《中藥新藥用于功能性消化不良的臨床研究技術(shù)指導原則》（征求意見稿）

1、中藥新藥用于（征求意見稿）導原則家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2017年4月一、概述1二、臨床研究要點2（一）臨床試驗的目的和定位2（二）中醫(yī)證候診斷4（三）受試者選擇（納入標準、排除標準）5（四）中止/退出標準7（五）對照選擇8（六）療程與觀察時點設(shè)計9（七）有效性評價9（八）安全性評價12（九）合并用藥12（十）試驗的質(zhì)量控制13（）統(tǒng)計方法13（十二）隨訪14四、參考文獻14五、著者14中藥新藥用于功能性消化不良的臨床研究指導原則一、概述功能性消化不良(functional dyspepsia, fd)是指胃和十二指腸功 能紊亂引起的、經(jīng)檢查排除器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征，主要癥狀包括

2、： 餐后飽脹、早飽感、中上腹痛、中上腹燒灼感，還可包括其他癥狀，如上腹 部脹氣、曖氣、惡心、嘔吐等。fd分為上腹痛綜合征和餐后不適綜合征2 個亞型，可能的機制包括胃十二指腸運動功能紊亂，內(nèi)臟感覺高敏，胃酸分 泌增加，幽門螺桿菌感染，精神心理因素等。fd歸屬于中醫(yī)的“胃月完痛”和“胃痞”范疇。本病多因感受外邪、飲 食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦過度、稟賦不足，從而導致中焦氣機阻滯，脾胃升 降失調(diào)，運化功能失健。病理表現(xiàn)多為本虛標實，虛實夾雜，本虛多為脾 虛，標實多為氣滯、濕阻等。fd治療的主要目的是改善患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量。目前的治療 手段主要包括調(diào)整飲食生活方式、抑制胃酸、促進胃腸動力、調(diào)節(jié)內(nèi)臟

3、敏感 等。但近1/3的患者療效不滿意，癥狀反復(fù)。目前的臨床研究資料顯示， 中藥治療可改善fd消化不良的癥狀，顯示了良好的前景。本指導原則旨在為治療功能性消化不良而開發(fā)的中藥、天然藥物的臨 床研究提供建議和指導，需要特別說明的是，本指導原則所提出的要求，是 目前較為一致的看法和認識，不能完全代替研究者的臨床實踐。功能性消化 不良患者的分型、臨床表現(xiàn)、證候類型、治則治法等各有不同，研究者應(yīng)根 據(jù)所研究藥物的特點和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，遵照藥物臨床 試驗質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice, gcp )要求，以科學的精 神、嚴謹?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計臨床試驗方案，以客觀評

4、價中藥新藥治療功能性 消化不良的安全性與有效性。二、臨床研究要點以功能性消化不良為適應(yīng)證的中藥新藥臨床試驗旨在明確中藥新藥的 安全性和有效性。臨床研究前，應(yīng)在充分了解藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、臨床前 研究及中醫(yī)證候分型等前提下，根據(jù)立題依據(jù)，確定臨床定位，制定科學、 規(guī)范的臨床試驗方案。開始臨床試驗前，應(yīng)設(shè)立合理的洗脫期。各期臨床試 驗之間應(yīng)進行合理銜接，并根據(jù)不同階段的臨床試驗研究結(jié)果不斷地進行風 險/受益評估，盡可能在早期淘汰毒副作用大、風險高或無效的藥物，以控 制藥物研發(fā)風險。臨床試驗設(shè)計還應(yīng)注意體現(xiàn)中藥新藥在同類藥物中的優(yōu) 勢。（一）臨床試驗的目的和定位臨床試驗的目的為明確中藥新藥治療功能性

