氨基噠嗪的合成

1、本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）題目：氨基噠嗪的合成氨基噠嗪的合成摘要 近幾十年來(lái)發(fā)現(xiàn)噠嗪及其衍生物具有抗菌、除草、殺蟲(chóng)、殺螨等多種生物活性，噠嗪化學(xué)得到快速的發(fā)展。隨著含有噠嗪環(huán)的新化合物不斷出現(xiàn)，人們對(duì)其結(jié)構(gòu)與活性的研究也日益深入，逐漸發(fā)現(xiàn)含噠嗪環(huán)的化合物與活性關(guān)系上有一定的規(guī)律。本文的目標(biāo)產(chǎn)物氨基噠嗪可作為良好的中間體來(lái)合成具有更好生物活性的噠嗪衍生物，對(duì)未來(lái)醫(yī)藥類(lèi)發(fā)展具有不可小覷的作用。 隨著研究的繼續(xù)，微波合成及相催化轉(zhuǎn)移法已慢慢的取代經(jīng)典合成法。采用微波輻射法，大大促進(jìn)了反應(yīng)進(jìn)行，在縮減反應(yīng)時(shí)間的同時(shí)提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)率，微波輻射的能量消耗低，反應(yīng)均勻。此前大部分文獻(xiàn)采用高壓合成，條件及操作要

2、求嚴(yán)格，反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng)。微波輔助合成中，水作為假性有機(jī)溶劑，輻射加熱產(chǎn)生水蒸氣，在容器內(nèi)形成一定的壓力，也實(shí)現(xiàn)了高壓反應(yīng)的目的。而相轉(zhuǎn)移催化法與經(jīng)典法相比,反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品易分離、收率高,是合成部分噠嗪系列化合物的一種簡(jiǎn)捷方法。 本文以水合肼和馬來(lái)酰肼為起始原料，經(jīng)縮合、氯化、氨化反應(yīng)來(lái)合成3-氨基-6-氯噠嗪，并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物反應(yīng)的主要影響因素進(jìn)行了考察，探討相轉(zhuǎn)移催化的方法合成氨基噠嗪的可能性，并對(duì)產(chǎn)物采用了紅外光譜表征。采用量子化學(xué)計(jì)算的方法來(lái)獲得了3，6-二氯達(dá)嗪和2-羰基-3，4-二氯噠嗪酮的八大量化參數(shù)：電荷、軌道能級(jí)、軌道電子密度、超離域度、原子極化率、分子極化率、偶極距

3、和極性以及能量。由結(jié)果得出3，6-二氯達(dá)嗪較2-羰基-3，4-二氯達(dá)嗪酮碳原子正電性高，前線軌道能量差小，反應(yīng)活性比強(qiáng)，容易反應(yīng)，充分的解釋了3，6-二氯達(dá)嗪可以很好的進(jìn)行氨化，而2-羰基-3，4-二氯達(dá)嗪酮無(wú)法氨化的現(xiàn)象。關(guān)鍵詞：噠嗪；合成；量化計(jì)算；相轉(zhuǎn)移 abstract during recent years, its found that pyridazine derivatives show many bioactive, like bactericidal, herbicide, insecticidal, acaricidal and so on, and pyridazine

4、 chemical gets rapid development.as new compounds containing pyridazine rings appear constantly, for its structure and activity research also increasingly deeper, gradually found pyridazine ring compounds and active relationship has a certain regularity. amino pyridazine product goal of this article

5、 can be used as good intermediates for synthesis of pyridazine derivatives has better biological activity, for developing future medicine has to be reckoned with. as research continues, microwave synthesis and phase transfer catalytic method has been gradually replaced the classical synthetic method

6、. using microwave radiation method, greatly promote the reaction, the reduced reaction time and improve the reaction efficiency and yield, low energy consumption of microwave radiation, the reaction even. after most of the literature using high-pressure synthesis, condition and operation requirement

7、 strictly, reaction time is longer than the other. microwave assisted synthesis in organic solvent, water as spurious radiation heating to produce water vapor, form a certain pressure within the container, also achieve the goal of the high-pressure reaction. compared with the classical method and ph

8、ase transfer catalyst method, mild reaction conditions, short reaction time, easy separation of products, high yield, part of pyridazine series compounds is a simple method. taking maleic hydrazide and hydrazine hydrate as the starting material, by condensation, chlorination, ammoniation reaction fo

9、r synthesis of 3 - amino - 6 - chlorine pyridazine, and to target the main influencing factors of reaction product was investigated, to explore the possibility of a phase transfer catalyst method of synthesis of amino pyridazine, is used for the product and the infrared spectroscopy characterization

10、. adopt the method of quantum chemistry calculation to get the 3, 6 - dichloro lamictal and 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro pyridazine ketone：eight quantitative parameters of the charge, orbital and orbital electron density, super from domain degrees, atomic polarizability, molecular polarizability,

11、dipole and polarity, and energy. concluded from the results of 3, 6 - dichloro of lamictal is 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro of oxazine ketone electropositive, frontier orbital energy difference is small, than strong reactivity, reactive, fully explain the 3, 6 - dichloro of lamictal can be very goo

12、d for ammonification, and 2 - carbonyl - 3, 4 - dichloro oxazine ketone can't ammoniation phenomenon. key words：pyrudazine;synthesis;quantitative calculation;phase transfer目錄第一章 前言1第一節(jié) 噠嗪類(lèi)化合物的簡(jiǎn)介1第二節(jié) 噠嗪類(lèi)化合物分類(lèi)11.2.1噠嗪酮類(lèi)化合物21.2.2 3-(或6-)位取代噠嗪化合物41.2.3稠環(huán)噠嗪類(lèi)化合物51.2.4 氨基噠嗪51.2.5 小結(jié)5第三節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化61.3.1 相轉(zhuǎn)移

