粘膜給藥系統(tǒng)

1、p 胃腸道中不穩(wěn)定、有刺激性和首過效應(yīng)明顯 口服給藥（？）；p 肽類藥物、利多卡因和一些抗生素（注射給藥） 患者順應(yīng)性差。p 藥物 粘膜吸收 避免首過效應(yīng) 提高生物利用度 達(dá)到全身治療；p 粘膜給藥：較簡便, 患者易于接受。 r 口腔、鼻腔、直腸、呼吸道、眼部和陰道。口腔、鼻腔、直腸、呼吸道、眼部和陰道。 r 口腔給藥制劑、鼻腔給藥制劑、直腸給藥制口腔給藥制劑、鼻腔給藥制劑、直腸給藥制劑、肺部給藥制劑、眼部給藥制劑和陰道給藥劑、肺部給藥制劑、眼部給藥制劑和陰道給藥制劑等。制劑等。r 、給藥系統(tǒng)。給藥系統(tǒng)。 (1) 使用方便，遇到不適宜情況時(shí)，易于移除而終止給藥，且口腔耐受刺激的能力較強(qiáng);(2)

2、 避免藥物被胃腸道酶解酸解;(3) 藥物透過粘膜組織吸收后，經(jīng)頸靜脈、上腔靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)，避免首過效應(yīng)，提高生物利用度(4) 口腔粘膜粘附制劑，可使藥物與口腔粘膜較長時(shí)間地接觸，延長藥物在口腔的滯留時(shí)間，使組織的通透性改變而有利于藥物的吸收。人中唇硬托軟托咽門腭垂舌唇扁桃體皺 壁舌靜脈舌系帶頜下導(dǎo)管舌下腺 非離子型藥物被動(dòng)擴(kuò)散。(1). : 藥物的分子大小 - 親水性藥物mw100, 迅速通過口腔粘膜；脂溶性(非解離型藥物)- 40 p o/w 2000, 吸收較好; 離子化程度- 離子型藥物, 口腔粘膜幾乎不能吸收。: 粘膜層、角質(zhì)化層、上皮細(xì)胞間隙中脂類物質(zhì)、基底膜和固有層。另外, 粘

3、膜厚度、血流供應(yīng)狀況、血管/淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞再生都將影響藥物經(jīng)口腔粘膜吸收進(jìn)入體循環(huán)的速率和程度。不同種屬動(dòng)物的口腔頰粘膜的厚度和角質(zhì)化情況不同, 在進(jìn)行動(dòng)物的口腔吸收試驗(yàn)時(shí), 應(yīng)當(dāng)考慮這種差異。 : 人唾液分泌：0.51.5l/日,流動(dòng) 0.5l ml/min, 99%的水+ 1% 其他。唾液粘膜：0.070.10 mm, ph 6.57.5，唾液中含各種糖蛋白、淀粉酶和羧酸酯酶等。唾液分泌量過多 大量藥物吞咽入胃腸道, 不能達(dá)到口腔粘膜吸收的目的。人或動(dòng)物種屬粘膜厚度/m角質(zhì)化情況人500-600未角質(zhì)化兔600未角質(zhì)化犬770未角質(zhì)化豬770未角質(zhì)化大鼠未見報(bào)道角質(zhì)化r 頰粘膜途徑頰粘膜

4、途徑 (buccal route)r 舌下粘膜途徑舌下粘膜途徑 (sublingual route)r 局部給藥局部給藥 (local delivery) 主要?jiǎng)┬停?凝膠劑，軟膏和溶液劑。國外： 口腔粘膜全身給藥制劑 止吐安定藥馬來酸丙氯拉嗪， 鎮(zhèn)痛藥丁丙諾非等等;國內(nèi)： 局部給藥 替硝唑 醋酸地塞米松(意可貼) 。h19991372非炎癥性口腔潰瘍、口腔扁平苔蘚非炎癥性口腔潰瘍、口腔扁平苔蘚給藥部位藥物劑型商品名舌下粘膜硝酸甘油舌下片nitrostat舌下噴霧劑lenitral spray生物黏附片susadrin硝酸異山梨酯舌下片risordan咀嚼片sorbitrate舌下噴霧劑iso