5、消化不良的安全性和有效 性。中藥新藥治療功能性消化不良的臨床定位著重于緩解患者的臨床癥 狀、提高生活質(zhì)量。觀察試驗藥物對臨床癥狀（總體癥狀、單項癥狀）的改 善程度；改善中醫(yī)證候，可在中醫(yī)癥狀分級量化的基礎(chǔ)上，評價試驗藥物的 證候療效；提高患者生存質(zhì)量，采取生存質(zhì)量量表評估試驗藥物對患者生存 質(zhì)量的改善程度；通過設(shè)定合理的隨訪期限評價藥物的遠期療效。如果新藥的定位主要針對胃動力障礙、內(nèi)臟高敏感等病理生理改變， 應(yīng)選擇相關(guān)客觀指標如胃排空等進行療效評價。功能性消化不良西醫(yī)診斷標準主要根據(jù)羅馬iv診斷標準:1. fd診斷標準：包括以下1項或多項：餐后飽脹不適b. 早飽不適感；c. 中上腹痛d. 中上

6、腹燒灼不適無可以解釋上述癥狀的結(jié)構(gòu)性疾病的證據(jù)（包括胃鏡檢查）診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標準確診eps和（或）pds必須符合以上標準2. 餐后不適綜合征（pds）診斷標準必須包括以下1項或2項，且至少每周3 0：a. 餐后飽脹不適（以致影響日?；顒樱゜. 早飽不適感（以致不能完成平常餐量的進食）常規(guī)檢查（包括胃鏡檢查）未發(fā)現(xiàn)可解釋上述癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性 或代謝性疾病的證據(jù)診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標準支持診斷的條件：比也可存在餐后中上腹痛或燒灼感、中上腹脹氣、過度曖氣和惡心b.嘔吐要考慮其他病癥c燒心不是消化不良的癥狀，但常與本病并存d. 如癥狀在排便

7、或排氣后減輕，通常不應(yīng)將其考慮為消化不良的癥狀e. 其他個別消化癥狀或癥狀群（如gerd和ibs癥狀）可與pds并存3. 上腹痛綜合征（eps）診斷標準必須包括以下1項或2項，且至少每周1日a.中上腹痛（以致影響日?；顒樱?b.中上腹燒灼不適感（以致影響日常活動）常規(guī)檢查（包括胃鏡檢查）未發(fā)現(xiàn)可解釋上述癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性 或代謝性疾病的證據(jù)診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月，近3個月符合以上診斷標準支持診斷的條件：比疼痛可因進餐誘發(fā)或緩解，或者可發(fā)生在空腹時b. 也可存在餐后中上腹脹氣、曖氣和惡心c. 持續(xù)嘔吐提示可能為其他病癥d. 燒心不是消化不良的癥狀，但常與本病并存e. 疼痛不符合膽囊或oddi

8、括約肌功能障礙的診斷標準f. 如癥狀在排便或排氣后減輕，通常不應(yīng)將其考慮為消化不良的癥狀g. 其他消化癥狀（如gerd和ibs癥狀）可與pds并存（二）中醫(yī)證候診斷在中醫(yī)理論指導下的組方，應(yīng)根據(jù)處方功效合理確定中醫(yī)證候并提供 充分依據(jù)。對于中藥有效成份、有效部位制劑，鼓勵進行證候探索性研究，可用 臨床試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關(guān)性以及所研究藥物適宜的 中醫(yī)證候。鑒于目前證候客觀化、標準化研究的基礎(chǔ)和現(xiàn)狀，臨床試驗設(shè)計 中，證候相關(guān)辨證標準、療效標準應(yīng)采用較成熟的、規(guī)范的、公認的標準。本指導原則針對中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究 中，是否限定中醫(yī)證候，需要結(jié)合所研究藥物

