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1、 熟悉: 1、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn) 2、藥物排泄途徑(影響腎臟排泄的因素;膽汁排泄與腸肝循環(huán))。 3、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、負(fù)荷量和維持量的概念 4 、血漿蛋白結(jié)合的類型與意義。 了解: 1. 了解開(kāi)放性一室與二室模型、藥物消除速率常數(shù)和藥物消除率的概念。 2了解多次用藥時(shí)的藥時(shí)曲線特點(diǎn)。第1頁(yè)/共62頁(yè) 研究?jī)?nèi)容:藥物的體內(nèi)過(guò)程(機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行處置)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)第2頁(yè)/共62頁(yè)藥物的體內(nèi)過(guò)程 吸收吸收( (A Absorption)bsorption) 分布分布( (
2、D Distribution)istribution) 代謝代謝( (MMetabolism)etabolism) 排泄排泄( (E Excretion)xcretion) 即即ADMEADME四個(gè)基本過(guò)程四個(gè)基本過(guò)程第3頁(yè)/共62頁(yè)FreeBound組織器官代謝物游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化體外肝膽囊小腸肝腸循環(huán)體內(nèi)藥物血管內(nèi)血管外分布藥理效應(yīng)第4頁(yè)/共62頁(yè)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程Drug Transport第5頁(yè)/共62頁(yè) 液態(tài)鑲嵌模型示意圖液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第6頁(yè)/共62頁(yè)藥物的分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散)濾過(guò)(水溶擴(kuò)散) 易化擴(kuò)散(載體轉(zhuǎn)運(yùn)
3、) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(載體轉(zhuǎn)運(yùn)) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):胞飲、胞吐第7頁(yè)/共62頁(yè)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)- - 濾過(guò) 又稱水溶擴(kuò)散,是水溶性的藥物,借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運(yùn)到低壓側(cè)的過(guò)程。(1)分子量100(2)直徑膜孔(3)分子量 腹腔注射 舌下含服 直腸給藥 肌肉注射 皮下注射 口服給藥 皮膚貼劑。第21頁(yè)/共62頁(yè)藥物的分布藥物的分布 藥物吸收后,通過(guò)各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收后,通過(guò)各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程。(動(dòng)態(tài)的、非均一的)到組織器官的過(guò)程。(動(dòng)態(tài)的、非均一的) 影響藥物分布的因素:影響藥物分布的因素:1.藥物與血漿蛋白的結(jié)合率;藥物與血漿蛋白的結(jié)合率;2.局部器官的血流量;局部器官的血流量;3.
4、體液體液pH和藥物的理化性質(zhì);和藥物的理化性質(zhì);4.藥物的組織親和力;藥物的組織親和力;5.體內(nèi)屏障:血腦屏障、胎盤(pán)屏障。體內(nèi)屏障:血腦屏障、胎盤(pán)屏障。第22頁(yè)/共62頁(yè)血漿蛋白1.藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)DPPTKD +DDDP DP游離型(D):能轉(zhuǎn)運(yùn)、有活性、可被消除結(jié)合型(DP):不能轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)活性、不被消除DP DP競(jìng)爭(zhēng)置換非特異性飽和性可逆性藥物與血漿蛋白結(jié)合率越高,起效越慢,維持的時(shí)間越長(zhǎng) 第23頁(yè)/共62頁(yè)與血漿蛋白結(jié)合率與血漿蛋白結(jié)合率藥物結(jié)合型游離型華法林991藥物結(jié)合型游離型華法林982保泰松游離型增加一倍第24頁(yè)/共62頁(yè)2.2.組織血流量藥物分布的規(guī)律:藥物由血流量相對(duì)大
5、的組織器官分布 再轉(zhuǎn)向血流量相對(duì)小的組織器官 最終達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡 例:硫噴妥鈉 腦 脂肪 分布 再分布 效應(yīng)第25頁(yè)/共62頁(yè)3.體液的pH和藥物的理化性質(zhì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)pH=7.0細(xì)胞外細(xì)胞外pH=7.4 弱酸性藥物弱酸性藥物 非解離非解離解離(分布解離(分布 ) 弱堿性藥物弱堿性藥物 解離(分布解離(分布 )非解離非解離弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度高弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度高第26頁(yè)/共62頁(yè)4 4 組織的親和力(1)藥物在親和力高的組織分布較多。(2)例:碘 甲狀腺 鈣 骨骼 汞、砷肝、腎第27頁(yè)/共62頁(yè)5 5 體內(nèi)屏障(1) 血腦屏障:是位于血-腦,血-腦脊液,腦脊液-腦三者之間
