惡性腫瘤分子靶向治療ppt課件

1、LOGOmolecular targeting therapy of cancer本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)志愿者醫(yī)師本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)志愿者醫(yī)師制造制造12320bst/Contents分子靶向治療的概念1分子靶向治療藥物的分類2分子靶向治療藥物的作用機制3分子靶向診療根本步驟4結(jié)語5概念概念v 針對能夠?qū)е录毎┳兊沫h(huán)節(jié)如細胞信號傳針對能夠?qū)е录毎┳兊沫h(huán)節(jié)如細胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管構(gòu)成、自殺基因等，從分子體、抗腫瘤血管構(gòu)成、自殺基因等，從分子程度來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫程度來逆轉(zhuǎn)這種惡性生

2、物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全衰退的一種全新的瘤細胞生長，甚至使其完全衰退的一種全新的生物治療方式。生物治療方式。 v是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進展之一。是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進展之一。 狹義的定義: 腫瘤靶向治療是利器具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。靶向治療和傳統(tǒng)細胞毒藥物對比：靶向治療和傳統(tǒng)細胞毒藥物對比： 靶向治療靶向治療 細細胞毒藥物胞毒藥物1 靶向性：高度特異性靶向性：高度特異性 靶靶向性

3、差向性差 高度選擇性高度選擇性 高度親和作用高度親和作用2 非細胞毒性，副反響輕非細胞毒性，副反響輕 細胞毒性，細胞毒性，副反響重副反響重3 療效療效/毒性比高毒性比高 療效療效/毒性比低毒性比低4 個體化程度高個體化程度高 個體化治個體化治療較難實施療較難實施5 對腫瘤細胞起調(diào)對腫瘤細胞起調(diào) 有殺傷有殺傷和抑制造用和抑制造用 節(jié)和穩(wěn)定作用節(jié)和穩(wěn)定作用分子靶向治療藥物的分類分子靶向治療藥物的分類(1)按作用機制分類： 1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑； 2.新生血管抑制劑； 3.環(huán)氧合酶抑制劑； 4.葉酸抑制劑。 按藥物特點可分為二類： 小分子化合物() smart drugs) 單克隆抗體Mab 小分

4、子化合物小分子化合物Smart drugs 單克隆抗體單克隆抗體monoclonal antibodies大分子單克隆抗體大分子單克隆抗體Mab 1974年，英國劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細胞和經(jīng)綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進展兩種細胞交融，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分構(gòu)成的雜交細胞既能繼續(xù)在體外培育條件下生長繁衍，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。 單抗特異的靶：腫瘤組織外表的蛋白構(gòu)造。 安康細胞根本不受影響。單克隆抗體曾經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化，單克隆抗體曾經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌

5、合性轉(zhuǎn)向完全人源化， 從而最大限制降低由從而最大限制降低由于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)對，于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)對， 在提供有效治療的同在提供有效治療的同時減少毒副反響。時減少毒副反響。靶向治療藥物的作用機制靶向治療藥物的作用機制 及常見藥物舉例及常見藥物舉例腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移 粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移 細胞與細胞外基質(zhì)的粘附細胞與細胞外基質(zhì)的粘附 整合素整合素 粘附因子的種類和作用粘附因子的種類和作用 鈣銜接素鈣銜接素 免疫球蛋白粘附因免疫球蛋白粘附因子子 選擇素選擇素血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移：血管生成和

6、腫瘤轉(zhuǎn)移：VEGF、EGF、和、和FGF經(jīng)過促進血管生長添加經(jīng)過促進血管生長添加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移TextText腫瘤開展的機制腫瘤開展的機制v1. 腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分子子-生長因子生長因子(GF)v2.腫瘤細胞經(jīng)過細胞膜外表生長因子選擇腫瘤細胞經(jīng)過細胞膜外表生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白結(jié)合的特異性蛋白-生長因子受體生長因子受體(GFR)的異常過度表達而獲得自主性及失調(diào)性增的異常過度表達而獲得自主性及失調(diào)性增生的才干。生的才干。v 兩種過程均觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)兩種過程均觸發(fā)一系列細

7、胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細胞增殖，誘導(dǎo)血管構(gòu)通路，最終導(dǎo)致癌細胞增殖，誘導(dǎo)血管構(gòu)成及轉(zhuǎn)移。成及轉(zhuǎn)移。一表皮生長因子受體一表皮生長因子受體EGFR在腫瘤開在腫瘤開展中的作用展中的作用受體、配體結(jié)合受體活化，構(gòu)象改動激發(fā)MAPK、PI3K通路生長刺激信號傳至細胞核阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移 刺激血管生成 絲裂原活化蛋白激酶絲裂原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinase, MAPK磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶phosphoinositide 3- kinase PI3KTKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSur

8、vival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2v 抗抗EGFR單克隆抗體單克隆抗體v 如如:C-225愛必妥愛必妥v 小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑v 如如:埃羅替尼及吉非替尼埃羅替尼及吉非替尼.目前，兩種EGFR拮抗劑已勝利經(jīng)過3期臨床驗證并廣泛運用于臨床 舉例：舉例： Gefit

9、inib Iressa，易瑞沙，易瑞沙吉非替尼吉非替尼Iressa，Gefitinib，易瑞沙，易瑞沙Textl VEGF 4 種cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。l VEGF受體有VEGFR-1c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3flt-4二二VEGF在腫瘤開展中的作用在腫瘤開展中的作用l VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮外表， 調(diào)理腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量；l 2.VEGFR-2，相應(yīng)配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮外表及原發(fā)性腫瘤細胞外表，

10、調(diào)理腫瘤血管的生成l 3.VEGFR-3，相應(yīng)配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內(nèi)皮外表，調(diào)理腫瘤淋巴管的生成。l VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移 VEGF旁分泌、自分泌方式主要與flt-1 及flk-1/KDR結(jié)合激活酪氨酸激酶導(dǎo)致DNA合成和細胞分化血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移 VEGF強表達腫瘤: 乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。 人類VEGF/VPF引物含有四個功能強大的AP1位點，它是ras基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的ras基因經(jīng)過VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管構(gòu)成的活性。第第1個抗血管構(gòu)成的抑制劑被美國個抗血管構(gòu)成的抑制劑被

11、美國FDA同意經(jīng)過同意經(jīng)過bevacizumab:化療結(jié)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸化療結(jié)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。癌。Bevacizumab:化療方案結(jié)合一線治療晚期化療方案結(jié)合一線治療晚期非小細胞肺癌非小細胞肺癌其它其它sorafenib 和和sunitinib，已被美國，已被美國FDA同意同意分子受體酪氨激酶抑制劑分子受體酪氨激酶抑制劑RTKIs單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌證明有效單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效，單藥治療肝癌有效， 故被美國故被美國FDA同意同意用于治療原發(fā)性肝癌。用于治療原發(fā)性肝癌。常見靶向治療藥物常見靶向治療藥物ConceptTextText 舉

12、例：舉例：Bevacizumab Avastin貝伐單抗貝伐單抗v增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他氧氣和其他v生長必需的營養(yǎng)供應(yīng)生長必需的營養(yǎng)供應(yīng)v舉例：舉例：Endostar，恩度，恩度Diagrameeeeeeee 索拉菲尼順應(yīng)癥索拉菲尼順應(yīng)癥1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者期且由于內(nèi)科疾病、外科緣由無期且由于內(nèi)科疾病、外科緣由無法手術(shù)切除的中晚期腎細胞癌。法手術(shù)切除的中晚期腎細胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。、治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。 索拉非尼在索拉非尼在HCC中的運用中的運用 第一

13、個用于第一個用于HCC治療的靶向藥物治療的靶向藥物索拉非尼治療腎細胞癌療效索拉非尼治療腎細胞癌療效其他臨床常見靶向藥物舉例：其他臨床常見靶向藥物舉例：GliveecSTI571，imatinib，格列衛(wèi)，格列衛(wèi)小分子化合物。小分子化合物。 GliveecSTI571，imatinib，格列衛(wèi)，格列衛(wèi)臨床運用：臨床運用： 慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病CML 惡性胃腸間質(zhì)瘤惡性胃腸間質(zhì)瘤GIST 特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征 胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤2345STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos i

14、n metastatic GIST. 特特點點1西妥昔單抗西妥昔單抗cetuximab，愛必妥，愛必妥v作用機制：作用機制：v 針對針對EGF受體的受體的IgG1單克隆抗體，兩者特單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，經(jīng)過對與異性結(jié)合后，經(jīng)過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激受體結(jié)合的酪氨酸激酶酶TK的抑制造用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。的抑制造用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。v 抑制癌細胞的增殖抑制癌細胞的增殖v 誘導(dǎo)癌細胞的凋亡誘導(dǎo)癌細胞的凋亡v 減少基質(zhì)金屬蛋白酶減少基質(zhì)金屬蛋白酶v 抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。 西妥昔單抗西妥昔單抗cetuximab，愛必妥，愛必妥v臨床運用：