9、的實際情況而定。功能性消化不良根據(jù)功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見 （2017）分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱 錯雜證5個證型，如針對其他證型應(yīng)提供充分的證據(jù)。1. 脾虛氣滯證主癥：胃月完痞悶或脹痛；納呆。次癥：曖氣；疲乏；便澹。舌脈：舌淡，苔薄白，脈細弦。2. 肝胃不和證主癥：胃月完脹滿或疼痛；兩脅脹滿。次癥：每因情志不暢而發(fā)作或加重；心煩；曖氣頻作；善嘆舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈弦。3. 脾胃濕熱證主癥：舵腹痞滿或疼痛；口干或口苦。次癥：口干不欲飲；納呆；惡心或嘔吐；小便短黃。舌脈：舌紅，苔黃厚膩，脈滑。4. 脾胃虛寒（弱）證主癥：胃皖隱痛或痞滿；喜溫喜按。次癥：

10、泛吐清水；食少或納呆；疲乏；手足不溫；便澹。舌脈：舌淡，苔白，脈細弱。5. 寒熱錯雜證主癥：胃舵痞滿或疼痛，遇冷加重；口干或口苦。次癥：納呆；嘈雜；惡心或嘔吐；腸鳴；便澹。舌脈：舌淡，苔黃；脈弦細滑。證候診斷：主癥必備,加次癥2項，參考舌脈，即可診斷。（三）受試者選擇（納入標準、排除標準）1. 納入標準根據(jù)試驗?zāi)康暮投ㄎ?、處方特點及前期試驗結(jié)果制定合適的病例納入 標準，包括功能性消化不良的分型、中醫(yī)證候、適宜年齡范圍及性別等。符合功能性消化不良rome iv診斷標準，可根據(jù)藥物的功能主治決定 是否進行上腹痛綜合征和餐后不適綜合征的分層研究。入組患者主要癥狀評分應(yīng)該在ii級以上。（評判標準見下文

11、有效性評 價部分）符合脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾虛濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯雜 證等中醫(yī)證候標準，或者根據(jù)處方的組成特點另行制定其他證候的標準。入組的受試者年齡一般限定在1865歲之間，性別不限；也可根據(jù)處 方的適應(yīng)人群擴大年齡范圍，確定特定的性別要求。根據(jù)藥物的劑型、給藥 途徑、作用機制和中醫(yī)證候特點合理制定納入病例的病程。受試者應(yīng)在知曉試驗的目的、藥物的主要作用、風險及獲益的基礎(chǔ)上 簽署知情同意書，志愿受試，知情同意過程符合gcp的相關(guān)規(guī)定。入組患者必須有胃鏡檢查（未見異常和非萎縮性胃炎）報告，應(yīng)以6 個月內(nèi)三級甲等醫(yī)院的檢查結(jié)果為準。2. 排除標準排除標準需根據(jù)藥物的特點、目標適應(yīng)癥的情

12、況，考慮有效性、安全 性及倫理學等因素合理制定。消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病引起的消化不良，如消化性潰瘍、反流性食管 炎、糜爛性胃炎（2級以上）、萎縮性胃炎、消化道腫瘤、消化道出血、肝膽 胰腺疾病、腸梗阻、炎癥性腸病等；影響消化道動力的全身疾病，如糖尿病、慢性腎功能不全、結(jié)締組織 病、神經(jīng)系統(tǒng)病變等；具有嚴重的原發(fā)性心、腦、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴重疾有腹部手術(shù)史（闌尾切除術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)除外）；妊娠期、哺乳期婦女，近期有生育計劃的患者；法律規(guī)定的殘疾患者（盲，聾，啞，智力障礙，精神障礙，肢體殘 疾）；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；近期或正在參加其他藥物臨床試驗者，或服用的藥物可能對試驗藥物 的有效

13、性評估產(chǎn)生影響（如抑酸/制酸藥、非笛體類抗炎藥、抗膽堿能藥 物、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥等）；過敏體質(zhì)，如對兩種或以上藥物或食物過敏史者，或已知對本藥成分 過敏者；根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病 變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況。（四）中止/退出標準根據(jù)功能性消化不良的臨床特點，在中藥新藥臨床試驗中，應(yīng)根據(jù)受 試者的依從性、臨床反應(yīng)等具體情況制定嚴格的中止/退出標準。治療期間出現(xiàn)癥狀加重，且不能緩解，或出現(xiàn)與試驗藥物無關(guān)的新發(fā) 疾病，影響藥物療效評價，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨床研究者。治療期間發(fā)生不良事件或嚴重不良事件，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨 床研究者。臨床研