5、card spray硝苯地平舌下片adalat叔丁啡舌下片temgesic鹽酸去水嗎啡舌下片apomorphine口頰粘膜普魯氯哌嗪生物黏附片buccastem溶液劑tementil奧沙西泮片劑seresta expidet氯羥去甲安定片劑temesta expidet甲基睪酮片劑metandren尼古丁咀嚼膠劑nicorette口腔粘膜給藥-吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)。優(yōu)點(diǎn)：r 給藥方便，患者用藥順應(yīng)性好。r 能避免胃腸液的降解作用及肝臟的首過效應(yīng)。r 可局部用藥, 也可發(fā)揮全身作用。r 口腔抗機(jī)械刺激性強(qiáng), 口腔粘膜更新修復(fù)快。r 口腔黏膜比皮膚滲透性大，且黏膜血流豐富?？谇火つけ绕つw滲透性大，

6、且黏膜血流豐富?？谇毁N膜劑、口腔貼片劑、咀嚼片、含片、舌下含片、等。 藥物溶解分散生物粘附材料r 薄膜狀柔軟固體r 惰性材料外表層背襯層、藥物儲(chǔ)庫、限速膜和粘貼層構(gòu)成。聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸類聚合物等高分子材料為膠體材料。聚合物的用量可顯著影響膠體的柔韌性萬粘附性及流變性。以卡波姆-940為基質(zhì)研制了用于口腔潰瘍治療的復(fù)方替硝唑凝膠，具有水溶性特點(diǎn)，稠度適宜，無油膩性。具有分布廣、吸收快、減少藥物降解的特點(diǎn)。胰島素口腔噴霧劑：該藥可經(jīng)口腔粘膜吸收入血，起效時(shí)間為79 min，作用時(shí)間達(dá)4h以上。胰島素為主藥、大豆卵磷脂為乳化劑的w/o/w型復(fù)合亞微乳體系的胰島素口腔噴霧劑。drugenhanc

7、erresultsinsulin5% laureth-9, 5% sodium salicylate,5% sodium with laureth-9 edta, aprotininf from 0.7%-3.6% to 27% others had no effectcalcitoninvarious bile saltspharmacologic effects, stability in mucosal homogenateinsulinvarious bile salts and derivatives, nonionic surfactants, sulfoxides lauric

8、acid/pg,f from1%-4% to30% maximuminterferon1%-4%sodium taurocholate, 5%polysorbate 80,1% sds, 5% cyclodextrinf from 0.014% to 0.25% with sodium taurocholate. others less effectivelaureth-9: 聚乙二醇單十二醚； aprotinin 胰蛋白酶抑制劑therapeutic peptide or proteinapplicationtriproamylinglucose regulationinsulingluco

9、se regulationsomatostatinglucose regulationproinsulinglucose regulation-interferonviral disease/hairy cell leukemia-interferonmultiple sclerosisglucocerebrosidasegauchers diseasecerezymetype 1 gauchers diseasepulmozymecystic fibrosiscalcitoninsbone diseaseoxytocinlabour inductiongrowth hormoneshort

10、stature-1 antitrypsin-1 antitrypsin deficiencysuperoxide dismutaserespiratory disorders口腔黏膜粘附給藥：心血管藥物、止痛劑、鎮(zhèn)靜劑、止吐劑、激素、糖尿病藥物等各類藥物的研究。：p 尋找粘附性強(qiáng)、刺激性小、物美價(jià)廉的粘附材料；p 延長藥物在口腔的滯留時(shí)間；p 提高黏膜對藥物的通透性；p 口腔粘膜長期用藥的安全性。在少量水的情況下,15s內(nèi)迅速崩解成細(xì)顆粒的新型固體速釋劑型。主要特點(diǎn)：p 不需用水送服或僅用少量水送服, 也不需咀嚼, 藥物置舌上, 遇唾液即可迅速崩解, 隨吞咽入胃而起效。p 方便如老人、兒童、吞

