單體內(nèi)部主鏈氫鍵暴露在水溶液中; 2）殘基在蛋白質(zhì)的功能

3、慢運(yùn)動模式中起鉸鏈連接作用; 3） 殘基所在塊內(nèi)密集程度高。 結(jié)合位點預(yù)測結(jié)合位點預(yù)測單體結(jié)合位點預(yù)測方法單體結(jié)合位點預(yù)測方法： BHSsite(Backbone Hbond Solvation site) 蛋白質(zhì)體中能夠同時形成蛋白質(zhì)分子內(nèi)主鏈氫鍵又能與水分子相互作用的氨基酸殘基。兩單體間界面匹配關(guān)系：兩單體間界面匹配關(guān)系： PAMA=QA，Q：模塊中殘基的接觸面積A：溶劑可及表面積并用PAMA來預(yù)測受體跟配體的匹配。（http:/ 若復(fù)合物界面上的主鏈氫鍵沒有被完全包埋（包埋氫鍵的疏水基團(tuán)個數(shù)少于9個），則認(rèn)為該結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，從而，把相應(yīng)構(gòu)象從構(gòu)象集中排除掉。分子對接中過濾方法和柔性處理方法分子對接中過濾方法和柔性處理方法圖三 基于主鏈氫鍵包埋的過濾方法打分和成簇打分和成簇 根據(jù)Boltzman分布規(guī)律，簇中相似結(jié)構(gòu)的數(shù)目越大，這個簇所處的狀態(tài)自由能越低。所以，一般從結(jié)構(gòu)數(shù)目大的簇中挑選近天然結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)- -蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測中蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測中有待解決的問題有待解決的問題1）難以準(zhǔn)確預(yù)測單體結(jié)合位點并實現(xiàn)兩個蛋 白質(zhì)中相應(yīng)結(jié)合位點間的唯一