β受體阻滯劑在CF治療中的作用課件幻燈PPT

1、b受體阻滯劑在受體阻滯劑在chf治療中的作用治療中的作用ajit bhagwatmd, dm, facc, fise, fcsi, fscaidiplomate, american board of cardiologykamalnayan bajaj hospitalaurangabad, india01020304050607080mean + sd.adapted from bristow. j am coll cardiol. 1993.功能正常功能正常 (n=12)心臟病心臟病 (n=54)b1b2a1*p.05 vs 功能正常功能正常受體密度受體密度 (fmol/mg protei

2、n)*b1:b2 80%:20%b1:b2 65%:35%心功能正常與左心功能下降兩組腎心功能正常與左心功能下降兩組腎上腺受體分布上腺受體分布b受體阻滯劑治療的啟示作用 第一代b受體阻滯劑 (普奈洛爾): 無腎上腺受體選擇性 第二代b受體阻滯劑 (美托洛爾, 比索洛爾): 高beta-1選擇性 ，較少beta-2 作用 + 較低的血管收縮作用. 良好的耐受性 & 更好的灌注 第三代b受體阻滯劑 (卡維地洛): 阻斷a受體, 降低后負(fù)荷, 減少體位性癥狀的發(fā)生 卡維地洛對a受體的阻滯并不是長期的1981 gmt norvegian timolol multicenter study198

3、2/1983 sotalol trial bhat the effect of pindolol.1999 cibis ii merit-hf1985 belfast metoprolol trial miami1987lit1990apsi1993 esvem cash mdc1984premis1986isis-11975effect of chronic beta使用使用b受體阻滯劑的臨床實(shí)驗(yàn)受體阻滯劑的臨床實(shí)驗(yàn)post-mi trials hf trials1996us-chfp1994cibis200. best copernicus capricorn carmen comet19

4、92simpaticetomia cardiaca sx e oxprenololo in pz. con imacibis i: chf患者的生存率患者的生存率無心梗的發(fā)病史無心梗的發(fā)病史1008060400200400600800100012001400生存率生存率(%)生存時(shí)間生存時(shí)間 (days)比索洛爾比索洛爾 安慰劑安慰劑比索洛爾比索洛爾: n = 18 deaths/151 (11.9%)log-rank test p = 0.01安慰劑安慰劑: n = 42 deaths/187 (22.5%)cibis investigators and committees. lechat

5、 ph et al. circulation 1994; 90: 1765177347% reduction降低47%在美國最早的卡維地洛實(shí)驗(yàn) mocha precise mild carvedilol severe carvedilol所有的實(shí)驗(yàn)提前終止是因?yàn)樗劳雎士梢悦黠@的降低 雙盲雙盲, 安慰劑對照安慰劑對照, 隨機(jī)隨機(jī) 2,647 名患者名患者,心功能分級心功能分級 (nyha iii + iv) 在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用比索洛爾在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用比索洛爾(利尿劑利尿劑 + acei) 隨訪隨訪1.3年年cibis ii心功能不全比索洛爾研究心功能不全比索洛爾研究199934% ti

6、me after inclusion (days)1.00.80.600200400600800生存率生存率比索洛爾比索洛爾: 156 deaths (n = 1327)安慰劑安慰劑: 228 deaths (n = 1320)log rank test, p .25solvd2iiiii8.28.8.25save3i57.291consensus trial study group. n engl j med. 1987;316:14291435.2the solvd investigators. n engl j med. 1991;325:293302.3rutherford jd et

7、 al. circulation. 1994;90:17311738.下降下降34%患者的百分比時(shí)間036912 15182120155010merit-hf: 總死亡率總死亡率merit-hf study group. lancet. 1999;253:20012007.p=.0062 (adjusted)美托洛爾美托洛爾(n=1990)安慰劑安慰劑(n=2001)merit-hfcibis-ii隨機(jī)隨機(jī)(臨床導(dǎo)入期臨床導(dǎo)入期)comet 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)3029例例 穩(wěn)定心衰（穩(wěn)定心衰（hf）患者）患者, 紐約心臟病學(xué)會(huì)紐約心臟病學(xué)會(huì) class ii-iv, 接受包括接受包括acei在內(nèi)