11、咽困難或特殊環(huán)境中的患者用藥。p 藥物主要在胃或消化道被吸收。 符合片劑要求, 在口腔迅速崩解、無沙礫感、口感良好、易吞咽、對口腔粘膜無刺激、有適宜的崩解時(shí)限或適宜的溶出度?？谇槐澜馄?選擇合適的快速崩解劑, 制成片劑既有一定的硬度, 又有一定的疏松度?？谇槐澜馄闹苿┕に嚕?冷凍干燥法 (zydis法) 和直接壓片法。低取代羥丙基纖維素(l-hpc)、微晶纖維素(mcc)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(ccna)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(ppvp)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(ccsna)等。微晶纖維素提高口崩片的抗張強(qiáng)度, 增大用量可以增強(qiáng)片劑硬度；顆粒溶脹性差, 用量過大時(shí), 會(huì)使口崩片在口腔中產(chǎn)生沙礫感。mcc

12、 (可壓性) +l-hpc(溶脹性) 效果理想。 藥物崩解劑工藝對乙酰氨基酚mcc/ppvp/ccna直接壓片法鎂加鋁mcc/甘氨酸直接壓片法乙水楊酰胺mcc/l-hpc直接壓片法美克洛嗪mcc/l-hpc直接壓片法維生素cmcc/l-hpc直接壓片法水楊酰胺mcc/ccna直接壓片法酮洛酚ec/甘氨酸濕法制粒主藥崩解劑制備工藝對乙酰氨基酚mcc/ppvp/ccna直接壓片法鎂加鋁mcc/甘氨酸直接壓片法乙水楊酰胺mcc/l-hpc直接壓片法美克洛嗪mcc/l-hpc直接壓片法維生素cmcc/l-hpc直接壓片法乙水楊酰胺mcc/ccna直接壓片法酮洛酚ec/甘氨酸濕法制粒在鼻腔內(nèi)使用, 經(jīng)鼻

13、粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑。p 藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)無肝臟首過效應(yīng)不存在消化液對藥物的降解作用吸收完全; p 鼻粘膜下血管、淋巴管十分豐富, 交織成網(wǎng), 粘膜又薄藥物吸收極好的條件藥物吸收十分迅速, 起效時(shí)間快; p 患者順應(yīng)性好, 適用于需進(jìn)行長期用藥的患者, 對兒童、吞咽因難及昏迷患者, 鼻腔給藥較為方便；p 大分子藥物生物利用度通過吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用來提高；p 胃腸道難以吸收的強(qiáng)親水性藥物有利于鼻腔給藥。 p 口服個(gè)體差異大而生物利用度低的藥物； p 口服易破壞或不吸收, 以注射劑供應(yīng)的藥物。鼻腔給藥新制劑國內(nèi) 富馬酸酮替芬鼻腔噴霧劑、復(fù)方色甘酸鈉鼻噴霧劑、糠酸莫米松鼻腔噴霧劑、

14、曲安奈德鼻噴霧劑、葡萄糖酸鋅噴鼻劑、鼻立通吸入劑、復(fù)方薄荷腦鼻用吸入劑、鹽酸西替利嗪滴鼻液等。 國外 舒馬普坦、佐米曲普坦、麥角胺、布托啡諾、雌二醇、去氨加壓素、布舍瑞林和降鈣素等。硬腭軟腭腭垂咽鼓管鼻孔前庭下鼻甲中鼻甲上鼻甲額竇篩 骨蝶狀骨竇后鼻孔咽扁桃體鼻腔中各壁上都有鼻粘膜，人體鼻內(nèi)的總?cè)莘e是15ml, 鼻粘膜面積為150 cm2, 鼻粘膜上還有眾多的纖毛, 可增加藥物吸收的有效面積。鼻粘膜厚度是24mm, 在某些突出部位的鼻粘膜厚達(dá)5mm 。鼻上皮細(xì)胞下有許多大而多孔的毛細(xì)血管和豐富的淋巴網(wǎng), 可以使體液迅速通過血管壁。藥物經(jīng)鼻腔毛細(xì)血管吸收后, 直接進(jìn)入體循環(huán), 而不經(jīng)過門-肝系統(tǒng),

