氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理

1、氟尿嘧啶類藥物心臟氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理毒性的全程管理背景介紹背景介紹A氟尿嘧啶類藥物心臟氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的毒性的全程管理全程管理B總結(jié)總結(jié)C目錄Contents背景介紹背景介紹A氟尿嘧啶類藥物心臟氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的毒性的全程管理全程管理B總結(jié)總結(jié)C目錄Contents 腫瘤藥物所致心臟毒性分為腫瘤藥物所致心臟毒性分為I I型和型和IIII型型1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012.2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012.可逆型功可逆型功能不全能不全/II/II型型進行性的心進行性的心血管疾病血管疾

2、病心血管功能心血管功能轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)歸病理生理學病理生理學細胞功能障礙（線粒體/蛋白功能不全臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)暫時性的收縮功能障礙、心絞痛、動脈高壓診斷診斷無損傷因子的釋放、可逆的心臟收縮功能不全、可逆的動脈高壓不可逆型功不可逆型功能不全能不全/I/I型型病理生理學病理生理學細胞損失（壞疽/凋亡）臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形成診斷診斷有害因子的釋放、進行性的收縮障礙、心臟重塑I I型損傷產(chǎn)生不可逆性心臟毒性型損傷產(chǎn)生不可逆性心臟毒性1、Suter TM, et al.Eur Heart J 2012. 心功能代償機制心收縮功能心臟應激u抗腫瘤藥引起心肌細胞凋亡，觸發(fā)心臟代償機制（心室肥

3、厚、血壓升高等）。u短期內(nèi)心功能指標雖然恢復正常，但失代償、高血壓和冠心病等壓力因素導致疾病進行性進展和心功能障礙5-FU5-FU類藥物產(chǎn)生類藥物產(chǎn)生I I型心臟毒性型心臟毒性心臟毒性類型代表藥物I型/不可逆阿霉素、米托蒽醌5-FU、卡培他濱阿糖胞苷順鉑、卡泊II型/可逆曲妥珠單抗貝伐單抗伊馬替尼舒尼替尼沙利度胺3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 20151969年，Gaveau 等首次報道了 5-FU 為基礎的化學治療引發(fā)心臟毒性發(fā)生率很低但一旦發(fā)生則可能非常嚴重甚至導致死亡急性冠脈綜合征（ACS）是

4、一個罕見的，但已確定的臨床心臟不良反應表現(xiàn)之一5-FU心臟毒性是化療引起的心臟毒性第二常見原因，僅次于蒽環(huán)類藥物的心臟毒性氟尿嘧啶的心臟毒性氟尿嘧啶的心臟毒性4、Gaveau T，et al Anesth Analg ( Paris) ，1969 5-FU5-FU引起引起I I型心臟毒性的主要作用機制型心臟毒性的主要作用機制5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992ATP生成減少心肌細胞凋亡心臟毒性腫瘤患者更多承受心血管風險因素腫瘤患者更多承受心血管風險因素腫瘤患者腫瘤患者對照人群對照人群7、Kathryn E el al. J Cancer Surviv. 20

5、13與正常人群相比，腫與正常人群相比，腫瘤患者患心血管疾病瘤患者患心血管疾病的概率更高的概率更高腫瘤藥物心臟毒性的危害腫瘤藥物心臟毒性的危害長期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是腫瘤的進展或復發(fā)長期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是腫瘤的進展或復發(fā)8、Patnaiket al . Breast Cancer Research 2011背景介紹背景介紹A氟尿嘧啶類藥物心氟尿嘧啶類藥物心臟毒性的全程管理臟毒性的全程管理B總結(jié)總結(jié)C目錄Contents在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理全程管理早期