8、的標(biāo)準(zhǔn)治療在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療1020例死亡例死亡預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)46年年篩查篩查逐步增加到逐步增加到最大耐受劑量最大耐受劑量/靶劑量靶劑量(起始起始: 卡維地洛卡維地洛 3.125 mg bid, 酒石酸美托洛爾酒石酸美托洛爾 5 mg bid)維持階段每維持階段每4個(gè)月進(jìn)行評估個(gè)月進(jìn)行評估(n 1500) 美托洛爾美托洛爾 50 mg bid(n 1500) 卡維地洛卡維地洛 25 mg bidpoole-wilson pa et al. eur j heart fail 2002;4:321-329.心率 (beats.min-1)美托洛爾卡維地洛時(shí)間 (年)7075800123456585*come

9、t: 心率變化心率變化* p0.05, * p0.01error bars represent 1 standard error 時(shí)間 (年)血壓 (mm hg)708090100110120130012345* * * * * * p = 0.05* p = 0.01* p = 0.001 comet: 血壓變化血壓變化美托洛爾卡維地洛收縮壓舒張壓四個(gè)月時(shí)的差異-1.8 mm hg, (% ci 3.2 to 0.4time (years)死亡率死亡率 (%)010203040012345relativerisk95% cip value卡維地洛 vs 美托洛爾0.8280.736, 0.9

10、310.0017 *卡維地洛美托洛爾17%comet: 首要研究終點(diǎn)首要研究終點(diǎn) 死亡率死亡率 猝死猝死循環(huán)衰竭循環(huán)衰竭中風(fēng)中風(fēng)時(shí)間 (年)死亡率 (%)comet: 死亡類型死亡類型hazard ratio: 0.81 95% ci: 0.677, 0.97p=0.0216hazard ratio: 0.827 95% ci: 0.673, 1.016p=0.0702hazard ratio: 0.332 95% ci: 0.177, 0.624p=0.0006051015200123450510152001234501234012345美托洛爾卡維地洛comet trial: 引起的問題引

11、起的問題1.美托洛爾 ir 50 mg bid 不是有效的治療手段2.美托洛爾 ir 50 mg bid 不如b1受體阻滯劑卡維地洛25mg bid同樣有效3.美托洛爾 ir 50 mg bid 不如美托洛爾xl有效.copernicus卡維地洛對于嚴(yán)重心衰存活率的影響卡維地洛對于嚴(yán)重心衰存活率的影響哥白尼實(shí)驗(yàn)哥白尼實(shí)驗(yàn): 死亡率死亡率 卡維地洛n=1156安慰劑n=1133下降下降35 (p=.0014)死亡數(shù)死亡數(shù)臨床獲益 三個(gè)月內(nèi)改善lvef 逆轉(zhuǎn)lv重塑（質(zhì)量&形狀）：4-12月 生存率獲益 降低scd 降低住院率seniors 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)cleland et al.,

12、eur j heart fail 2004;6:787首要終點(diǎn)首要終點(diǎn)死亡率死亡率375 (35.3%)192 (18.1%)332 (31.1%)169 (15.8%)0.86 (0.74-0.99)0.88 (0.71-1.08)0.0390.214安慰劑安慰劑(n=1061)奈必洛爾奈必洛爾(n=1067)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比hrp存活率存活率p=.01total events = 652061218243036420.40.60.81.0布新洛爾布新洛爾安慰劑安慰劑p=.27total events = 208061218243036420.40.60.81.0布新洛爾布新洛爾安慰劑安慰劑非黑