15、 避免了肝臟的首過效應(yīng)。鼻腔上部的粘膜比鼻腔底部和各鼻竇內(nèi)粘膜厚, 血管密集, 鼻腔給藥系統(tǒng)藥物吸收的主要區(qū)域。鼻腔的腺體含有漿液和粘液分泌細(xì)胞, 分泌漿液和粘液到鼻腔表面, 鼻粘液覆蓋在鼻粘膜上, 鼻粘液含有約 95%97%的水和2%3%的蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)：包括糖蛋白、蛋白水解酶、分泌蛋白、免疫球蛋白和血漿蛋白, 蛋白水解酶是影響藥物鼻腔吸收的重要因素之一。 鼻腔粘液的 ph 值: 5.56.5, 蛋白水解酶的最適ph, 若采用改變粘液 ph 的方法來抑制蛋白水解酶的活性, 可能會(huì)增大細(xì)菌感染的可能性。藥物經(jīng)鼻粘膜吸收入血, 同時(shí)從外鼻孔向后到達(dá)鼻腔與顱腔間鼻腔與顱腔間的篩孔的篩孔, 此處是血

16、腦屏障中組織屏障作用最弱的部位, 有利于難以透過血腦屏障的藥物直接進(jìn)入顱內(nèi)。 藥物的鼻粘膜吸收：被動(dòng)吸收過程, mr 1000 的藥物, 脂溶性藥物容易被吸收, 生物利用度高, 一般可接近100%, 靜注相似。藥物經(jīng)鼻粘膜給藥：通過嗅神經(jīng)與嗅粘膜上皮兩條通路直接吸收入腦, 且具體吸收通路的選擇有藥物依賴性。嗅粘膜上皮通路：多數(shù)小分子經(jīng)鼻腔吸收入腦的途徑, 且吸收速度較嗅神經(jīng)通路快。胞飲或擴(kuò)散作用：藥物分子經(jīng)粘膜上皮嗅神經(jīng)元受體細(xì)胞以外的其它區(qū)域, 進(jìn)入支持細(xì)胞和腺細(xì)胞, 也可穿過細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞間液。 生理屏障： 鼻粘膜厚度、水溶性細(xì)胞間隙、粘膜的脂質(zhì)雙分子層等。主要理化性質(zhì)：主要理化性質(zhì)：1

17、. 藥物的脂溶性：2. 藥物的分子量藥物：3. 電荷 4. 溶液ph和滲透壓：鼻黏膜纖毛清除率、鼻腔的病理學(xué)狀態(tài)（如感染、過敏、鼻腔阻塞等等均會(huì)影響?zhàn)つせ蚶w毛的正常功能）、環(huán)境因素（溫度、濕度）、鼻腔內(nèi)酶對藥物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速。藥物劑型因素藥物劑型因素：藥物的理化性質(zhì)、黏膜刺激性、滲透率、黏性、密度、給藥濃度和體積、藥物的劑型。：液滴或粉末的顆粒大小、藥物的沉積部位和形式、用藥后藥物從鼻腔的流失（藥物進(jìn)入口腔或從鼻孔流出）。p : mw較大的肽類和蛋白質(zhì)類藥物 。(膽酸鹽、表面活性劑、螯合劑、脂肪酸、蛋白酶抑制劑)p 生物粘附性的親水凝膠或微球制劑生物粘附性的親水凝膠或微球制

18、劑: 鼻粘膜與藥物接觸時(shí)間延長。p 許多藥物與輔料對鼻腔纖毛運(yùn)動(dòng)有不良影響, 引起鼻腔刺激, 長期使用, 出現(xiàn)鼻粘膜損傷、鼻塞、過敏等。鼻腔給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)鼻腔給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì) 膽鹽類: 膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉等。 表面活性劑: 聚氧乙烯月桂醇醚、皂角苷等 螯合劑: 乙二胺四乙酸鹽、水楊酸鹽等。 脂肪酸類: 油酸、辛酸、月桂酸等。 磷脂類及衍生物: 溶血卵磷脂、溶血磷脂酞膽堿、二癸酞磷脂酞膽堿等。 甘草亭酸衍生物: 甘草亭酸鈉、碳烯氧代二鈉鹽等。 梭鏈孢酸衍生物: ?；嵌溏匏崦顾剽c、二氫甾酸霉素鈉等。-?；鈮A: 辛酞基肉堿、月桂酞基肉堿、棕櫚酞肉堿等。 環(huán)糊精： 、-環(huán)

