惰性淋巴治療進(jìn)展

1、惰性淋巴瘤治療進(jìn)展 pier luigi zinzani 血液及腫瘤內(nèi)科研究所 “l(fā). e a. sergnoli”bologna大學(xué) 意大利 惰性淋巴瘤：總生存期0510152025301008060402001987-1996 (n=668)1976-1987 (n=513)1960-1976 (n=195)horning. semin oncol. 1996時(shí)間 (年年)生存率(%)現(xiàn) 狀 濾泡淋巴瘤目前的治療? 依據(jù)是什么? 哪些臨床試驗(yàn)結(jié)果值得期待? 目前一系列臨床研究結(jié)果的啟示?試驗(yàn)1：r-cvp vs cvp 研究設(shè)計(jì) 濾泡淋巴瘤 (國(guó)際工作分類 b, c, d組) iiiiv期

2、 18 歲 初治 具有可測(cè)量病變 中心病理復(fù)閱隨機(jī)cvp x 4 周期(q3wk) r-cvp x 4 周期 (q3wk)cvp x 4 周期(q3wk) r-cvp x 4 周期 (q3wk)sd pd 出組cr, pr利妥昔單抗(rituximab) 375 mg/m2 iv d1ctx 750 mg/m2 iv d1vcr 1.4 mg/m2 iv d1pdn 40 mg/m2 po d15 再次分期marcus r, et al blood 2005; 105:14171423無(wú)事件生存率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.9

3、1.0rcvp: 中位 37個(gè)月cvp: 中位17 個(gè)月p = 0.00036672全體患者的pfs ：r-cvp vs cvpmarcus et al jco in press 2008 時(shí)間 (月)r-cvp 顯著延長(zhǎng)各flipi評(píng)分亞組的ttpflipi 01: 預(yù)后良好 p = 0.0288 flipi 2 : 預(yù)后中等 p 0.0001 flipi 35: 預(yù)后不良 p = 0.0009中位 ：22 個(gè)月中位 ：17 個(gè)月cvp中位： 11 個(gè)月時(shí)間 (月)0122436480600.20.40.60.81.072中位： 未達(dá)到中位 ：26 個(gè)月r-cvp中位 ： 37個(gè)月時(shí)間 (月

4、)0122436480600.20.40.60.81.072marcus r, et al. blood 2006; 108:abstract 481無(wú)事件率無(wú)事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0rcvp: 尚未達(dá)到cvp: 中位 22個(gè)月p = 0.00856672cr患者的dfs：r-cvp vs cvp marcus et al jco in press 2008 時(shí)間 (月)無(wú)事件率r-化療 vs 化療治療濾泡淋巴瘤的4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果1. foussard c, et al. j clin oncol

5、2006; 24:abstract 7508.2. herold m, et al. jco 2007; april 9 (epub).3. hiddemann w, et al. blood 2005; 106:37253732.4. marcus r, et al. blood 2006; 108:abstract 481.誘導(dǎo)方案 結(jié)果 (中位) 總生存率chvpr + ifn-1efsnr vs 3 年 p 0.00013.5 年91% vs 84%p = 0.029mcpr2pfsnr vs 29 個(gè)月 p 0.00014 年87% vs 74%p = 0.0096chopr3 tt

6、fnr vs 31 個(gè)月p = 0.00062 年95% vs 90%p = 0.016cvpr4ttp34 個(gè)月 vs 15 個(gè)月p 0.00014 年83% vs 77%p = 0.0290外周血干細(xì)胞移植(pbsct) vs 干擾素(ifn)治療濾泡淋巴瘤pfsr-chop/pbsct (60/67)chop/ifn (60/160)r-chop/ifn (78/95)chop/pbsct(94/131)時(shí)間 (誘導(dǎo)化療結(jié)束后，年)5432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9生存率6789buske c, et al. blood 2006; 108:a

7、bstract 482 and unpublished data24hiddemann w, et al. blood 2006; 108:abstract 483 生存率時(shí)間 (月)0.00.20.40.60.81.001236486072p 0.0001風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)目：nhl 1996nhl 2000538485457419386332794621440250108824201254608496108120glsg 試驗(yàn) nhl 2000glsg 試驗(yàn) nhl 1996利妥昔單抗改善濾泡淋巴瘤患者的os一線治療中突出的問題 蒽環(huán)類藥物及干擾素的地位 延長(zhǎng)的利妥昔單抗 +/-誘導(dǎo)化療治療的價(jià)值

