第七章 細(xì)胞因子

1、編輯課件核核 酸酸 蛋蛋 白白 質(zhì)質(zhì) 化化 學(xué)學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院編輯課件第七章第七章 細(xì)胞因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子（cytokines）是由細(xì)胞合成分泌的一類(lèi)低分子量可溶性蛋白質(zhì)或多肽，具有調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞增殖和胚胎發(fā)育等多方面的生物活性編輯課件第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞因子總論細(xì)胞因子總論第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體編輯課件第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞因子總論細(xì)胞因子總論一、細(xì)胞因子分類(lèi)一、細(xì)胞因子分類(lèi)二、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三、細(xì)胞因子作用特點(diǎn)三、細(xì)胞因子作用特點(diǎn)四、細(xì)胞因子調(diào)控四、細(xì)胞因子調(diào)控編輯課件一、細(xì)胞因子分類(lèi)一、細(xì)胞因子分類(lèi) 干擾素（干擾素（interferon

2、, IFN） 包括 IFN-、 IFN- 和 IFN-來(lái)源來(lái)源IFN-： 白細(xì)胞IFN- ：成纖維細(xì)胞IFN-： T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）1. 按習(xí)慣命名按習(xí)慣命名編輯課件 炎癥細(xì)胞因子炎癥細(xì)胞因子廣義：廣義：所有與炎癥反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子，如造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干擾素、淋巴因子、單核因子、化學(xué)趨化因子等狹義：狹義：機(jī)體抗感染抗腫瘤防御中起重要作用的細(xì)胞因子，如 TNF-（腫瘤壞死因子 ，tumor necrosis factor） 、 TNF-、IL-1、 IL-1、 IL-6 和 MIF 等編輯課件來(lái)源來(lái)源TNF-：主要是單核/巨噬細(xì)胞TNF-：T、B 淋巴細(xì)胞IL-1： 巨噬細(xì)胞I

3、L-6： 單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及 T 淋巴細(xì)胞MIF： 巨噬細(xì)胞、腺垂體IL-14、IL-17 等編輯課件 淋巴細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞因子是一組參加細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，主要指白細(xì)胞介素，簡(jiǎn)稱(chēng)白介素（interleukin, IL）IL 在機(jī)體對(duì)抗外來(lái)微生物入侵中起重要作用，主要參與激活、刺激淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞的增殖和分化IL 主要包括 IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、 IL- 13、 IL-14、 IL-17編輯課件人 IL-10 單體人 IL-2編輯課件 巨噬細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞因子來(lái)源于單核/巨噬細(xì)胞（炎癥細(xì)胞因子除外），主要包括 IL-12、IL-

4、15 等，刺激 T 淋巴細(xì)胞另外還包括 HGF 和 IL-1 受體拮抗因子（IL-1ra）編輯課件 化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子（chemokine）是一類(lèi)具有活化白細(xì)胞和化學(xué)趨化作用的細(xì)胞因子有兩類(lèi)有兩類(lèi)趨化因子趨化因子 包括血小板因子 4（PF4）、IL-8、中性粒細(xì)胞活化肽-2（NAP-2）、黑色素生長(zhǎng)刺激活性因子（MGSA）或稱(chēng)為生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GRO、GRO、 GRO ） 趨化因子趨化因子 包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（如 MIP-1、MIP-1），單核細(xì)胞趨化蛋白（如 MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES 即 MCP-2）和 IL-16 編輯課件 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

5、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （TGF- ）是一組對(duì)生長(zhǎng)起負(fù)調(diào)控作用的細(xì)胞因子。這是一個(gè)大的家族，包括 TGF- 15、活化素（activins）、骨形態(tài)生成蛋白（bone morphogenetic protein, BMP 27）、抑制素（inhibins）、Muller 抑制物（Mullerian inhibitory substance ）等本組中 BMP 最為復(fù)雜，主要來(lái)源于成骨細(xì)胞，其他因子來(lái)源于成纖維細(xì)胞和血細(xì)胞（血小板、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）編輯課件編輯課件 細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞生長(zhǎng)因子是指具有促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂作用的細(xì)胞因子，根據(jù)效應(yīng)細(xì)胞的不同可分成幾個(gè)亞類(lèi)編輯課件 造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子造

6、血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 因?yàn)槟艽龠M(jìn)造血祖細(xì)胞集落形成，所以又稱(chēng)集落刺激因子（CSF）。根據(jù)所作用的定向造血細(xì)胞祖系不同，可分為粒單系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、單核集落刺激因子（M-CSF）、多系集落刺激因子（Multi-CSF）。此外還有紅細(xì)胞生成素（EPO）、巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（MF）、刺激 B 淋巴細(xì)胞系增殖的 IL-7、作為 IL-3 協(xié)同因子的 IL-11 和干細(xì)胞因子（SCF） 其他細(xì)胞生長(zhǎng)因子其他細(xì)胞生長(zhǎng)因子 包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、肝細(xì)胞生