13、催化原理61.3.2 常用的相轉(zhuǎn)移催化劑6第四節(jié) 課題的提出及主要研究?jī)?nèi)容7第二章 實(shí)驗(yàn)部分7第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器72.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器7第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)分析方法、原理及裝置圖82.2.1主要分析方法82.2.2反應(yīng)基本原理（ 順丁烯二酸酐與肼）82.2.3實(shí)驗(yàn)裝置圖9第三節(jié) 合成部分10第三章 結(jié)果與討論12第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析與討論123.1.1 馬來(lái)酰肼合成123.1.2 3, 6-二氯噠嗪合成133.1.3 3-氨基-6-氯噠嗪合成13第二節(jié) 量子化學(xué)研究153.2.1量子化學(xué)計(jì)算簡(jiǎn)介153.2.2計(jì)算細(xì)節(jié)173.2.3小結(jié)19第三節(jié) 譜圖分析20第四章 總結(jié)與展望23第一節(jié) 總結(jié)

14、23第二節(jié) 展望23致 謝25參考文獻(xiàn)26中國(guó)地質(zhì)大學(xué)（武漢）本科畢業(yè)論文第一章 前言第一節(jié) 噠嗪類(lèi)化合物的簡(jiǎn)介 噠嗪(pyridazine)是兩個(gè)氮原子處于鄰位的二嗪，又名鄰二氮苯或1,2-二嗪。噠嗪是由tauber于1895年制得的，后fischer首次采用乙酰丙酸苯腙自身縮合的辦法合成了含噠嗪結(jié)構(gòu)的化合物1。因含噠嗪環(huán)的化合物在自然界中未被發(fā)現(xiàn)，與1,3-二嗪(嘧啶)和1,4-二嗪(吡嗪）相比，在化學(xué)界和醫(yī)藥界沒(méi)有得到足夠的重視，因此在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，噠嗪化學(xué)發(fā)展一直比較緩慢。直到十九世紀(jì)五十年代，噠嗪類(lèi)除草劑-抑芽丹(mh)2被最早開(kāi)發(fā)并商品化，才引起了人們的關(guān)注。 抑芽丹，是一種噠嗪

15、雙酮類(lèi)化合物，其化學(xué)名為馬來(lái)酰肼，存在著一種酮式-烯醇式互變異構(gòu)體。該化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且具有較高的生物活性，因而引起了人們的注意。 馬來(lái)酰肼（酮式） 3，6-二羥基噠嗪（烯醇式） 圖1-1 互變異構(gòu)體1988年，人類(lèi)對(duì)于天然存在的噠嗪類(lèi)化合物的研究，終于有了突破性進(jìn)展，人們對(duì)噠嗪類(lèi)化合物的關(guān)注度有了很大提高。grote報(bào)道了第一例具有殺菌活性的、天然存在的噠嗪類(lèi)化合物噠嗪霉菌素3，引起了化學(xué)界和藥物界對(duì)該類(lèi)化合物的廣泛關(guān)注，對(duì)噠嗪類(lèi)化合物的研究也逐步增加。圖1-2 噠嗪霉菌素之后，為了提高其結(jié)構(gòu)及其活性，進(jìn)行了衍生化的研究，且得到進(jìn)一步發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了噠嗪衍生物具有大量多樣的生物活性，如：殺菌，殺蟲(chóng)

16、，除草，殺螨，植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，抗病毒，抗癌及其增加食欲，消炎鎮(zhèn)痛等。而且隨著研究的深入還發(fā)現(xiàn)，某些噠嗪衍生物是重要的染料或藥物中間體。此外，近幾年來(lái)研究，發(fā)現(xiàn)某些具有某些結(jié)構(gòu)特征的噠嗪類(lèi)化合物還具有介晶性和光電活性，可以作有機(jī)液晶材料和化學(xué)發(fā)光劑等。第二節(jié) 噠嗪類(lèi)化合物分類(lèi)隨著新噠嗪環(huán)的化合物不斷出現(xiàn)，人們對(duì)其活性與結(jié)構(gòu)的研究也日益深入，逐步發(fā)現(xiàn)含噠嗪環(huán)的化合物與活性的關(guān)系有一定的規(guī)律。絕大多數(shù)噠嗪衍生物從其結(jié)構(gòu)上可分為幾類(lèi)，為我們針對(duì)性的開(kāi)發(fā)新品種提供了參考。綜合文獻(xiàn)，根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)將已研究的具有不同活性的噠嗪衍生物分為三類(lèi)：噠嗪酮類(lèi)化合物、3,6-二取代噠嗪化合物和稠環(huán)噠嗪化合物，分別對(duì)其結(jié)

17、構(gòu)特點(diǎn)、研究狀況和活性作以歸納、分析，總結(jié)出一些規(guī)律，為本論文設(shè)計(jì)、合成新的噠嗪衍生物提供了必要的依據(jù)。1.2.1噠嗪酮類(lèi)化合物 噠嗪酮是在1，2-二噠嗪環(huán)上含有羰基官能團(tuán)的化合物，在醫(yī)藥農(nóng)藥研究中占有很重要地位。1949年，schoene和hofinann首次報(bào)道了具有強(qiáng)烈抑制植物細(xì)胞分裂的特性的4-羥基噠嗪酮，而且其作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑廣泛應(yīng)用在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，此后以噠嗪酮環(huán)為母體來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成的衍生物為新農(nóng)藥創(chuàng)制開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，許多噠嗪酮類(lèi)農(nóng)藥已被開(kāi)發(fā)出來(lái)并商品化。目前，已有許多商品化的噠嗪酮類(lèi)農(nóng)藥，包括生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、植物除草劑、殺蟲(chóng)(殺螨)劑、殺菌劑、昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(igrs)等。噠嗪酮

18、類(lèi)農(nóng)藥具有對(duì)環(huán)境友好、活性高等特點(diǎn)，在害蟲(chóng)綜合防治和降低農(nóng)藥對(duì)環(huán)境污染方面發(fā)揮著重要作用。從結(jié)構(gòu)方面看，已有的噠嗪酮化合物主要包括噠嗪雙酮類(lèi)化合物，3一羰基噠嗪化合物，4一羰基噠嗪化合物三類(lèi)。本論文按其類(lèi)別簡(jiǎn)單介紹了噠嗪酮在農(nóng)藥研究領(lǐng)域中的進(jìn)展。 一、噠嗪雙酮類(lèi)化合物抑芽丹(mh)是開(kāi)發(fā)最早的一種噠嗪雙酮類(lèi)除草劑，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了衍生化得到了化合物2和化合物3(如表1-1)，化合物2在10 mg/ml用量時(shí)，對(duì)大麥的抑制率達(dá)64；化合物3有很好的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用4。綜合文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)，噠嗪雙酮類(lèi)化合物主要在植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑上得到廣泛研究，在除草劑上的應(yīng)用不是很多。此外，噠嗪雙酮類(lèi)化合物在殺蟲(chóng)、殺菌