19、糊精、環(huán)糊精衍生物。蛋白質(zhì)和多肽類藥物：在美國、日本、法國等國家已有許多專利。鼻腔給藥劑型：滴鼻劑、噴霧劑、粉末制劑、微球和凝膠制劑等。 1、有效、穩(wěn)定。有效、穩(wěn)定。2、安全，對鼻粘膜及纖毛無不良反應(yīng)。安全，對鼻粘膜及纖毛無不良反應(yīng)。3、ph通常為通常為5-8，并具有一定的緩沖能力。，并具有一定的緩沖能力。4、等滲或略呈高滲。、等滲或略呈高滲。鹽酸普蔡洛爾，粘膜吸收促進(jìn)劑去氧膽酸鈉，防腐劑尼泊金酯類以及常用溶劑乙醇等。鼻腔給藥制劑研制必須評價(jià)藥物及制劑對鼻腔的不良反應(yīng)。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大而又不希望其過多入腦的藥物，不宜通過鼻腔給藥。鼻腔給藥的體積25 - 200l, 有機(jī)溶劑或多或少具有

20、纖毛毒性 鼻腔給藥制劑的制備有一定困難。藥物tmax /min生物利用度/%研究對象腦啡肽類似物5-1070-100人、鼠加壓素類似物10-206-12人胰島素5-108-30人、鼠、狗催產(chǎn)索5-1030-40人胰高血糖素5-1070-90人促甲狀腺釋放激素5-1510-20人、鼠生長激素釋放因子20-402- 20人、鼠、狗lhrh激動(dòng)劑和拮抗劑10-302 -5人、猴藥物鼻腔給藥口服給藥in/po黃體酮82.57.910.4氫化可的松60.92.722.6脫氧皮甾醇72.05.912.2羥孕酮97.15.916.5乙炔基雌二醇82.520.04.1鹽酸普乃洛爾99.919.05.3誘導(dǎo):

21、局部粘膜免疫應(yīng)答 + 系統(tǒng)免疫應(yīng)答免疫效果與皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更強(qiáng)烈。歐洲已有1種鼻腔流感疫苗上市，對小鼠進(jìn)行鼻腔免疫和皮下注射免疫比較，鼻腔免疫所產(chǎn)生的igg應(yīng)答略低于皮下注射，而iga應(yīng)答卻高于皮下注射。鼻腔疫苗的免疫效果: 抗原的劑型，常用的劑型-微球和脂質(zhì)體，高分子材料-有丙交酯乙交酯共聚物和殼聚糖等。藥名/通用名開發(fā)者適應(yīng)證所處階段flumistmdluanune流感 預(yù) 防預(yù)注冊ureabacambis幽門螺旋菌感染預(yù)防臨床ii期inflivacwes t流 感 預(yù) 防臨床ii期flunsureid biomedical流 感 預(yù) 防臨床ii期piv 3wyeth

22、流 感 預(yù) 防臨床ii期strept avaxid biomedical鏈球 菌 感 染預(yù)防臨床ii期shigella floneri疫苗id biomedical副痢疾桿菌感染預(yù)防臨床ii期shigella boneri疫苗id biomedical宋內(nèi)一志賀氏菌感染預(yù)防臨床ii期rsv 疫苗wyeth呼吸道合體細(xì)胞病毒感染預(yù)防臨床ii期dds design: keep in mind why: therapeutic strategy, clinical necessary what: model drug screening where: biology based administra

23、tion & targeting, ba&pk when: disease, release profile control how: formulation, preparation and qc口、鼻、咽喉(鼻咽、口咽、喉咽)、氣管、支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊及肺泡。(1) 肺部具有巨大的表面積(約100-140m2), 可高效遞送分子量較大的蛋白質(zhì)和多肽類藥物。(2) 肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成(0.51m) ，周圍有豐富的血液循環(huán)系統(tǒng)，吸收速度快。(3) 肺部給藥可避免藥物的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。噴霧劑氣霧劑氣霧劑硝酸異山梨酯單硝酸異山梨