6、早期識別識別風險評估嚴密監(jiān)測毒性應對毒性預防早期識別早期識別僅有僅有69%69%的患者的患者會出現(xiàn)心電圖改會出現(xiàn)心電圖改變變通常發(fā)生在通常發(fā)生在第一個周期期第一個周期期間間。癥狀的時間數(shù)為開始。癥狀的時間數(shù)為開始注射的注射的1212小時后，一般在小時后，一般在3 3小時和小時和1818小時之內(nèi)。小時之內(nèi)。心臟毒性預測心臟毒性預測比較困難比較困難12%12%的患者出的患者出現(xiàn)心肌酶的現(xiàn)心肌酶的異常異常識別心臟毒性相關(guān)識別心臟毒性相關(guān)信號或癥狀，對后信號或癥狀，對后續(xù)治療非常關(guān)鍵續(xù)治療非常關(guān)鍵識別早期癥狀識別早期癥狀10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 20

7、09; 早期識別早期識別 ST段改變文獻報道的臨床表現(xiàn)文獻報道的臨床表現(xiàn)v 胸痛胸痛是最常見的癥狀，常放射是最常見的癥狀，常放射于于后背、后背、左左手臂或頸部手臂或頸部6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;v 室上性和室性室上性和室性心律失常心律失常v 區(qū)域性左心室室壁運動異常和整體區(qū)域性左心室室壁運動異常和整體收縮功能障礙收縮功能障礙等等v 心肌梗死心肌梗死（有（有STST段和段和T T波改變）波改變）早期識別早期識別l 臨床主訴往往為胸痛，是5-FU心臟毒性最常見的臨床表現(xiàn)l 在最極端的報道中，近90的患者有過心絞痛，常伴有肌

8、鈣蛋白釋放與5-FU輸注后的心電圖改變。心絞痛l 2個個例報告描述了短時間內(nèi)輸注5-FU后出現(xiàn)急性中毒性心肌炎和出現(xiàn)5FU輸注后的全室收縮障礙和符合診斷的心肌炎l 研究顯示3.5的患者在第一化療周期出現(xiàn)急性失代償性心力衰竭。心肌炎和心臟衰竭（HF）無癥狀性心肌缺血和心肌梗死l 接受5FU治療的患者進行連續(xù)動態(tài)心電圖監(jiān)測時，通常觀察到無心絞痛癥狀的間斷性ST段改變。l Rezkalla等的一項研究表明在接受5FU輸注的患者中，將近68的患者出現(xiàn)缺血和失常的心電圖改變，包括ST段偏移和QT間期延長。臨床常見癥狀臨床常見癥狀11、Rezklla S, et al. J Clin Oncol,1989

9、12、Becker K, et al. Drugs, 199910、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009;早期識別早期識別在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理全程管理早期識別風險風險評估評估嚴密監(jiān)測毒性應對毒性預防風險評估風險評估風險因素風險因素長期輸液長期輸液治療方案治療方案01以前以前5FU5FU使使用時產(chǎn)生用時產(chǎn)生癥狀癥狀02前胸部前胸部照射照射03受損的腎受損的腎清除率清除率04心臟先前心臟先前存在冠狀存在冠狀動脈疾病動脈疾病或心衰或心衰05其他心臟其他心臟副作

10、用的副作用的化療和治化療和治療（順鉑）療（順鉑）0613、Michael F, et al. Cardiology Journal, 20126、Jensen SA, el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006風險評估風險評估cici：長期滴注；：長期滴注；sisi：快速滴注：快速滴注風險因素：風險因素：長期輸液治療方案長期輸液治療方案v 不同的給藥方案引起的心臟毒性的發(fā)生率不同的給藥方案引起的心臟毒性的發(fā)生率存在明顯差異存在明顯差異v 長期給藥的發(fā)生率高達長期給藥的發(fā)生率高達7.6-18%7.6-18%，為快速推，為快速推注的注的3636倍倍14、Kosm

11、as C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 風險評估風險評估風險因素：風險因素：心臟先前存在冠狀動脈疾病或心衰心臟先前存在冠狀動脈疾病或心衰心臟毒性發(fā)生率15、Schober C, et al.Cancer,1993風險評估風險評估風險因素：風險因素：前胸部照射前胸部照射3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015風險評估風險評估放射性心臟損傷l 前胸部照射是治療胸部腫瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效手段l 放射性心臟損傷（RIHD）是前胸部照射的