8、 放射免疫治療的作用sakk 試驗(yàn)利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)方案 vs 延長(zhǎng)方案進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性者出組延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)n = 185n = 151隨機(jī)sd,pr,cr在第 12周ghielmini m, et al. blood. 2004; 103: 4416-4423 375 mg/m每周一次 x 4375 mg/m 每 2 個(gè)月一次個(gè)月一次 x 4療效hainsworth維持n=60ghielmini 維持n=73ghielmini觀察n=78orr (%)737577cr (%)373831中位pfs 或中位efs (月)34*2336 (化療初治)15 (既往接受過化療)1219 (化療初治)1

9、0 (既往接受過化療)1-年 pfs (%)69nana2-年pfs (%)64nana* 濾泡淋巴瘤患者：尚未達(dá)到hainsworth j et al. j clin oncol. 2002;20:4261-4267ghielmini m et al. blood. 2004;103:4416-4423誘導(dǎo)化療后的利妥昔單抗治療 (hainsworth, ghielmini)利妥昔單抗 375mg/m 每 2 個(gè)月一次 x 4pd或sd 出組長(zhǎng)期維持利妥昔單抗375 mg/m每周一次 x 4短期維持隨機(jī)pr,cr利妥昔單抗 375mg/m 每 2 個(gè)月一次，至進(jìn)展新的 sakk 35/03

10、試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)癥狀的濾泡淋巴瘤患者協(xié)作組間隨機(jī)對(duì)照 “觀察、等待” 試驗(yàn)濾泡淋巴瘤患者無(wú)癥狀無(wú)大腫塊無(wú)嚴(yán)重器官功能障礙觀察、等待利妥昔單抗 4 周標(biāo)準(zhǔn)方案 繼以維持治療 每 2個(gè)月用藥一次，持續(xù) 2 年隨機(jī)利妥昔單抗4 周標(biāo)準(zhǔn)方案ecog 1496 試驗(yàn)初治的惰性淋巴瘤：cvp后利妥昔單抗維持治療 iii期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) cvp 利妥昔單抗 維持 401例初治的惰性淋巴瘤患者入組，322 例患者隨機(jī)觀察利妥昔單抗 維持 375 mg/m2 q1wk 4 每 6 個(gè)月治療一次 4隨機(jī)pr, cr 或 sdcvp 68 周期cvp = ctx, vcr, pdn一線誘導(dǎo)化療后利妥昔單抗維持治療改善生

11、存ecog 1496 iii期臨床試驗(yàn)中的237 例濾泡淋巴瘤患者 68 周期 cvp 方案誘導(dǎo)化療 利妥昔單抗 維持治療 2 年* vs 觀察 pfsos4 年總體p 值4 年總體p 值利妥昔單抗 維持56%0.000000388%0.03觀察33%72%hochster h, et al. blood 2005; 106:abstract 349.* 375 mg/m2 每周一次，連續(xù)4次， 每 6 個(gè)月治療一次首次完全緩解后的維持治療 2008 延長(zhǎng)化療后的 pfs 延長(zhǎng) 利妥昔單抗 單藥治療后的 pfs 延長(zhǎng)二線治療的 pfs ? 有理由推斷：可為一線 r-化療帶來(lái)進(jìn)一步獲益 prim

12、a 研究：最終設(shè)計(jì)sd/pd 出組惰性淋巴瘤iiiiv期,初治維持 (sakk)每 8 周用藥一次 持續(xù) 24 個(gè)月觀察化療 x 6-8利妥昔單抗 x 8隨機(jī)cr/pr濾泡淋巴瘤的放射免疫治療 (rit)131i tositumomab 鼠源 igg2a 單抗 131i放射性標(biāo)記131i tositumomabcd20tositumomabicd2090y ibritumomab90ytiuxetanibritumomab90y ibritumomab(idec-y2b8) ibritumomab 以利妥昔單抗為母藥的鼠源 單抗 tiuxetan (mx-dtpa) 與抗體結(jié)合的螯合劑 形成強(qiáng)