14、究方案實施中發(fā)生了重要偏差，如依從性太差等，難以評價藥 物療效。受試者在臨床研究過程中不愿意繼續(xù)進行臨床研究，提出退出臨床研 究者。受試者在臨床研究過程中受孕。（五）對照選擇1.安慰劑對fd屬于功能性疾病，在符合醫(yī)學倫理學原則的前提下，建議選擇安慰劑作為對照藥。設(shè)置安慰劑對照可以克服研究者、受試者和參與療效和安全 性評價的工作人員等由于心理因素所造成的偏倚。通常情況下，臨床研究設(shè) 計中為確定受試藥本身是否有肯定的治療作用，宜選用安慰劑對照，只有證 實受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時，才能確定受試藥物本身的藥效作用。ttt期確證性研究必須進行安慰劑對照試驗。2.陽性藥對為了研究中藥新藥療效和特點，體現(xiàn)上市

15、價值，可在安慰劑對照的基礎(chǔ)上選擇陽性藥對照，對照藥選擇應(yīng)安全可靠、公認有效、可比。安全：具有較高的安全性是藥物上市的基礎(chǔ)，也應(yīng)是選擇其作為臨床試驗陽性對照藥物的前提?？煽康陌踩圆皇侵杆幬餂]有不良反應(yīng)的絕對安 全，而是對于藥物的不良反應(yīng)有較清楚的認識和研究，對潛在可能發(fā)生的不 良反應(yīng)可以預(yù)期。有效：中成藥作為陽性藥，需考慮：是否通過安慰劑對照試驗，如 果藥物上市前通過嚴格的安慰劑臨床試驗證明其有效性，無疑是可靠的對照 藥。是否經(jīng)過優(yōu)效性檢驗，如果藥物經(jīng)過嚴格規(guī)范的優(yōu)效性檢驗，不論對 照組是安慰劑、西藥，還是中藥，如果優(yōu)效性檢驗證明試驗組療效優(yōu)于對照 組且有臨床意義，那么試驗組藥物的有效性是肯定

16、的。是否開展了上市后 循證研究，如藥物上市前未進行嚴格規(guī)范的臨床試驗，但近年開展了嚴格的 上市后循證研究，證明其有效性的藥物，也可以作為對照藥?？杀龋嚎杀刃允顷栃詫φ账庍x擇的另一個標準。對照藥物應(yīng)是中藥制 劑，并具有與試驗藥物相同或相似的功效主治。在沒有相同或類似功效主治 的中藥制劑時，也可選用西藥作為對照藥，但必須是指南推薦的治療藥物， 療效評價指標應(yīng)包含西醫(yī)評價標準。（六）療程與觀察時點設(shè)計根據(jù)臨床試驗?zāi)康?，藥物處方特點和給藥途徑，主要療效指標的變化 特點，設(shè)定合理的療程和觀察時點。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點， 從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時間，推薦臨床研究中療程 4-

17、12周。臨床癥狀采用日志卡記錄，每1至2周訪視1次；評價客觀療效的 檢查項目及量表在治療前后各記錄1次。（七）有效性評價有效性評價方法、觀察指標和療效判定標準應(yīng)根據(jù)臨床試驗?zāi)康暮投?位合理確定。不同的研究目的和定位，其療效評價方法、療效指標、療效判 定標準也不相同。在對中藥的療效觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點和 規(guī)律。中藥新藥臨床試驗前的設(shè)計方案中必須確定主要療效指標、次要療效 指標和判定標準。應(yīng)依據(jù)治療功能性消化不良臨床試驗研究領(lǐng)域公認的標 準，對主要療效指標和次要療效指標進行科學、規(guī)范的評估，使其能準確可 信的反映受試藥的臨床療效。證候療效評價指標應(yīng)使用能夠反映證候特征的 動態(tài)變化指標