13、人 (n=2081)黑人 (n=627)17%18%best: 不同種族全因死亡率全因死亡率 the beta-blocker evaluation of survival trial investigators. n engl j med. 2001;344:16591667.隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間cibis iii比索洛爾比索洛爾心功能不全研究心功能不全研究cibis iii: 設(shè)想？設(shè)想？對于慢性心衰患者（對于慢性心衰患者（chf），采用），采用1選擇性選擇性受體阻滯劑受體阻滯劑比索洛爾比索洛爾進(jìn)行初始治療（后加用進(jìn)行初始治療（后加用acei）與先采用）與先采用acei依那普利（后

14、加用依那普利（后加用比比索洛爾索洛爾）是同樣有效和安全的。）是同樣有效和安全的。cibis iii 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)首要終點(diǎn) 研究期末的全因死亡率和全因住院率的研究期末的全因死亡率和全因住院率的聯(lián)合終點(diǎn)聯(lián)合終點(diǎn)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) (選擇性的選擇性的) 研究期末單藥階段期末首要終點(diǎn)的獨(dú)研究期末單藥階段期末首要終點(diǎn)的獨(dú)立因素立因素 單藥治療期末的聯(lián)合首要終點(diǎn)單藥治療期末的聯(lián)合首要終點(diǎn)初始依那普利初始依那普利 (b.i.d.)比索洛爾比索洛爾 o.d.依那普利依那普利 b.i.d1.252.53.755.07.52.55.010.0 mg10.0 mg研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)初始比索洛爾初始比索洛爾比

15、索洛爾比索洛爾 o.d.依那普利依那普利 b.i.d.1.252.53.755.07.52.55.010.0 mg10.0 mg比索洛爾比索洛爾o.d.依那普利依那普利 b.i.d 周study end 1 - 2.5 年16-94 weeks0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *初始加量階段初始加量階段維持期維持期第二期加量階段第二期加量階段第二期維持階段第二期維持階段 整體研究階段的全因住院率整體研究階段的全因住院率 (itt)5060708090100061218277763872

16、8985386b/e vs e/bhr 0.95 (95% ci 0.76-1.19)p=0.66 (difference)% 未住院百分比未住院百分比505505mesi風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)初始比索洛爾初始比索洛爾初始依那普利初始依那普利doi: 10.1161/circulationaha.105.582320首要終點(diǎn)首要終點(diǎn)doi: 10.1161/circulationaha. 105.582320方案治療分析 (pp)5060708090100061218b/e vs e/bhr 0.97 (95% ci 0.78-1.21)non-inferiority p=0.04650349835

17、63532652598073初始比索洛爾初始比索洛爾初始依那普利初始依那普利意向治療分析(itt)5060708090100061218b/e vs e/bhr 0.94 (95% ci 0.77-1.16)non-inferiority p=0.0195055053893882912778776如果95可信區(qū)間（ci）的上限低于風(fēng)險(xiǎn)比(hr)1.17(p0.025),那么認(rèn)為初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療itt定群分析中定群分析中, 初始比索洛爾治療初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療不顯著的劣于初始依那普利治療pp定群分析中，初始比索洛爾治療定群分析中，初始比索洛爾治

18、療不顯著的劣于初始依那普利治療不顯著的劣于初始依那普利治療% withoutendpoint% withoutendpoint風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)月月月月全因死亡率全因死亡率 (itt)7580859095100061218368125470379117475b/e vs e/bhr 0.88 (95% ci 0.63-1.22)p=0.44 (difference)% survival月505505初始比索洛爾初始比索洛爾初始依那普利初始依那普利風(fēng)險(xiǎn)例數(shù) 808590951000123456492473458448434254495481463453446234505505b/e vs e/bhr 0.72 (95% ci 0.42-1.24)p=0.24 (difference)% survival月風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)研究全過程研究全過程單藥治療階段末單藥治療階段末 itt分析，初始分析，初始比索洛爾比索洛爾治療不劣于初始治療不劣于初始