19、上還有一定的功效。典型化合物及其活性列于表1-1中。 表1-1 噠嗪雙酮類(lèi)化合物化合物結(jié)構(gòu)式活性年代1除草，植物生長(zhǎng)19492植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)19813植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)19844植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)19775殺蟲(chóng)、殺螨劑1980 二、3-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物3-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物是近期研究的重點(diǎn)，1997年喻愛(ài)明等對(duì)3-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物的合成研究進(jìn)展作了綜述。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，此類(lèi)化合物在除草劑4、殺蟲(chóng)劑14、殺菌劑15和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑16上都得到了廣泛的研究和應(yīng)用，尤其是作為除草劑。從結(jié)構(gòu)上分析，具有除草活性的化合物如殺草敏、草噠松等具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征：噠嗪環(huán)2位氮上需連苯基或取代苯；噠嗪環(huán)4位連鹵原子；噠嗪

20、環(huán)5位連胺基或酰胺基(如圖1-3)。圖1-3 殺草敏、草噠松共同的結(jié)構(gòu)特征二十世紀(jì)九十年代，3-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物的研究有增無(wú)減，近期報(bào)道了許多新化合物，主要結(jié)構(gòu)改造有兩方面：將噠嗪環(huán)2位氮上的苯基或取代苯換成甲基或叔丁基等5；噠嗪環(huán)5位上以n、o、s作為橋基與其它的取代苯環(huán)或芳香雜環(huán)相連7。得到了不同系列的新化合物，也改變了化合物的活性。其中，在農(nóng)藥方面，除了除草活性外，還發(fā)現(xiàn)了其它一些活性，比如殺蟲(chóng)、殺螨14，殺菌活性等：在醫(yī)藥方面，發(fā)現(xiàn)了一些具有抗高血壓、抗抑郁、抗驚厥和抗血小板聚集作用的3-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物。 三、4-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物這類(lèi)化合物比起3-羰基噠嗪酮類(lèi)化合物，在農(nóng)藥方面

21、的應(yīng)用要少的多。綜合文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)化合物主要作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑有一定的藥效，在除草、殺蟲(chóng)方面報(bào)道不多。1997年中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)研究并合成了化學(xué)雜交劑噠嗪酮酸鉀8，其活性成分為1-對(duì)氯苯基-1,4-二氫-4-氧-6-甲基-3-噠嗪羧酸鉀（如圖1-4）。圖1-4 1-對(duì)氯苯基-1,4-二氫-4-氧-6-甲基-3-噠嗪羧酸鉀由以上文獻(xiàn)可知，噠嗪酮類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性，當(dāng)噠嗪環(huán)上的取代基及其羰基位置不同時(shí)，其生物活性也不同。正是這一特征，使得對(duì)此類(lèi)化合物的研究一直沒(méi)有間斷，從而為開(kāi)發(fā)出新型結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物提供了很大的研究空間。1.2.2 3-(或6-)位取代噠嗪化合物此類(lèi)化合物包括類(lèi)型很多，

22、簡(jiǎn)單的化合物如3，6-二氯噠嗪、3-氨基-6-氯噠嗪等是合成農(nóng)藥、醫(yī)藥的重要原料。大量衍生以后的3，6-位取代噠嗪化合物大多具有一定的生物活性，特別是3，6-位芳基(烷基)噠嗪化合物和3，6-位芳氧基(烷氧基)噠嗪化合物均具有很好的除草活性，另外還有個(gè)別的該類(lèi)化合物具有一定的殺菌活性。 一、3-(或6-)位芳基(烷基)取代的噠嗪化合物這類(lèi)化合物主要是指在噠嗪環(huán)3位或者6位上連有芳基(烷基)的噠嗪化合物。它在除草劑、殺菌劑、殺蟲(chóng)劑等方面都有廣泛的研究。1997年美國(guó)專(zhuān)利報(bào)道的一類(lèi)新型除草劑（如圖1-5），當(dāng)rl=f，r2=r3=r4=r5=h，r6=cl時(shí)，用量在11.2kg/ha時(shí)，可對(duì)蒼耳屬

23、植物，野生蕎麥的抑制率達(dá)到90%。圖1-5 野生蕎麥抑制劑 二、3-(或6-)位芳氧基(烷氧基)取代的噠嗪化合物這類(lèi)化合物主要是指在噠嗪環(huán)3位或者6位上連有芳氧基(烷氧基)的噠嗪化合物3。它在除草劑、殺蟲(chóng)劑、殺菌劑等方面有廣泛的研究。從文獻(xiàn)看，此類(lèi)化合物，特別是芳氧基噠嗪化合物在除草方面研究較為普遍。2000年，報(bào)道了芳氧噠嗪氧丙酸酯類(lèi)化合物(例如圖1-6)具有一定的除草活性，在100ppm時(shí)，對(duì)油菜根抑制率可達(dá)84.7%。圖1-6 芳氧噠嗪氧丙酸酯類(lèi)化合物1.2.3稠環(huán)噠嗪類(lèi)化合物稠環(huán)噠嗪類(lèi)化合物是指在噠嗪環(huán)上并上幾個(gè)苯環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)的一類(lèi)衍生物。苯并噠嗪類(lèi)化合物是最簡(jiǎn)單的一類(lèi)，具有一定的除

24、草和殺菌活性。例如圖1-7中的化合物具有除草活性，在11b/acre用量時(shí)，可以徹底根治狐尾草?；衔锞哂袣⒕钚裕瑢?duì)雙球菌，四膜蟲(chóng)等均有很好的活性14。圖1-7 具有除草和殺菌活性的化合物 1.2.4 氨基噠嗪氨基噠嗪作為農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域一種重要的中間體，從上世紀(jì)40年代以來(lái)人們對(duì)這類(lèi)化合物的制備方法進(jìn)行了大量的研究。最常用的就是鹵代噠嗪在氨水的直接作用下，通過(guò)高溫高壓的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)氨化7，但條件及操作要求嚴(yán)格，反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng)，目前有人采用微波法來(lái)合成，取得了不錯(cuò)成果，大大促進(jìn)了反應(yīng)進(jìn)行，在縮減反應(yīng)時(shí)間的同時(shí)提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)率，微波輻射的能量消耗低，反應(yīng)均勻。微波輔助合成中，水作為假性有機(jī)溶劑，