6、的屏障,它可限制某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織。組織學(xué)組成:毛細(xì)血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié) 基底膜 星形膠質(zhì)細(xì)胞第28頁(yè)/共62頁(yè)(2) 胎盤(pán)屏障 由胎盤(pán)將母親與胎兒血液隔開(kāi)的屏障。(1)該屏障通透性與普通的生物膜幾無(wú)差別(2)一般藥物均可進(jìn)入。(3)脂溶性高易通過(guò),脂溶性低,不易通過(guò)(4)多因時(shí)間延長(zhǎng),藥物進(jìn)入的較少。(5)可通過(guò)胎盤(pán),又對(duì)胎兒有毒性的藥物,孕婦應(yīng)避免使用。 3.血眼屏障第29頁(yè)/共62頁(yè)藥物的生物轉(zhuǎn)化定義:指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化后果:代謝滅活;少數(shù)活化;最終目的是使其脂溶性 降低、極性增加、易排出體外。步驟: 相反應(yīng)(第一步) 氧化 還原 水解 極性增加 相反應(yīng)(第二步)結(jié)
7、合反應(yīng) 極性進(jìn)一步增加 (葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸)部位:肝臟 微粒體主要酶系:細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)第30頁(yè)/共62頁(yè)肝藥酶特點(diǎn) 肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細(xì)胞色素肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細(xì)胞色素P450P450同工酶同工酶組成組成 特點(diǎn)特點(diǎn) 專一性低,參與許多內(nèi)源性物質(zhì)以及包括藥物、專一性低,參與許多內(nèi)源性物質(zhì)以及包括藥物、毒物等在內(nèi)的外源性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化;毒物等在內(nèi)的外源性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化; 活性有限,容易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制;活性有限,容易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制; 個(gè)體差異大,受年齡、遺傳、疾病影響;個(gè)體差異大,受年齡、遺傳、疾病影響; 易受其他藥物的誘導(dǎo)或抑制。易受其他藥物的誘導(dǎo)或抑制。
8、第31頁(yè)/共62頁(yè)藥酶誘導(dǎo) 一些藥物可使肝藥酶的活性增強(qiáng),加速其它同時(shí)使用的藥物和自身的代謝,使藥理效應(yīng)減弱。 肝藥酶誘導(dǎo)劑:如苯巴比妥、苯妥英、利福平等。第32頁(yè)/共62頁(yè)藥酶抑制 一些藥物則能抑制或減弱肝藥酶活性,可使合用的藥物代謝減慢,藥物活性增強(qiáng)或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 肝藥酶抑制劑:如氯霉素、異煙肼、西咪替丁等。第33頁(yè)/共62頁(yè)藥物的排泄 藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程稱為藥物的排泄。 腎臟是主要排泄器官,其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等第34頁(yè)/共62頁(yè) 酸性 堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)125ml/min血漿流量6
9、50ml/min 濾過(guò) 主動(dòng)分泌 重吸收第35頁(yè)/共62頁(yè)尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響藥物尿液pH重吸收排泄弱酸弱堿第36頁(yè)/共62頁(yè)LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄 (biliary excretion) 和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct第37頁(yè)/共62頁(yè)肝腸循環(huán)n一些藥物或代謝物能從肝細(xì)胞主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中,經(jīng)膽汁排泄入十二指腸,再被吸收,這種現(xiàn)象叫肝腸循環(huán)n肝腸循環(huán)使藥延緩排泄,使血藥濃度維持有效治療時(shí)間延長(zhǎng)第38頁(yè)/共62頁(yè)藥物排泄途徑及特點(diǎn)排泄途徑排泄途徑 特特 點(diǎn)點(diǎn) 腎排泄腎排泄 藥物在腎小管可