24、酯醋酸曲安奈德舒馬普坦及硝酸硫康唑米諾地爾聚維酮碘鹽酸丙卡特羅醋酸氫化可的松胰島素鹽酸克侖特羅富馬酸福莫特羅鹽酸特比萘芬硫酸沙丁胺醇、利巴韋林、沙美特羅替卡松肺部給藥新劑型：氣霧劑、噴霧劑、霧化劑、粉末吸入劑粉末吸入劑、微球和脂質(zhì)體等。 臨床需要：肺哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病和囊性纖維化等簡單有效的給藥途徑。 定量吸入器定量吸入器(metered dose inhalations, mdis ）：）：優(yōu)點(diǎn)：利用掀壓制動(dòng), 定量噴射藥物微粒的裝置, 使用方便，便于攜帶，價(jià)格較低。缺點(diǎn)：含氟利昂等拋射劑, 環(huán)境污染, 咽喉部刺激較大；所能遞送的藥物劑量很小；需要吸氣和用手噴藥動(dòng)作協(xié)調(diào)一致，部分病

25、人掌握不好。 干粉吸入器干粉吸入器 (dry powder inhalations, dpis )： 優(yōu)點(diǎn)：利用吸氣時(shí)所產(chǎn)生的氣流將去藥物微粒送入氣道和肺組織，進(jìn)入氣道和肺組織的藥量要比氣霧劉多，停留在口咽部的藥物要比氣霧劑少。無氟利昂，避免環(huán)境污染，咽喉部的刺激也小。噴射式霧化吸入器和超聲霧化吸入器 。噴射式霧化吸入：以壓縮空氣或高壓氧為動(dòng)力，利用氣體的射流作用，將藥液變成霧狀微粒，通過咬口或面罩，被病人吸入。超聲霧化吸入：利用高頻超聲波將藥液沖擊使之產(chǎn)生霧狀微粒。霧化吸入不需要病人主動(dòng)配合，適用于任何年齡和任何狀態(tài)的病人，但臨床上主要用于嚴(yán)重發(fā)作的病人或不能配合的小兒。 目的: 肺細(xì)胞膜流

26、動(dòng)性的角度，探討滲透促進(jìn)劑增加多肽類藥物肺部吸收的作用機(jī)制。方法: 鮭魚降鈣素（sct）-模型藥物，考查多種滲透促進(jìn)劑對sct經(jīng)肺吸收的促進(jìn)作用。采用電子自旋共振技術(shù)esr和熒光偏振技術(shù)測定旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間（c）及熒光偏振度（p），計(jì)算滲透促進(jìn)劑處理前后膜脂流動(dòng)性和膜蛋白構(gòu)象的變化，從而考查滲透促進(jìn)劑增加藥物肺部吸收的原因。結(jié)果: 芐澤78、卵磷脂、辛酸鈉-膜脂質(zhì)流動(dòng)性的增加，同時(shí)造成蛋白構(gòu)象不同程度的松散；?；悄懰徕c-膜蛋白的影響較弱；殼聚糖-降低膜脂流動(dòng)性，促滲作用來自于改變了膜蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)而使細(xì)胞間緊密連接張力減?。?-羥丙基-環(huán)糊精-藥物吸收無影響，對膜通透性基本沒有影響。吸入粉霧劑-

27、蛋白質(zhì)和肽類藥物肺部給藥新劑型一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用（肺吸入）粉霧劑。特點(diǎn)：1無胃腸道降解作用和肝臟首過效應(yīng)；2藥物吸收迅速，給藥后起效快；3大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進(jìn)劑或其它方法的應(yīng)用來提高；4. 可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；5患者順應(yīng)性好，適用于原需進(jìn)行長期注射治療的病人；6起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。 胰島素：pfizer公司，胰島素吸入粉霧劑的ii期臨床試驗(yàn)； 重組人生長激素：治療侏儒癥，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，肺部吸入給藥的相對生物利用度是皮下注射的40