18、（如癥狀、體征和舌象等）為主要評價依據(jù)。鼓勵具有中醫(yī)特 色的療效指標，如fd中醫(yī)證候分級量化指標等。功能性消化不良是功能性疾病，一般將癥狀療效作為主要療效評價指 標：1 癥狀療效11總體癥狀療效評價：1. 1. 17點likert量表療效評價每周臨床研究者詢問受試者以下問題：“在過去的一周內(nèi)，您的消化不 良癥狀與治療前相比緩解程度如何？ ”患者在癥狀明顯改善，癥狀改 善，癥狀輕微改善，沒有變化，癥狀輕微加重，癥狀加重，癥狀 明顯加重。在治療周期的最后訪視時點，選擇-的患者定義為治療有應(yīng) 答，選擇-的患者定義為無應(yīng)答。1. 1.2 總體癥狀積分評價總體癥狀包括餐后飽脹不適、早飽感、中上腹痛、中上

19、腹燒灼感。觀 察治療前后癥狀的程度及頻率，癥狀積分二工（癥狀嚴重程度x發(fā)作頻率）主要癥狀綜合療效評價，可根據(jù)治療前后癥狀積分變化進行統(tǒng)計分 析。癥狀發(fā)作頻率判定標準癥狀0級（0分）i級（1分）ii級（2分）iii級（3分）餐后飽脹不適無每周3天每周45天每周67天早飽感無每周3天每周45天每周67天中上腹痛無每周12天每周34天每周$5天中上腹燒灼感無每周12天每周34天每周鼻5天癥狀嚴重程度判定標準癥狀0級（0分）i級（1分）11級（2分）111級（3分）餐后飽脹不適從未有過輕度，不影響日常生活中度，尚能夠忍受，已經(jīng)部重度，難以忍受，明顯影分影響了日常生活響日常生活早飽感從未有過輕度，不影響

20、日常生活中度，尚能夠忍受，已經(jīng)部重度，難以忍受，明顯影分影響了日常生活響日常生活中上腹痛*013467以上中上腹燒灼感 從未有過輕度，不影響日営生活 中度，尚能夠忍受，已經(jīng)部 重度，難以忍受，明顯影分影響了日常生活響日常生活*注：參照視覺模擬評分(vas)：應(yīng)用視覺模擬測評卡對研究對象的疼痛劇烈程度進行評分，評測卡共有10個刻度，刻 度"0”表示無痛，刻度"10”表示難以忍受的劇痛，數(shù)值越高表示疼痛越劇烈。1.2單項癥狀的療效評價單項癥狀的療效評價標準：臨床緩解：癥狀消失；臨床有效：癥 狀發(fā)作頻率和嚴重程度改善1級以上者；無效：癥狀無改善或癥狀加重。1.3中醫(yī)證候療效評價中

21、醫(yī)證候療效評價需考慮到不同證型的主癥、次癥特點及變化情況， 制定合理的證候評價標準。根據(jù)癥狀輕重程度，釆用4級分級標準進行計 分：0級：無；i級：癥狀輕微，不影響日常生活；ii級：癥狀明顯，部分 影響日常生活；iii級：癥狀嚴重，顯著影響工作生活。證候療效指數(shù)應(yīng)采用尼莫地平法計算，計算公式：證候積分減少百分 率二(治療前積分-治療后積分)/治療前積分x100%o1.4生活質(zhì)量和精神心理療效評價功能性消化不良是功能性胃腸病，常會影響患者的生存質(zhì)量及精神心 理狀態(tài)，相關(guān)評價應(yīng)選用公認的評價工具。生存質(zhì)量評分工具分為普適性量 表和疾病專用量表工具。普適性量表常用的有世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量簡表 (wh0