25、輻射加熱產(chǎn)生水蒸氣，在容器內(nèi)形成一定的壓力，也實(shí)現(xiàn)了高壓反應(yīng)的目的2?，F(xiàn)如今有文獻(xiàn)用相轉(zhuǎn)移催化法來(lái)合成噠嗪類(lèi)化合物，如3-氯-6-烷氧基噠嗪8，在本文中將探討相轉(zhuǎn)移催化合成氨基噠嗪的可能性。1.2.5 小結(jié)噠嗪酮類(lèi)化合物、3，6-位取代的噠嗪化合物有一定的生物活性，特別是稠環(huán)噠嗪類(lèi)化合物由于其具有稠環(huán)結(jié)構(gòu)，且含有雜原子， 因而在醫(yī)藥、農(nóng)藥上的應(yīng)用尤為廣泛，有很好的研究?jī)r(jià)值。氨基噠嗪可作為良好的中間體來(lái)合成具有更好生物活性的噠嗪衍生物，對(duì)未來(lái)醫(yī)藥類(lèi)發(fā)展具有不可小覷的作用。 第三節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化1.3.1 相轉(zhuǎn)移催化原理 相轉(zhuǎn)移催化8作用是指一種催化劑能加速或者能使分別處于互不相溶的兩種溶劑（液液兩

26、相體系或固液兩相體系）中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化(phase transfer)，簡(jiǎn)稱pt，是20世紀(jì)70年代以來(lái)在有機(jī)合成中應(yīng)用日趨廣泛的一種新的合成技術(shù)。 在有機(jī)合成中常遇到非均相有機(jī)反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)的通常速度很慢，收率低。20世紀(jì)70年代初，相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)發(fā)展起來(lái)。泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、造紙、制革等行業(yè)，帶來(lái)了令人矚目的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。相轉(zhuǎn)移催化11-12作用是指：一種催化劑能加速或者能使分別處于互不相溶的兩種溶劑（液液兩相體系或固液兩相體系）中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)，催化劑把一種實(shí)際參加反應(yīng)的實(shí)體（如負(fù)離子）從一相轉(zhuǎn)移到另一相中，以便使它與底物相遇而發(fā)生反應(yīng)。 相轉(zhuǎn)移催化作用能

27、使離子化合物與不溶于水的有機(jī)物質(zhì)在低極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，或加速這些反應(yīng)。 相轉(zhuǎn)移催化劑把一種實(shí)際參加反應(yīng)的化合物，從一相轉(zhuǎn)移到另一相中，以便使它與底物相遇而發(fā)生反應(yīng)。目前相轉(zhuǎn)移催化劑已廣泛應(yīng)用于有機(jī)反應(yīng)的絕大多數(shù)領(lǐng)域，如卡賓反應(yīng)、取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、置換反應(yīng)、 烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)、聚合反應(yīng)，甚至高聚物修飾等，同時(shí)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)在工業(yè)上也廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、造紙、制革等行業(yè)，帶來(lái)了令人矚目的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。1.3.2 常用的相轉(zhuǎn)移催化劑 一、相轉(zhuǎn)移催化劑分類(lèi)1、聚醚 鏈狀聚乙二醇：h(och2ch2)noh 鏈狀聚乙二醇二烷基醚:r(och2ch2)nor

28、2、環(huán)狀冠醚類(lèi)：18冠6、15冠5、環(huán)糊精等 3、季銨鹽：常用的季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑是芐基三乙基氯化銨（teba）、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨（tbab）、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨等。 4、叔胺：r4n x ,吡啶,三丁胺等 5、季銨堿（其堿性與氫氧化鈉相近）易溶于水，強(qiáng)吸濕性。 6、季膦鹽 二、應(yīng)用特點(diǎn) （1）不使用昂貴的特殊溶劑，且不要求無(wú)水操作，簡(jiǎn)化了工藝； （2）由于相轉(zhuǎn)移催化劑的存在，使參加反應(yīng)的負(fù)離子具有較高的反應(yīng)活性； （3）具有通用性，應(yīng)用廣泛； （4）原子經(jīng)濟(jì)性； （5）催化劑價(jià)格較貴； （6）用于催化非均相有機(jī)反應(yīng)。在本文中

29、用四丁基溴化銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，氯仿和dmf為溶劑來(lái)進(jìn)行探討。 第四節(jié) 課題的提出及主要研究?jī)?nèi)容 噠嗪類(lèi)化合物具有優(yōu)異的醫(yī)藥、農(nóng)藥活性，因而具有廣泛的應(yīng)用前景。氨基噠嗪是一種重要的中間體，可用來(lái)合成具有生物活性的噠嗪衍生物。可為研究開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、高活性的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物提供較大的研究空間。開(kāi)展噠嗪類(lèi)化合物的相關(guān)研究具有很好的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。本論文將在課題組前期研究基礎(chǔ)上，開(kāi)展以下研究：(1)優(yōu)化氨基噠嗪的合成方法，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。 (2)探討相轉(zhuǎn)移催化法合成氨基噠嗪的可能性。 第二章 實(shí)驗(yàn)部分第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器 一、實(shí)驗(yàn)試劑 本實(shí)驗(yàn)所用主要試劑及其規(guī)格如下表2-1