13、有力的碳酰胺鍵 穩(wěn)定連接 90yb細(xì)胞b細(xì)胞抗原抗原 131i tositumomab 一線鞏固治療濾泡淋巴瘤方案氟達(dá)拉濱 + 131i tositumomab1cvp + 131i tositumomab2chop + 131itositumoma3患者數(shù)目 (n) 35 3090化療后的 orr, % cr 率, % 90 9100 508827rit后的 orr, % cr 率%10083100 8090 67 結(jié)果 (隨訪) 4.4 年時(shí)72% ccr2.3 年時(shí)77% ccr4 年時(shí)pfs 70% os 91%1leonard j, et al. proc am soc clin o

14、ncol. 2004;22:560 abstract 6518)2link bk, et al. proc am soc clin oncol. 2004;22:560 (abstract 6520) 3press o, et al. blood 2005;106:107a (abstract 352)歐洲協(xié)作組間研究 90y ibritumomab一線治療濾泡淋巴瘤的 iii期臨床試驗(yàn) (fit)誘導(dǎo)化療*新診斷的濾泡淋巴瘤 iiiiv期cr /prnrpd出組90y ibritumomab無(wú)進(jìn)一步治療*由醫(yī)生決定，如clb、chop、cvp、flu等等*n=400 (入組結(jié)束時(shí)間： 200

15、5年1月)研究開始? 利妥昔單抗 對(duì)pfs的影響fit：隨機(jī)后的總體 cr 率一線方案對(duì)照組, %zevalin, %cr/crucr/cru總體53.3 87.4苯丁酸氮芥 (瘤可寧)31.6 85.0cvp / cop39.6 86.8chop56.1 84.6chop-樣67.7 86.7含氟達(dá)拉濱的聯(lián)合方案50.0100.0含利妥昔單抗的聯(lián)合方案71.0 92.9fit：首要觀察終點(diǎn)總體中位 pfs * p 0.0001zevalin: 37 個(gè)月n = 208對(duì)照組: 13.5 個(gè)月n = 206*中位觀察時(shí)間 3.5 年 時(shí)間 (從隨機(jī)起，月)無(wú)進(jìn)展生存率(%)fm 后續(xù)貫 90y

16、ibritumomab 治療 初治的非濾泡型惰性淋巴瘤的ii期臨床試驗(yàn) fm q28 x 6 周期 90y ibritumomab tiuxetanfm結(jié)束后 610 周fm結(jié)束后46 周重新分期共入組26 例患者institute sergnolizinzani et al, cancer 2008主要患者特征 (n=26)institute sergnolizinzani et al, cancer 2008fm 方案化療的臨床緩解情況 (n=26)cr 13 (50 %) pr 8 (30%) pd 5 (20%) institute sergnolizinzani et al, can

17、cer 2008zevalin 治療的臨床緩解情況 (n=20)institute sergnolizinzani et al, cancer 2008血液學(xué)毒性的持續(xù)時(shí)間institute sergnolizinzani et al, cancer 2008zevalin治療后的血液學(xué)毒性 (n=20)institute sergnolizinzani et al, cancer 2008 fm (口服的氟達(dá)拉濱/米托蒽醌)后續(xù)貫90yibritumomab 治療初治的濾泡淋巴瘤的ii期臨床試驗(yàn) (flumiz) fm q28 x 6 周期 90y ibritumomab tiuxetanf

18、m結(jié)束后 610 周fm結(jié)束后46 周重新分期 共入組 61例患者 institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008主要患者特征 (n=61)institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008fm 方案化療的臨床緩解情況 (n=61)cr 37 (61%) cru 6 (10%) pr 17 (27%) pd 1 (2%) institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008zevalin 治療的臨床緩解情況 (n=57)ins

19、titute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008cr43例cr55例pr17例pr2例不適宜接受zevalin治療2 例(12%)3 例(18%)12 例(70%)43 例zevalininstitute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008bcl-2 監(jiān)測(cè)* 這些患者均存活, 并處于影像學(xué)完全緩解中institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008zevalin治療后的血液學(xué)毒性 (n,%) institute sergnolizinz

20、ani et al, lancet oncology 2008血液學(xué)毒性的持續(xù)時(shí)間institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 200857 例患者的總生存期(os) 以及無(wú)進(jìn)展生存期 (pfs) 曲線institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008無(wú)事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0rcvp: 中位 37個(gè)月cvp: 中位17 個(gè)月p = 0.00036672全體患者的pfs ：r-cvp vs cvpmar