12、常見不良反應。l 癥狀主要有： （放射引起的心臟疾病譜）（放射引起的心臟疾病譜）Jason et al.Cardiology in Review 2012心包疾病急性心包炎縮窄性心包炎冠狀動脈疾病微血管巨血管延遲性心包炎左心室功能紊亂瓣膜缺損傳導異常肺靜脈閉塞性疾病心肌病心包肌內(nèi)膜炎風險評估風險評估風險因素：腎功能不全的患者風險因素：腎功能不全的患者CASE年齡BMI腎功能心臟毒性肌酐值（mM）清除率(ml/min-1)CTC癥狀146正常0.398303心絞痛、心律失常254正常0.123753心絞痛357正常0.089101-713呼吸困難、心絞痛l 腎功能受損的患者易發(fā)生心臟毒性6、Je

13、nsen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006)風險評估風險評估在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理全程管理早期識別風險評估嚴密嚴密監(jiān)測監(jiān)測毒性應對毒性預防嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測在治療過程中和治在治療過程中和治療后的密切監(jiān)測和療后的密切監(jiān)測和長期隨訪長期隨訪v 心電圖心電圖v 超聲心動圖超聲心動圖v 心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白v 腦鈉肽腦鈉肽v 心內(nèi)膜心肌活檢等心內(nèi)膜心肌活檢等嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測v 肌酸激酶肌酸激酶心電圖的改變與氟尿嘧啶心臟毒性關(guān)系心電圖的改

14、變與氟尿嘧啶心臟毒性關(guān)系圖圖1 1：使用5-FU之前，缺血性發(fā)作的發(fā)病率為每名患者每小時0.050.02；使用5-FU時期則上升到0.130.03（P 0.001）。圖2：使用5-FU之前，缺血性改變的持續(xù)時間為每名患者每小時0.60.3分鐘，持續(xù)輸入5-FU時則增加至1.9+ 0.5分鐘每小時每名患者（P 1mm，分割偏差2mm11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1989嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測肌鈣蛋白與心臟收縮功能的關(guān)系肌鈣蛋白與心臟收縮功能的關(guān)系圖圖1 1：隨著時間的推移心肌肌鈣：隨著時間的推移心肌肌鈣蛋白升高的患者左心室收縮功蛋白升高的患者左心室收縮功能逐漸

15、降低能逐漸降低圖圖2 2：心肌肌鈣蛋白值越高，左：心肌肌鈣蛋白值越高，左心室收縮功能下降越明顯心室收縮功能下降越明顯16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測BNP-心衰標志物心衰標志物v 心力衰竭分為收心力衰竭分為收縮性心力衰竭和縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭v 當患者發(fā)生心力當患者發(fā)生心力衰竭時（舒張性衰竭時（舒張性/ /收縮性），收縮性），BNPBNP值值升高。升高。收縮性心力衰竭：舒張末收縮性心力衰竭：舒張末期壓力期壓力（mmHg）收縮性心力衰竭：舒張末期收縮性心力衰竭：舒張末期室壁應

16、力（室壁應力（kdynes/cm2）舒張性心力衰竭：舒張末舒張性心力衰竭：舒張末期壓力（期壓力（mmHg）舒張性心力衰竭：舒張末期室舒張性心力衰竭：舒張末期室壁應力壁應力（kdynes/cm2）Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006BNP值值嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測氟尿嘧啶類藥物引起肌鈣蛋白和氟尿嘧啶類藥物引起肌鈣蛋白和BNP升高升高4242名采用名采用FOLFIRI FOLFIRI 治療的結(jié)直腸治療的結(jié)直腸癌患者癌患者半數(shù)以上心肌肌鈣蛋白升高值大半數(shù)以上心肌肌鈣蛋白升高值大于于0.040.0