30、： 表2-1主要試劑及規(guī)格試劑名稱純度生產(chǎn)廠家順丁烯二酸酐（馬來(lái)酸酐）ar成都科龍化工試劑廠水合肼（80%）ar天津市百世化工有限公司濃鹽酸（36%38%）ar開(kāi)封東大化工有限公司試劑廠濃硫酸ar開(kāi)封東大化工有限公司試劑廠三氯氧磷ar成都市科龍化工試劑廠冰醋酸ar天津市東麗區(qū)泰蘭德化學(xué)試劑廠氯化銨ar天津市沙北區(qū)海晶精細(xì)化工廠甲苯ar天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠氨水（25%28%）ar開(kāi)封東大化工有限公司試劑廠n,n-二甲基甲酰胺ar天津市東麗區(qū)泰蘭德化學(xué)試劑廠無(wú)水硫酸鎂ar天津市大港億中化工廠氯仿ar成都市科龍化工試劑廠四丁基溴化銨ar天津市沙北區(qū)海晶精細(xì)化工廠丙酮ar湖北大學(xué)化工廠石油醚a(bǔ)r

31、天津市凱迪通化學(xué)試劑有限公司 二、主要實(shí)驗(yàn)儀器 1.玻璃儀器：燒瓶、燒杯、球形干燥管、冷凝管、抽濾瓶、量筒、溫度計(jì)、分液漏斗實(shí)驗(yàn)設(shè)備：天平、水?。ㄓ驮。╁?df-101d)、烘箱(101a-1b)、循環(huán)水式真空泵（shz-d（）。 2.分析儀器 （1）wrs-1b型數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）; （2）zf-7型三用紫外分析儀（上海嘉鵬科技有限公司） （3）avatar37型傅立葉變換紅外光譜儀（kbr壓片）第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)分析方法、原理及裝置圖2.2.1主要分析方法在反應(yīng)中，根據(jù)各反應(yīng)物質(zhì)和生成物質(zhì)的物性，配制不同極性的展開(kāi)劑。將點(diǎn)好反應(yīng)液的硅膠板放置一段時(shí)間后，待溶劑線上升到距板頂0

32、.5cm處，取出硅膠板，硅膠板直接放在紫外燈下顯色，即可用肉眼觀察跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。各種化合物的定性分析，采用熔點(diǎn)測(cè)定法、紅外光譜分析法，這些方法具有應(yīng)用范圍廣、靈敏度高、分析快速等特點(diǎn)。2.2.2反應(yīng)基本原理（ 順丁烯二酸酐與肼）羰基化合物最簡(jiǎn)單的反應(yīng)就是同“真正”的堿或路易斯堿的反應(yīng)，所謂的路易斯堿也就是具有自由電子對(duì)的化合物，如水、醇、胺和它們的衍生物、硫化氫、硫醇等(圖2-1中的hb)。所有的羰基化合物，包括其雜原子類(lèi)似物（腈、亞甲胺），與堿加成反應(yīng)都按同一機(jī)理進(jìn)行，形成類(lèi)似的中間體（圖2-1中的）。反應(yīng)方程式如圖2-1： 圖2-1 反應(yīng)方程式在圖2-1中形成了高能量?jī)尚噪x子通過(guò)“分子內(nèi)部

33、”的中和作用形成而趨于穩(wěn)定。在加成反應(yīng)中，平面三角形的羰基化合物變?yōu)樗拿骟w的加成物（和），取代基在其中更為擁擠。因此，體積大的試劑不易發(fā)生加成。在多數(shù)情況下，羰基的反應(yīng)明顯地受催化劑的影響，可以斷言，所有酸性催化劑都能增加羰基的極性，因?yàn)樗嵝源呋瘎┠芡瑝A性的羰基氧起反應(yīng)。本文中以水合肼為原料，因?yàn)樗想孪噜彽膬蓚€(gè)氮原子都有未共用的電子對(duì)而使得水合肼具有很強(qiáng)的親核性，因此，一般認(rèn)為，肼可與順丁烯二酸酐反應(yīng)生成馬來(lái)酰肼，如果控制合適的反應(yīng)條件，反應(yīng)將得到更好的控制。具體反應(yīng)機(jī)理如下：圖2-2 反應(yīng)機(jī)理2.2.3實(shí)驗(yàn)裝置圖 回流裝置圖 減壓蒸餾裝置 第三節(jié) 合成部分實(shí)驗(yàn)中擬采取的合成路線如下： 馬來(lái)

34、酸酐 (i)馬來(lái)酰肼 （ii）3，6-二氯噠嗪 （iii）3-氨基-6-氯噠嗪 一、 馬來(lái)酰肼（） 的合成100 ml的三口燒瓶，備有攪拌器、溫度計(jì)和可拆卸回流的冷凝裝置，加入9.80 g (0.1 mol)馬來(lái)酸酐和60 ml 36%冰醋酸，加熱回流攪拌。10 min內(nèi)緩慢滴加6.30 g 80%的水合肼，體系ph=4，95攪拌反應(yīng)3h。靜置冷卻結(jié)晶，抽濾得淡黃色晶體，用無(wú)水乙醇沖洗3-4次，至洗液接近無(wú)色，干燥既得白色晶體馬來(lái)酰肼4.67 g，收率41.6%，m.p.：297.8298.9，文獻(xiàn)值296298。 二3,6-二氯噠嗪（）的合成 將7.52 g（0.068 mol）馬來(lái)酰肼和4

35、5.0 ml三氯氧磷加到100 ml反應(yīng)瓶中，加熱至100回流反應(yīng)7h，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾回收過(guò)量的三氯氧磷，降至室溫，將殘液倒入冰水中，然后用28%的氨水緩慢調(diào)節(jié)ph=8，析出固體，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取后，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸除二氯甲烷，將得到的固體與過(guò)濾所得濾餅收集在一起，在甲苯中重結(jié)晶，干燥，得灰白色晶體3.55 g，3,6-二氯噠嗪收率35.1%，m.p.：67.8-68.2，文獻(xiàn)值6869。 三3-氨基-6-氯噠嗪的合成100 ml三口瓶中加入0.37 g (2.5 mmol ) 3,6-二氯達(dá)嗪、20 ml 15% 氨水和0.38 g氯化銨，攪拌溶解，95下反應(yīng)12h,通過(guò)點(diǎn)