22、q0l-bref)、簡明健康狀況量表(sf-36)等。疾病專用量表可選擇尼 平消化不良指數(shù)(nepean dyspepsia index, ndi)、功能性消化不良生活質(zhì) 量量表(fdq0l)、中醫(yī)脾胃系疾病患者報告結(jié)局量表等。常用的精神心理狀態(tài)評價量表有漢密爾頓焦慮量表(handl ton anxiety scale , hama )和漢密 爾頓抑 郁量表(hamiiton depression scale, hamd)等。（a）安全性評價研究者應(yīng)本著對受試者負責的態(tài)度，結(jié)合所研究藥物的特性和前期研 究結(jié)果，有目的地進行安全性研究。在試驗中應(yīng)該密切觀察受試者的反應(yīng)情 況，進行安全性的評價。首

23、先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、 尿、便常規(guī)，肝、腎功能，血糖和心電圖等安全性指標，具體參照中藥新 藥臨床研究一般原則。其次，還應(yīng)充分考慮到處方組成及已經(jīng)暴露的一切 可疑的安全性問題，根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼炈幬锟赡艽嬖跐撛诘陌踩詥栴}及 臨床前研究毒理結(jié)果，設(shè)計相應(yīng)的安全性指標，并設(shè)立合理的檢測時點。試 驗過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實驗室指標的異常，應(yīng)及時觀察受試者病情變 化，并及時復(fù)查、追蹤，進行綜合分析，重視不良事件的報告。再者，對于 安全性評價，除受試者的自行報告之外，在訪視時進行實驗室檢查，并由臨 床試驗負責人員通過問卷調(diào)查表確定不良事件。在臨床試驗中，一旦獲得受試者

24、簽署的、注明日期的知情同意書后， 受試者（可能的話，也包括其看護人、代理人或法定監(jiān)護人）報告的不良事 件將被記錄，直至試驗結(jié)束。研究者將根據(jù)申辦者的要求，對患者報告的不 良事件進行一段時間的隨訪。臨床試驗期間著重觀察可預(yù)期的不良反應(yīng)，并應(yīng)注意隨時觀察和記錄 非預(yù)期的不良反應(yīng)。試驗過程中若出現(xiàn)不良事件和實驗室指標的異常，應(yīng)及 時觀察受試者伴隨癥狀，并及時復(fù)查、跟蹤，分析原因。如有必要及時增加 其他相關(guān)的安全性檢測指標以判斷受試者的轉(zhuǎn)歸、與藥物的相關(guān)性。（九）合并用藥在整個臨床試驗期間，對胃腸道動力、胃酸分泌、胃黏膜以及對內(nèi)臟 感覺有影響的藥物禁用，包括：抗膽堿藥，ppi, h2受體阻滯劑，解痙藥

25、， 止吐藥，助消化藥以及黏膜保護劑，促動力藥，鎮(zhèn)痛藥，局麻藥，鎮(zhèn)靜藥， 抗焦慮抑郁藥，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，吐類抗真菌藥，等以及對本病有影響的 相關(guān)中藥。如果在臨床試驗中伴隨使用了某些藥物，則應(yīng)在病例報告表中記錄每 天的給藥量、給藥時間、給藥原因等。如果需要對不良反應(yīng)進行治療，則應(yīng) 由試驗負責人員決定進行給藥，如果藥物是影響臨床試驗評估的禁止藥物， 則受試者必須退出試驗。合并髙血壓病、冠心病等基礎(chǔ)疾病的受試者，應(yīng)注意評價合并用藥對 藥物療效和安全性的影響。應(yīng)預(yù)先明確規(guī)定對有效性和安全性評價有影響 的、不應(yīng)使用的相關(guān)藥物。(十)試驗的質(zhì)量控制治療功能性消化不良的藥物療效評價多為主觀評價的指標，質(zhì)量控制 尤為重要。在進行試驗前，應(yīng)對各中心研究者進行統(tǒng)一培訓，并進行一致性 檢測。研究者和參與研究的其他工作人員應(yīng)履行職責，并嚴格遵循臨床試驗 方案，采用標準操作規(guī)程，以保證試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實施。 臨床試驗中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須 進行