10、被重吸收,適當(dāng)調(diào)整尿液藥物在腎小管可被重吸收,適當(dāng)調(diào)整尿液pHpH,影響藥物解離度或,影響藥物解離度或可減少重吸收,促進(jìn)排泄或相反??蓽p少重吸收,促進(jìn)排泄或相反。腎小管分泌藥物是一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,腎小管上有轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸類和弱腎小管分泌藥物是一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,腎小管上有轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸類和弱堿類藥物的二個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),同類藥物間可能有競(jìng)爭(zhēng)性抑制,堿類藥物的二個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),同類藥物間可能有競(jìng)爭(zhēng)性抑制,使藥物排泄減慢。使藥物排泄減慢。 膽汁排泄膽汁排泄經(jīng)膽汁排泄的藥物可能出現(xiàn)肝腸循環(huán):結(jié)合型藥物隨膽汁排入十經(jīng)膽汁排泄的藥物可能出現(xiàn)肝腸循環(huán):結(jié)合型藥物隨膽汁排入十二指腸后,在小腸內(nèi)水解,游離型藥物被重新吸收入血二指
11、腸后,在小腸內(nèi)水解,游離型藥物被重新吸收入血 ,稱之,稱之為肝腸循環(huán),使藥物排泄減慢,如洋地黃毒甙等。肝腸循環(huán)可延為肝腸循環(huán),使藥物排泄減慢,如洋地黃毒甙等。肝腸循環(huán)可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間。長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間。肺臟排泄肺臟排泄是揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑是揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑乳汁排泄乳汁排泄自乳汁排出的藥物,如對(duì)嬰兒有害,則哺乳婦女慎用。自乳汁排出的藥物,如對(duì)嬰兒有害,則哺乳婦女慎用。其他排泄其他排泄途徑途徑 藥物也可自唾液、汗液排泄,糞便中藥物多數(shù)是口服未吸收的藥藥物也可自唾液、汗液排泄,糞便中藥物多數(shù)是口服未吸收的藥物物 第39頁(yè)/共62頁(yè)藥動(dòng)學(xué)的一些基本概念藥動(dòng)學(xué)的一些基本概念 藥
12、物濃度時(shí)間曲線藥物濃度時(shí)間曲線血漿藥物濃度隨時(shí)間的變化過(guò)程稱時(shí)量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖可繪血漿藥物濃度隨時(shí)間的變化過(guò)程稱時(shí)量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖可繪出藥物濃度時(shí)間曲線圖,簡(jiǎn)稱為時(shí)量曲線或藥時(shí)曲線。出藥物濃度時(shí)間曲線圖,簡(jiǎn)稱為時(shí)量曲線或藥時(shí)曲線。第40頁(yè)/共62頁(yè)CT安全范圍藥峰濃度潛伏期 有效期 殘留期tmax藥物的時(shí)量關(guān)系和時(shí)效關(guān)系最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過(guò)程吸收分布第41頁(yè)/共62頁(yè)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)CTAUC是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的一個(gè)重要指標(biāo),常用于制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)??捎锰菪蚊娣e法估算。第42頁(yè)/共62頁(yè)梯形面
13、積法 求AUC0t第43頁(yè)/共62頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 速率過(guò)程與速率常數(shù) 一級(jí)速率過(guò)程與線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程一級(jí)速率過(guò)程與線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程 即單位時(shí)間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除按恒定比例進(jìn)行。此恒定值即速率常數(shù)即單位時(shí)間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除按恒定比例進(jìn)行。此恒定值即速率常數(shù)k k。 若以血藥濃度(若以血藥濃度(C C)的對(duì)數(shù)與時(shí)間)的對(duì)數(shù)與時(shí)間(t t)作圖,為一直線。)作圖,為一直線。 dC = k C ( C的指數(shù)為1) dt第44頁(yè)/共62頁(yè) 零級(jí)速率過(guò)程與非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程零級(jí)速率過(guò)程與非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程 恒量消除恒量消除: : 單位時(shí)間恒定量消除。體內(nèi)藥物大量蓄積,超過(guò)機(jī)體消除能力,機(jī)體以最大能力進(jìn)行恒量消除。