36、板監(jiān)控。濃縮反應(yīng)液，常溫靜置，析出棕黃色針狀晶體，過(guò)濾，固體用水沖洗，干燥，得棕黃色晶體3-氨基-6-氯噠嗪0.15 g，收率為40.2%，m.p.：215-217(文獻(xiàn)值：216-217)。 四相轉(zhuǎn)移催化 100 ml三口瓶中加入0.69 g 3，6-二氯噠嗪，0.44 g氯化銨，15 ml 25%氨水，10 ml dmf，1.73 g四丁基溴化銨，加熱至95回流（用氯仿做溶劑溫度為60） 第三章 結(jié)果與討論第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析與討論3.1.1 馬來(lái)酰肼合成表3-1 不同條件下馬來(lái)酰肼的合成馬來(lái)酸酐量（mol）溶劑及用量80%水合肼量現(xiàn)象收率（%） 0.020 10 ml水， 15 ml鹽酸

37、 10ml反應(yīng)物一起加，溶液變淺黃色，無(wú)晶體析出/ 0.024 25 ml水， 3 ml鹽酸 18ml反應(yīng)物一起加，溶液由淡黃色變?yōu)闊o(wú)色，無(wú)晶體析出/ 0.057 10 ml水，2.7 ml硫酸 3ml反應(yīng)物一起加，溶液變淺黃色，有大量酸酐未反應(yīng)，有新點(diǎn)產(chǎn)生，無(wú)結(jié)晶析出/ 0.025 10 ml水，2.7 ml硫酸17ml反應(yīng)物一起加，溶液為無(wú)色，有新點(diǎn)產(chǎn)生/ 0.02515 ml 36%醋酸1.60g反應(yīng)物一起加，體系ph=4,溶液為淺黃色，有新點(diǎn)產(chǎn)生，有產(chǎn)物針狀晶體析出9.23 0.09760 ml鹽酸（通過(guò)ph試紙調(diào)其ph=4）6.51g先加酸酐和酸，待酸酐溶解完后加水合肼，溶液為淺黃色

38、，有新點(diǎn)產(chǎn)生且有針狀晶體析出34.6 0.09960 ml 36%醋酸5.68g先加酸酐和酸，待酸酐溶解完后加水合肼，溶液為淺黃色，有新點(diǎn)產(chǎn)生且有針狀晶體析出45.3 0.09860 ml 36%醋酸5.69g先加酸酐和酸，待酸酐溶解完后加水合肼，溶液為淺黃色，有新點(diǎn)產(chǎn)生且有針狀晶體析出40.7在本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)馬來(lái)酰肼的量，酸的種類(lèi)，溶液酸堿性，水合肼的量及滴加順序進(jìn)行了探討，結(jié)果如表3-1所示： (1)只有在先加酸酐及酸，待酸酐溶解完后加水合肼，反應(yīng)才能得到很好的進(jìn)行，有較高產(chǎn)率； (2)在ph=4時(shí)，反應(yīng)能向預(yù)期方向進(jìn)行，且無(wú)論是鹽酸或是醋酸，反應(yīng)都可很好的進(jìn)行，說(shuō)明與酸的種類(lèi)無(wú)關(guān)，僅與酸堿

39、度有關(guān)； (3)當(dāng)順丁烯二酸酐與水合肼的物質(zhì)的量比為0.87：1.00時(shí)，反應(yīng)收率最高。3.1.2 3, 6-二氯噠嗪合成表3-2 不同條件下3,6二氯噠嗪的收率馬來(lái)酰肼量（g/mol）三氯氧磷（ml/mol）收率時(shí)間0.48 / 0.0049 / 0.096 15%7h0.98 / 0.00915 / 0.16120%7h2.21 / 0.02025 / 0.26823%7h2.24 / 0.02025 / 0.26835%（濾液萃取）7h7.52 / 0.06745 / 0.48222%7h0.98 / 0.00918 / 0.19323%7h在本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)馬來(lái)酰肼與三氯氧磷的量及是否有必

40、要濾液萃取進(jìn)行了探討，結(jié)果如表3-2所示：（1） 三氯氧磷過(guò)量對(duì)反應(yīng)有利，隨著三氯氧磷用量的增加，產(chǎn)物收率隨之增加；（2） 濾液萃取后，收率提高很多，說(shuō)明濾液中仍有大量的3，6-二氯達(dá)嗪未析出，對(duì)濾液進(jìn)行先萃取再蒸餾是必要的；（3） 當(dāng)馬來(lái)酰肼與三氯氧磷的物質(zhì)的量之比為1.0：13.4時(shí)，收率最高3.1.3 3-氨基-6-氯噠嗪合成實(shí)驗(yàn)中從氨水質(zhì)量分?jǐn)?shù)和相轉(zhuǎn)移催化兩個(gè)方面對(duì)3-氨基-6-氯噠嗪的合成進(jìn)行了探討。 一、氨水質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)3-氨基-6-氯噠嗪收率的影響表3-3氨水濃度對(duì)產(chǎn)物收率的影響氨水濃度（%）101525收率（%）18.740.032.8 圖3-1 氨水濃度對(duì)產(chǎn)物收率的影響氨水濃度

41、對(duì)產(chǎn)物收率的影響見(jiàn)表3-3和圖3-1。由圖表可知：隨著氨水濃度的增大收率也隨著增大，當(dāng)濃度超過(guò)15%時(shí)，隨著氨水濃度的增大，反應(yīng)收率減小。當(dāng)氨水濃度為15%時(shí)，反應(yīng)收率最高。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)氨水濃度為15%時(shí)收率最高，濃度過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)率。二、相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響表3-4 相轉(zhuǎn)移對(duì)催化的影響3,6-二氯噠嗪(g)氯化銨(g)溶劑四丁基溴化銨(g)溫度時(shí)間收率10.740.8830 ml 14%氨水/6012h/20.74/30 ml 14%氨水/6012h/30.740.8830 ml 14%氨水, 30 ml氯仿3.086012h/40.690.4415 ml 25%氨水,