15、臨床運用：v 單用西妥昔單抗單用西妥昔單抗v 伊立替康伊立替康(irinotecan)/樂沙定樂沙定/CF+西妥昔單西妥昔單抗抗v 治療轉(zhuǎn)移性直腸癌治療轉(zhuǎn)移性直腸癌 v 曲妥珠單抗曲妥珠單抗HerceptinHerceptin，赫賽汀，赫賽汀曲妥珠單抗曲妥珠單抗HerceptinHerceptin，赫賽汀，赫賽汀利妥昔單抗利妥昔單抗 Rituximab，美羅華，美羅華作用機制：作用機制： 利妥昔單抗利妥昔單抗 Rituximab，美羅華是一種針對，美羅華是一種針對CD20的的人人/鼠嵌合單抗，經(jīng)過與鼠嵌合單抗，經(jīng)過與B淋巴瘤細胞上表達的淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結(jié)抗原結(jié)合，導(dǎo)致合，導(dǎo)致B細

16、胞溶解，從而抑制細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導(dǎo)細胞增殖，誘導(dǎo)B細胞凋細胞凋亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。利妥昔單抗利妥昔單抗 Rituximab，美羅華，美羅華臨床運用：臨床運用：1997年年11月美國月美國FDA同意同意 CD20陽性的陽性的B細胞性細胞性NHL CLL及毛細胞性白血病及毛細胞性白血病腫瘤分子靶向診療的根本程序腫瘤分子靶向診療的根本程序一治療靶點確實定一治療靶點確實定v 手術(shù)活檢、穿刺活檢、零落細胞學(xué)取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、零落細胞學(xué)取材v 常規(guī)病理常規(guī)病理v 免疫組化免疫組化v 基因分型基因分型Southern、PCR、ELISH、

17、FISH、CISHv 確定組織分子病理標志確定組織分子病理標志附表附表 部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標志部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等 前列腺癌 PSA、PSMA等 GIST CD117、Ki67、CD34等 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等 肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等 胃腸腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等附表附表 常用分子靶向治療方式及舉例常用分子靶向治療方式及舉例結(jié)合或序貫的常用

18、方式結(jié)合或序貫的常用方式 分子靶向分子靶向+免疫治療免疫治療Iressa+CIK/IL-2分子靶向分子靶向+內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療Herceptin+TAM 分子靶向分子靶向+中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療Iressa + 中醫(yī)辯證施治中醫(yī)辯證施治分子靶向分子靶向+放療放療IMC-225 + 放療放療分子靶向分子靶向+化療化療Avastin+IFL或或CPT11(單單藥藥) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或或CPT11(單藥單藥)、 Herceptin+Taxol或或NVBCD20 McAb+CHOP常用方式舉例常用方式舉例三療效的評價三療效的評價v 化學(xué)治療：追求腫瘤減少和生存率

19、的提高，以 WHO實體瘤療效評價規(guī)范為中心的腫瘤療效評價體系存在著明顯的局限性。v靶向治療：改善病癥，提高生活質(zhì)量，延伸壽命。v 目的能夠是長期帶瘤存活。v影像學(xué)評價：經(jīng)過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評價療效。v近幾年微觀評價療效：檢測癌變分子異常、細胞生長動力學(xué)、血管生長因子、腫瘤細胞標志物、基因的改動。應(yīng)以延伸腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金規(guī)范，不斷調(diào)整和探求更合理的療效評價體系。靶向治療的不良反響靶向治療的不良反響v變態(tài)反響或者其他過敏反響。v過敏反響：靜脈輸注開場幾分鐘。尤其于初次輸液時發(fā)生率較高v預(yù)防發(fā)生嚴重過敏反響：v 給藥前口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。v 一旦發(fā)生過敏性休克，立刻給予腎上腺素、 糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑和吸氧治療。1.分子靶向治療存在的問題 尋覓新的特異性分子靶點尋覓新的特異性分子靶點 提高分子靶向藥物的特異性提高分子靶向藥物的特異性 靶向藥物合理運用靶向藥物合理運用 療效評價規(guī)范療效評價規(guī)范 降低治療費用降低治療費用2.分子靶向治療本身的問題v病理學(xué)為主的形