14、單位時(shí)間恒定量消除。體內(nèi)藥物大量蓄積,超過(guò)機(jī)體消除能力,機(jī)體以最大能力進(jìn)行恒量消除。消除曲線呈直線。酒精,消除曲線呈直線。酒精,超劑量超劑量 dC = -k C0 (C的指數(shù)為0) dt第45頁(yè)/共62頁(yè)時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度第46頁(yè)/共62頁(yè)房室模型 一室模型:假定身體由一個(gè)房室組成,給藥后藥物立即均勻地一室模型:假定身體由一個(gè)房室組成,給藥后藥物立即均勻地分別于整個(gè)房室,并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥分別于整個(gè)房室,并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時(shí),時(shí)量時(shí),時(shí)量( (對(duì)數(shù)濃度對(duì)數(shù)濃度) )曲線呈單指數(shù)消除。曲線呈單指數(shù)消除。 二室模型:假定身體由兩個(gè)房室組成,
15、即中央室二室模型:假定身體由兩個(gè)房室組成,即中央室( (血流豐富的器血流豐富的器官如心、肝、腎官如心、肝、腎) )和周邊室和周邊室( (血流量少的器官如骨、脂肪血流量少的器官如骨、脂肪) )。給藥。給藥后藥物立即分布到周邊室。單次靜注給藥時(shí),時(shí)量后藥物立即分布到周邊室。單次靜注給藥時(shí),時(shí)量( (對(duì)數(shù)濃度對(duì)數(shù)濃度) )曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。第47頁(yè)/共62頁(yè)第48頁(yè)/共62頁(yè)血漿半衰期(t1/2) 定義:血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。 指導(dǎo)臨床用藥間隔的依據(jù)。Half-LifeThe amount of time required to
16、rid the body of half of the initial concentration of the drug.一室模型一次給藥經(jīng)過(guò) 5-7 半衰期被消除第49頁(yè)/共62頁(yè)表觀分布容積 是指藥物在體內(nèi)的分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí), 體內(nèi)藥量(D)與血藥濃度(C)的比值。意指體內(nèi)藥物按血漿中同樣濃度分布時(shí)所需的體液總?cè)莘e,并不代表真正的容積。公式如下:第50頁(yè)/共62頁(yè)表觀分布容積的意義 可以計(jì)算產(chǎn)生期望藥物濃度所需要的給藥劑量 估計(jì)藥物的分布范圍,例如VdVd越大,藥物在體內(nèi)的分布廣,蓄積越明顯,易中毒第51頁(yè)/共62頁(yè)清除率(清除率(CLCL) 機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積
17、,也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積,也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除除 CL=A/AUCCL=A/AUC0 0- 意義:意義:CLCL小,首關(guān)消除少,小,首關(guān)消除少,F(xiàn) F大;大; CLCL大,首關(guān)消除多,大,首關(guān)消除多,F(xiàn) F小。小。第52頁(yè)/共62頁(yè)清除率 是指機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能將多少容積血液中的某藥全部清除干凈。用L/h或mL/min為單位表示。 是清除能力總和。 CL=A/AUC0-CL=A/AUC0- 意義:意義:CLCL小,首關(guān)消除少,小,首關(guān)消除少,F(xiàn) F大;大; CLCL大,首關(guān)消大,首關(guān)消除多,除多,
18、F F小。小。ClTotal = Clrenal + ClLiver + CLLung + CLothers第53頁(yè)/共62頁(yè)hrs血漿濃度峰濃度(Cmax) 一次給藥后的最高濃度一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2(1-3)hrsAUC曲線下面積 單位:ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve第54頁(yè)/共62頁(yè)生物利用度 定義:指藥物被吸收進(jìn)入血循環(huán)的藥物相對(duì)量和速度,一般以口服吸收的百分率()表示。 絕對(duì)生物利用度(F)=AUC血管外/AUCIV 相對(duì)生物利用度(Fr )=AUC受試制劑/AUC參比制劑 意義:評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量高低的指標(biāo), 選擇給藥途徑的依據(jù)。 第55頁(yè)/共62頁(yè)Fig. 3-10 某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較 AUC (F)相等,但由于吸收速率不同,相等,但由于吸收速率不同,Tmax及及Cmax不等,療效不同不等,療效不同AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C第56頁(yè)/共62頁(yè)靜
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