28、00; 亮丙瑞林醋酸鹽：促黃體生成激素激動(dòng)劑，狗的多劑量給藥試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可在肺部被定量、高效地吸收; 鮭降鈣素：inhale公司正在進(jìn)行該藥用于治療骨質(zhì)疏松癥的i期臨床試驗(yàn)。局部給藥的蛋白質(zhì)和肽類藥物：白介素、干擾素、環(huán)抱素a、脫氧核糖核酸、-1-蛋白酶抑制劑等。肺部吸入給藥系統(tǒng)-蛋白質(zhì)和肽類藥物藥物粒子非常精細(xì)，且能滲透到肺的周邊，一般認(rèn)為理想的藥物粒徑為0.5-7m，而大于此范圍的粒子不能進(jìn)入細(xì)支氣管內(nèi)，更小的粒子又易隨呼吸呼出。藥物微粉化后，具有較高的表面自由能，粉粒易聚集成團(tuán)，在粉霧劑的處方設(shè)計(jì)中，常加入大量的載體。理想的藥物載體:碳水化合物、有機(jī)鹽、氨基酸、縮氨酸和蛋白質(zhì)，經(jīng)干

29、燥成為非結(jié)晶結(jié)構(gòu)，主要用于增強(qiáng)藥物在儲(chǔ)存時(shí)的穩(wěn)定性，使藥物保持在無定型玻璃態(tài)，并且該穩(wěn)定的配方可確保藥物通過吸入器，有效地進(jìn)入肺泡而被吸收入血液較大顆粒的蛋白質(zhì)、肽類藥物及載體必須經(jīng)過粉碎才能達(dá)到肺部吸入給藥的要求。球磨機(jī)、膠體磨以及流能磨等。蛋白質(zhì)和多肽類藥物易發(fā)生化學(xué)降解，可預(yù)先通過合成手段如交聯(lián)或某些制劑技術(shù)如冷凍干燥或加入載體來增加藥物的穩(wěn)定性。兩步過程：冷凍干燥 + 流能磨粉碎將含有治療藥物的水溶液進(jìn)行一步操作-細(xì)小的干燥粉末。patton等：胰島素的檸檬酸鈉和甘露醇溶液進(jìn)行噴霧干燥，制得平均粒徑2.0-2.8m的胰島素吸入粉霧劑，健康受試者使用該制劑后，其胰島素相對肌注的生物利用度

30、為22.8%。niven等：噴霧干燥的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhg-csf )以吹入法經(jīng)肺部給予家兔，該制劑較皮下注射起效快，具有增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)作用。噴霧干燥法噴霧干燥法超臨界流體技術(shù)廣泛地應(yīng)用于萃取及分析方法中，也可用于制備吸入粉霧劑。yeo等：將胰島素配制成二甲亞砜溶液，并使該溶液在連續(xù)的超臨界二氧化碳?xì)饬飨聡娙虢Y(jié)晶皿中，胰島素顆粒有90%小于4 m, 10%小于1 m ，且能保持大分子的生物活性。在10 m以下才適合肺部吸入給藥，通過工藝手段和制備技術(shù)將粉霧劑中藥物和載體的粒徑保持在一定范圍內(nèi)。粒子形態(tài)不規(guī)則，或者偏離球體較遠(yuǎn)，會(huì)顯著影響氣流動(dòng)力學(xué)行為。最長軸(l)和與最長軸垂直的寬度(b)之比來表示粒子的形態(tài)，如果l與b之比越接近1，表明粒子形態(tài)越規(guī)則，可產(chǎn)生越多的吸入粉霧劑粒子。用休止角來表征，休止角越大，流動(dòng)性越差。休止角雖可表示粉體粒子流動(dòng)性的特征，但并不能表明流速的大小。粉體流速的大?。和ㄟ^研究單位時(shí)間內(nèi)粉體在外力作用下流至天平的重量來衡量，即一定時(shí)間內(nèi)在天平上沉積的某一粒徑范圍內(nèi)的粉體重量越大，粒子流動(dòng)性越好。藥物粒子經(jīng)吸入裝置可從其松散的密集狀態(tài)或從載體表面上重新分散，產(chǎn)生可