42、 10 ml dmf1.739512h/50.740.4415 ml 25%氨水/9512h32.8%在相轉(zhuǎn)移催化實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)調(diào)節(jié)溶劑的種類(lèi)，是否加入氯化銨及相轉(zhuǎn)移催化劑及來(lái)進(jìn)行探討實(shí)驗(yàn)的可能性，結(jié)果如表3-4所示： (1)在低溫反應(yīng)下，反應(yīng)不能按照預(yù)期進(jìn)行，無(wú)法得到產(chǎn)物氨基噠嗪； (2)不管是用dmf還是氯仿，都無(wú)法生成目標(biāo)產(chǎn)物 結(jié)果分析：在實(shí)驗(yàn)中是用四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可能是其催化效果不理想，導(dǎo)致反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行，仍需進(jìn)一步探討。3、 不同的噠嗪類(lèi)化合物進(jìn)行氨化 表3-5 兩種噠嗪氨化 加入量 溶劑 溫度 時(shí)間 收率2-羰基-3,4-二氯噠嗪酮 1.68g15 ml 25%氨水, 1

43、0 ml dmf,0.44g氯化銨 95 12h /3,6-二氯達(dá)嗪 0.74g15 ml 25%氨水,0.44g氯化銨 95 12h 32.8% 本實(shí)驗(yàn)用2-羰基，3，4-二氯噠嗪酮與3，6-二氯達(dá)嗪來(lái)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表3-5所示： 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用2-羰基-3，4-二氯噠嗪酮進(jìn)行氨化，無(wú)明顯現(xiàn)象產(chǎn)生，用量子化學(xué)方法分析。小結(jié)：（1）當(dāng)氨水濃度為15%，溫度為95時(shí)，反應(yīng)收率最高； （2）用四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，氯仿或dmf做溶劑，無(wú)目標(biāo)產(chǎn)物生成； （3）采用2-羰基-3，4-二氯噠嗪酮進(jìn)行氨化，無(wú)明顯現(xiàn)象產(chǎn)生。第二節(jié) 量子化學(xué)研究 3.2.1量子化學(xué)計(jì)算簡(jiǎn)介量子化學(xué)是一門(mén)以量子力學(xué)

44、為基本方法和原理來(lái)研究化學(xué)問(wèn)題的學(xué)科。它從微觀的角度對(duì)分子的成鍵特征和規(guī)律、電子結(jié)構(gòu)、各種波譜和光譜以及分子間相互作用進(jìn)行研究，并通過(guò)這些來(lái)闡明物質(zhì)的反應(yīng)性以及結(jié)構(gòu)和性能的關(guān)系等。隨著量子化學(xué)理論及方法的不斷完善，量子化學(xué)計(jì)算軟件用戶界面的不斷改進(jìn)以及計(jì)算機(jī)性能的提高，量子化學(xué)不再僅僅是理論化學(xué)家的專(zhuān)用工具，而是廣大實(shí)驗(yàn)科學(xué)家包括藥物化學(xué)家的必備工具之一。近20年來(lái)，量子化學(xué)計(jì)算方法有了很大的發(fā)展。隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)的迅速發(fā)展，量子化學(xué)計(jì)算的體系越來(lái)越大，計(jì)算的精度也越來(lái)越高。迄今為止，商業(yè)軟件中廣泛使用的量子化學(xué)計(jì)算方法是以分子軌道理論為基礎(chǔ)的。分子軌道理論的基本框架主要建立在波恩奧本海默近似，

45、單電子波函數(shù)的近似和分子軌道由原子軌道線性組合而成這三條假設(shè)上。分子軌道方法主要有兩大類(lèi)，簡(jiǎn)單分子軌道法和自恰場(chǎng)（scf）分子軌道法。簡(jiǎn)單分子軌道法不直接處理電子的排斥作用，而自恰場(chǎng)分子軌道法直接處理電子間的排斥作用，受到了廣泛的運(yùn)用。從頭算（hf）計(jì)算法的核心是求解hartree-fock-roothaan方程，以三個(gè)近似為基礎(chǔ)：非相對(duì)論近似；波恩奧本海默近似；單電子近似，除此之外，不借助與任何參數(shù)，因此取名“從頭”（ab initio 拉丁文）。從頭算中，基函數(shù)的選擇十分重要，一般選擇gassian函數(shù)。隨著基函數(shù)的增加，計(jì)算精度越來(lái)越高，體系的能量也越來(lái)越接近hartree-fock-r

46、oothaan極限，但是相應(yīng)的計(jì)算時(shí)間也隨之增加。因此，在實(shí)際計(jì)算過(guò)程和精度之間尋找一個(gè)平衡點(diǎn)來(lái)選擇合適的基組。對(duì)藥物分子而言，6-31g（d）是最常用的從頭算基組。從頭算法計(jì)算精度高、結(jié)果可靠，但消耗的計(jì)算時(shí)間和計(jì)算資源很大，難處理一些復(fù)雜的體系，只能處理相對(duì)簡(jiǎn)單的分子。半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)計(jì)算法是根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所確定的參數(shù)簡(jiǎn)化薛定諤方程的求解計(jì)算。由于參數(shù)的設(shè)定是由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)決定的，所以不同的方法適用于不同的體系。半經(jīng)驗(yàn)法包括pcilo（微擾組態(tài)相互作用）、zdo（零微分重疊）、cndo（全略微分重疊）、nddo（忽略雙原子微分重疊）、indo（簡(jiǎn)略微分重疊）、mndo（改進(jìn)的忽略雙原子微分重疊）、

47、mindo（改進(jìn)的簡(jiǎn)略微分重疊）以及am1（austin模型1）和mndo/pm3（modified neglect of diatomic overlap, parametric method number3）等。雖然半經(jīng)驗(yàn)法計(jì)算精度相對(duì)較低，但是計(jì)算速度快，可用于處理一些較大的分子體系。特別是后四種方法，stewart等人將這四種方法編制成半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)計(jì)算程序包mopac和ampa，已經(jīng)在量子化學(xué)界被廣泛地使用。近年來(lái)，在計(jì)算物理和計(jì)算化學(xué)中出現(xiàn)了一種高精度的方法密度泛函理論（density functional theory, dft）方法。這一方法的精度比半經(jīng)驗(yàn)法和hf法都要高，并通