17、4（正常值小于（正常值小于0.04ug/L0.04ug/L）48%48%以上的患者以上的患者BNPBNP升高，大于升高，大于100100（正常值（正常值100pg/mL100pg/mL）冠狀動脈缺血實驗室征兆發(fā)生率冠狀動脈缺血實驗室征兆發(fā)生率為為57%57%冠狀動脈缺血發(fā)生率為冠狀動脈缺血發(fā)生率為14%14%心衰的實驗室征兆發(fā)生率為心衰的實驗室征兆發(fā)生率為48%48%17、L. HOLUBEC Jr el al. ANTICANCER RESEARCH 2007嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測肌酸激酶肌酸激酶CK-MB與心肌梗死的關(guān)系與心肌梗死的關(guān)系v 肌酸激酶肌酸激酶CK-MBCK-MB值與心肌梗死面積有明

18、顯關(guān)聯(lián)值與心肌梗死面積有明顯關(guān)聯(lián)v CK-MBCK-MB越高，心肌梗死面積越大越高，心肌梗死面積越大22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014.嚴密監(jiān)測嚴密監(jiān)測在治療方案設計上，做到全程管理、合理布局；在毒性反應觀察上，做到風險預估、嚴密監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物相關(guān)毒性全程管理全程管理早期識別風險評估嚴密監(jiān)測毒性毒性應對應對毒性預防毒性應對毒性應對毒性應對方式毒性應對方式停藥停藥啟動啟動心電監(jiān)護心電監(jiān)護及及心心功能功能監(jiān)測監(jiān)測服用硝酸甘油服用硝酸甘油換用其他類型藥物，如雷替曲塞換用其他類型藥物，如雷替曲塞心臟監(jiān)護病心臟監(jiān)護病房（房（CC

19、UCCU）監(jiān)）監(jiān)護至少護至少7272小小時時14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 毒性應對毒性應對BA據(jù)文獻報據(jù)文獻報道，出現(xiàn)道，出現(xiàn)心臟毒性心臟毒性后，重復后，重復暴露在暴露在5-5-fufu的環(huán)境的環(huán)境下下病人死亡率達到18%再次使用心臟中毒的幾率達到82100% 出現(xiàn)心臟毒性后再次使用氟尿嘧啶類藥物的危害出現(xiàn)心臟毒性后再次使用氟尿嘧啶類藥物的危害10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009; 毒性應對毒性應對TS為靶酶的常用化療藥物為靶酶的常用化療藥物毒性應對毒性應對乙酰乙酰C C0

20、0A A蘋果酸蘋果酸延胡延胡索酸索酸-酮戊酮戊二酸二酸檸檬酸檸檬酸三羧酸三羧酸循環(huán)循環(huán)氟檸檬酸氟檸檬酸 氟脲嘧啶氟脲嘧啶雷替曲塞雷替曲塞嘧啶嘧啶結(jié)合結(jié)合部位部位葉酸葉酸結(jié)合結(jié)合部位部位TS酶酶尿嘧啶尿嘧啶葉酸葉酸DPD酶酶雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會導致相關(guān)雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會導致相關(guān)代謝產(chǎn)物蓄積，從而避免心臟毒性的發(fā)生代謝產(chǎn)物蓄積，從而避免心臟毒性的發(fā)生21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012毒性應對毒性應對ARCTIC StudyARCTIC Study18 D. Ransom, et al. Annal

21、s of Oncology 2014, 入組人群入組人群42例患者入組，其中結(jié)直腸癌患者39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例，中位年齡62歲（范圍36-81）42例全部是既往使用5-FU或卡培單藥或聯(lián)合方式已產(chǎn)生心臟毒性事件的患者。40位患者患者有心絞痛，2例心律失常。8位患者在改換為雷替曲塞之前經(jīng)歷過2-3次以上的心臟毒性事件。試驗結(jié)果試驗結(jié)果在改為雷替曲塞化療后，無論是單藥化療還是聯(lián)合化療，未再次發(fā)生心臟毒性事件。試驗結(jié)論試驗結(jié)論對于源于使用5-FU或希羅達已出現(xiàn)心臟毒性事件患者，雷替曲塞沒有再次發(fā)生心臟事件。對于這一類型患者，雷替曲塞單藥或聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康均可作為安全有效的替代選擇。