21、cus et al jco in press 2008 時(shí)間 (月)歐洲協(xié)作組間研究一線治療數(shù)據(jù) (fit試驗(yàn)) pfs 對(duì)照組 13 個(gè)月 - 6.3 個(gè)月 (pr) - 29 個(gè)月 (cr ) pfs 90 y 37 個(gè)月 -29 個(gè)月 (pr) -54 個(gè)月 ( cr )hagenbeek et al ash 2007 abst 643緩解程度與緩解持續(xù)時(shí)間相關(guān) 上述 rit 試驗(yàn)結(jié)果對(duì)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響 rit是否可較利妥昔單抗帶來(lái)更大獲益? rit治療后利妥昔單抗維持治療的作用? 哪些患者將會(huì)獲益 ? - flipi 評(píng)分高危或低危者 - 達(dá)到pr 或 cr 者 隨機(jī)隨機(jī) 1隨機(jī)

22、隨機(jī) 2, 按緩解情況分層按緩解情況分層draft 試驗(yàn)設(shè)計(jì) uk ncri濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤 flipi 評(píng)分評(píng)分 02r-chop x 6-8 r-cvp x 8cr/prr 維持治療維持治療 2 年年pet 掃描 1生物標(biāo)記檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)pet 掃描 2zevalin 鞏固鞏固pds/sds出組利妥昔單抗 維持治療每 8 周用藥一次 持續(xù) 2 年r-chop(4-6周期)zevalin-beam+ asctzevalin隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)prcr療效評(píng)價(jià)pet ?draft 協(xié)作組間研究計(jì)劃65 歲以下的新診斷的濾泡淋巴瘤flipi評(píng)分 35 分 (或 2 分且腫瘤負(fù)荷大者)asct(

23、 autologous stem cell transplantation )：自體干細(xì)胞移植后 r (rituximab) 時(shí)代疾病復(fù)發(fā)后的治療選擇 患者可大致分為兩類 既往未應(yīng)用過 利妥昔單抗 者 既往利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)者 - “早期復(fù)發(fā)” “晚期復(fù)發(fā)” 隨機(jī)chop 3 周方案(最多最多 6 周期周期)r-chop 3 周方案(最多最多 6 周期周期) eortc 20981 利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)/耐藥的濾泡淋巴瘤觀察 (需要時(shí)再次治療需要時(shí)再次治療)利妥昔單抗 維持(375 mg/m2 每每3 個(gè)月一次，個(gè)月一次，至復(fù)發(fā)或最長(zhǎng)時(shí)間至復(fù)發(fā)或最長(zhǎng)時(shí)間 2 年年)crprvan oers

24、 mh, et al. blood 2006; 108:32953301隨機(jī)chop 或 r-chop治療緩解后利妥昔單抗維持治療均可顯著改善 pfs chop治療后的pfs (n=145)總體 log-rank 檢驗(yàn): p 1st crcup 試驗(yàn): pfs1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012243648607284時(shí)間(月)生存率 (%) 24 9 6 6 4 2 1 1 22 16 11 11 11 9 8 2 24 16 12 12 12 8 6 3 事件總體化療2024未凈化922凈化1124風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)目化療未凈化凈化schouten hc, et a

25、l. j clin oncol. 2003; 21: 3918-3927rit 治療復(fù)發(fā)/難治的低度惡性的b細(xì)胞nhl (after hiddemann et al 2006)文獻(xiàn)藥物研究期別患者數(shù)目緩解率獲益情況kaminski (2000)bexxari/ii42orr 71% cr32%中位 pfs 12 個(gè)月 (cr 者 20 個(gè)月)vose (2000)bexxarii47orr 57%cr 32%中位 dr 99 個(gè)月 (cr 者 199 個(gè)月)kaminski (2001)bexxarii60orr 65%cr 20%中位 dr 65 個(gè)月witzig (1999)zevalini/ii51orr 67%cr 26%dr 117 + 個(gè)月witzig (2002)zevaliniii143orr 80%cr 34%dr 142 個(gè)月wiseman (2002)zevalinii30orr 83%cr 43%ttp 94 個(gè)月witzig (2002zevalinii54orr 74%cr 15%ttp 68 個(gè)月dr：緩解持續(xù)時(shí)間pr, crr-化療利妥昔單抗維持ibri