48、過(guò)交換-相關(guān)泛函考慮了電子相關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，dft的精度可以達(dá)到二級(jí)多體微擾（mp2）的水平，其計(jì)算速度卻比mp2要快的多。dft融入了統(tǒng)計(jì)的思想，不必考慮每個(gè)電子的行為，只需算總的電子密度，所以計(jì)算量大減。目前，dft已成為電子結(jié)構(gòu)計(jì)算（尤其在固體物理領(lǐng)域）的有利工具。現(xiàn)在一般小于100個(gè)原子的藥物小分子，均可用從頭算方法對(duì)中等大小的基組進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算，而且在計(jì)算條件許可的情況下，可以用考慮電子相關(guān)性的dft方法，對(duì)藥物小分子進(jìn)行高精度的理論計(jì)算；含有100-200個(gè)原子的藥物分子，可以用半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法計(jì)算，目前半經(jīng)驗(yàn)方法已經(jīng)可以進(jìn)行含有1000-10000個(gè)原子的蛋白質(zhì)的計(jì)算。溶劑效應(yīng)

49、量子化學(xué)計(jì)算方法的發(fā)展，為測(cè)定藥物在溶液中的分子結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)提供了有力的工具。最近發(fā)展起來(lái)的量子化學(xué)和分子力學(xué)或者分子動(dòng)力學(xué)相結(jié)合的計(jì)算方法（qm/mm模型），又為配體-受體相互作用和酶催化反應(yīng)機(jī)理的研究提供了新的計(jì)算途徑。量子化學(xué)作為一個(gè)有力的工具，可以用來(lái)研究氣相和溶液條件下分子的幾何結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)、成鍵情況、化學(xué)反應(yīng)、各種光譜和波譜以及分子間的相互作用等。量化計(jì)算已經(jīng)成為藥物設(shè)計(jì)的基本工具之一，其中一個(gè)重要的應(yīng)用就是構(gòu)效關(guān)系的研究，即量化計(jì)算獲得的結(jié)構(gòu)信息來(lái)定性或定量地闡述化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，并借此指導(dǎo)新化合物的設(shè)計(jì)。量化計(jì)算獲得的結(jié)構(gòu)信息，即量化參數(shù)，基本有八大類(lèi)：電荷

50、、軌道能級(jí)、軌道電子密度、超離域度、原子極化率、分子極化率、偶極距和極性以及能量。量子化學(xué)計(jì)算方法得到的這些理論指標(biāo)在解釋和預(yù)言分子的電子結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性之間的關(guān)系時(shí)很有用。特別是，它們能夠提供由實(shí)驗(yàn)不易得到的分子內(nèi)部電荷分布的信息，從而可以更好地解釋相關(guān)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。量子化學(xué)計(jì)算雖然得到了廣泛地應(yīng)用，但也存在一些問(wèn)題，如量化計(jì)算得到的藥物構(gòu)象為分子在絕對(duì)零度和真空狀態(tài)下的構(gòu)象，而藥物在體內(nèi)與體液中呈現(xiàn)活性，因此需要計(jì)算包括溶劑效應(yīng)在內(nèi)的體系構(gòu)象；量化計(jì)算一般也沒(méi)考慮到反應(yīng)的熵變。強(qiáng)調(diào)計(jì)算方法的局限性十分必要。研究表明，反應(yīng)活性依賴于過(guò)渡態(tài)（動(dòng)力學(xué)過(guò)程）而不依賴于反應(yīng)物。因此，我們應(yīng)當(dāng)更加認(rèn)識(shí)到上述

51、理論指標(biāo)的選擇應(yīng)用是有條件的。鑒于量子化學(xué)計(jì)算得到的參數(shù)有以下優(yōu)點(diǎn)：其一、所得到的結(jié)果具有明確的物理意義，可以基于分子結(jié)構(gòu)直接表征分子、各種分子碎片和取代基的性質(zhì)；其二、所得到的量化參數(shù)可以為相關(guān)的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提供理論合理的理論解釋。而我們?cè)谘芯繉?shí)驗(yàn)時(shí)，圖3-2化合物2（3，6-二氯達(dá)嗪）可以很好的氨基化，而圖3-3化合物1（2-羰基-3，4-二氯達(dá)嗪酮）卻得不到與其產(chǎn)物，為什么會(huì)發(fā)生這種現(xiàn)象？能否利用量子化學(xué)手段，從理論計(jì)算的角度解釋這個(gè)實(shí)驗(yàn)事實(shí)？帶著這個(gè)問(wèn)題，我們對(duì)化合物1和化合物2的相關(guān)反應(yīng)進(jìn)行了量子化學(xué)研究。 圖3-2：2-羰基-3，4-二氯達(dá)嗪酮 圖3-3：3，6-二氯達(dá)嗪 化合物1 化

52、合物23.2.2計(jì)算細(xì)節(jié) 如果沒(méi)有特殊說(shuō)明，本研究所有計(jì)算均是運(yùn)用gaussian 03程序在計(jì)算機(jī)（amd opteron（tm）processor 250，2.39ghz，2.00gb內(nèi)存）上完成，并都是基于初始構(gòu)象進(jìn)行優(yōu)化分析。 使用gaussview 3.07軟件直接構(gòu)建化合物1、2的初始構(gòu)象，采用半經(jīng)驗(yàn)am1計(jì)算方法進(jìn)行構(gòu)象的初始優(yōu)化。并以初始構(gòu)象為基礎(chǔ)，采用hf/3-21g計(jì)算方法，以20°為步長(zhǎng)分別改變化合物中的主要的鍵角和二面角的數(shù)值，進(jìn)行全構(gòu)象搜索，找到化合物1、2的能量最低的構(gòu)象。并以此構(gòu)象為基礎(chǔ)進(jìn)行b3lyp/6-31g(d)水平的較高精度的優(yōu)化與頻率計(jì)算，確認(rèn)振動(dòng)分析無(wú)虛頻，收斂標(biāo)準(zhǔn)取程序內(nèi)定值。一、化合物的結(jié)構(gòu)與原子編號(hào)化合物1、2的結(jié)構(gòu)及相應(yīng)的原子編號(hào)見(jiàn)下圖。化合物1 化合物2 二、結(jié)果與討論下面將從空間結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)、前線軌道等幾個(gè)方面對(duì)化合物的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。 1、空間結(jié)構(gòu)化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象顯示，噠嗪環(huán)中六個(gè)原子共平面，兩個(gè)化合物的c-cl鍵長(zhǎng)約為1.77Å，和一般鹵代烴中c-cl鍵長(zhǎng)1