22、毒性應對毒性應對最新系統(tǒng)性綜述結(jié)果最新系統(tǒng)性綜述結(jié)果-歐洲癌癥雜志歐洲癌癥雜志綜述納入綜述納入2020項研究，對項研究，對5-FU5-FU、卡培他濱以及雷替曲塞心臟毒性發(fā)生率、卡培他濱以及雷替曲塞心臟毒性發(fā)生率進行了分析進行了分析結(jié)果：發(fā)現(xiàn)結(jié)果：發(fā)現(xiàn)5-FU/5-FU/卡培他濱心臟毒性發(fā)生率卡培他濱心臟毒性發(fā)生率為為0.55%-19%0.55%-19%（平均心臟毒（平均心臟毒性發(fā)生率分別為性發(fā)生率分別為5.0%5.0%、3.85%3.85%），尚無雷替曲塞引起心臟毒性的報道。，尚無雷替曲塞引起心臟毒性的報道。結(jié)論：雷替曲塞可作為結(jié)論：雷替曲塞可作為5-FU5-FU或卡培他濱心臟毒性以及嚴重心臟

23、病史患或卡培他濱心臟毒性以及嚴重心臟病史患者的者的重要替代選擇。重要替代選擇。19、Anne Polk, et al. Cancer Treatment Reviews, 2013毒性應對毒性應對共入組共入組414414例確診為例確診為mCRCmCRC的患者的患者80.1%80.1%患者具有患者具有CVCV風險（風險（57.0%57.0%高血壓，高血壓，12.8%12.8%糖尿?。?，糖尿?。?，35.2%35.2%患患者既往心血管疾病。者既往心血管疾病。更換至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失敗更換至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失敗49.8%;15min49.8%;15min快速滴快速滴注方式注

24、方式34.8%;CV34.8%;CV風險風險17.6%17.6%；既往；既往CVDCVD（16.216.2% %）以及）以及5-FU5-FU相關(guān)毒相關(guān)毒性性15.2%15.2%；57.2%57.2%的患者接受了雷替曲塞的聯(lián)合方案（奧沙利鉑的患者接受了雷替曲塞的聯(lián)合方案（奧沙利鉑65.0%65.0%；貝伐；貝伐30%30%）既往有急性既往有急性CVCV事件的占事件的占89.1%89.1%的患者更換為雷替曲塞后未再發(fā)現(xiàn)心的患者更換為雷替曲塞后未再發(fā)現(xiàn)心臟毒性。臟毒性。研究結(jié)論：對于既往研究結(jié)論：對于既往CVDCVD病史或病史或CVCV風險系數(shù)高的晚期結(jié)直腸癌患者風險系數(shù)高的晚期結(jié)直腸癌患者，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。20、Annals of Oncology 25( Supplement 4), 2014毒性應對毒性應對ESMO 2013ESMO 2013臨床實踐指南（結(jié)直腸癌篇）推薦：臨床實踐指南（結(jié)直腸癌篇）推薦：雷替曲塞雷替曲塞為因心臟病風險而不適合氟尿嘧啶類的標準替代。為因心臟病風險而不適合氟尿嘧啶類的標準替代。20142014英國英國NICENICE指南（結(jié)直腸癌篇）推薦指南（結(jié)直腸癌篇）推薦推薦推薦雷替曲塞雷替曲塞應用于不耐受應用于不耐受5FU5FU或不適合使用或不適合使用5FU5FU的結(jié)直腸癌患者。的結(jié)直腸癌患者。在治療方案設