7、長(zhǎng)因子（HGF）等編輯課件人 GM-CSF編輯課件 IFN 家族家族 包括 IFN-、 IFN- 和 IFN-，一級(jí)結(jié)構(gòu)具有一定程度的同源性 TNF 家族家族 包括 TNF- 和 TNF-，同源性為 30% IL 家族家族 除 IL-3 外包括 IL-117 以及大多數(shù)淋巴細(xì)胞因子和單核細(xì)胞因子 CSF 家族家族 包括 CM-CSF、 Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、M-CSF、EPO、MF，現(xiàn)統(tǒng)稱(chēng)造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子2. 按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)此分類(lèi)法把一些一級(jí)結(jié)構(gòu)有相似性的細(xì)胞因子歸類(lèi)在一起編輯課件 TGF家族家族 包括 TGF、活化素和 BMP 三大組和一些遠(yuǎn)系成員如抑制素 EGF

8、 家族家族 包括 EGF、TGF-、VGF（牛痘病毒生長(zhǎng)因子）、HB-EGF（肝素結(jié)合的 EGF）、兩性調(diào)節(jié)素（amphiregulin, AR ）、BTC（betacellulin）以及 EGF 相關(guān)肽（EGF-related peptides ）等，有 3040% 同源性 FGF 家族家族 包括酸性 FGF（FGF-1）和堿性 FGF（FGF-2），還包括 FGF-39 等 IGF 家族家族 包括胰島素及其類(lèi)似物胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-、 IGF-） PDGF 家族家族 包括 PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB編輯課件3. 按功能特點(diǎn)分類(lèi)按功能特點(diǎn)分類(lèi) 造血細(xì)胞因子造血細(xì)胞因

9、子 主要刺激血細(xì)胞的增殖和分化，如 CSF、EPO 和 SCF 干擾素干擾素 主要為抗病毒活性，刺激主要組織相容性抗 原表達(dá)和巨噬細(xì)胞抗感染免疫 淋巴因子淋巴因子 主要刺激淋巴細(xì)胞反應(yīng) 單核因子單核因子 主要為單核細(xì)胞產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)單核細(xì)胞活 性 化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子 主要誘生化學(xué)趨化物質(zhì) 其他細(xì)胞因子其他細(xì)胞因子 不能歸入上述各組的細(xì)胞因子這是一種較新的分類(lèi)方法，把功能相近的細(xì)胞因子歸類(lèi)在一起，分 6 類(lèi)。但有些細(xì)胞因子由于功能太復(fù)雜，無(wú)法歸入這種分類(lèi)方法編輯課件二、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)細(xì)胞因子分子量較小, 一般是單鏈, 少數(shù)情況為二聚體。修飾成分常見(jiàn)的是糖基化（影響細(xì)胞因

10、子的穩(wěn)定性）細(xì)胞因子構(gòu)象較為緊密，有的甚至以 螺旋為主要結(jié)構(gòu)。因此可以根據(jù)細(xì)胞因子內(nèi) 螺旋是否占主導(dǎo)地位把細(xì)胞因子分成兩種結(jié)構(gòu)類(lèi)型編輯課件 非螺旋性細(xì)胞因子非螺旋性細(xì)胞因子 螺旋不占主導(dǎo)地位，如 EGF 螺旋性細(xì)胞因子螺旋性細(xì)胞因子 分子內(nèi)以 螺旋為主要構(gòu)象，作為分子的核心結(jié)構(gòu)，如 IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。這些細(xì)胞因子通常有 4 段主要的 螺旋，分別稱(chēng)為 A、B、C、D 螺旋，部分細(xì)胞因子還有第 5、6 段 螺旋細(xì)胞因子的兩種結(jié)構(gòu)類(lèi)型細(xì)胞因子的兩種結(jié)構(gòu)類(lèi)型編輯課件根據(jù)螺旋性細(xì)胞因子的具體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可再分成兩個(gè)亞型根據(jù)螺旋性細(xì)胞因子的具體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可再分成兩個(gè)亞型

11、 短鏈組和長(zhǎng)鏈組細(xì)胞因子短鏈組和長(zhǎng)鏈組細(xì)胞因子 二者區(qū)別在于肽鏈的長(zhǎng)短、 螺旋的長(zhǎng)短和螺旋之間的夾角短鏈組細(xì)胞因子：短鏈組細(xì)胞因子：由 105145 個(gè)氨基酸組成，每個(gè) 螺旋約含 15 個(gè)氨基酸殘基，A、D 螺旋和 B、C 螺旋之間夾角較大，約 35。如 GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9 和 SCF 等長(zhǎng)鏈組細(xì)胞因子：長(zhǎng)鏈組細(xì)胞因子：含大約 200 個(gè)氨基酸，每個(gè) 螺旋約由 25 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成， A、D 螺旋和 B、C 螺旋之間夾角較小，約 18。如 G-CSF、LIF、IL-6、EPO、血小板生成素（thrombopoietin, TP

12、O）、腫瘤抑制素（OSM）、IL-11、IL-12 和促睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞因子（CNTF）等編輯課件GM-CSF的空間結(jié)構(gòu)編輯課件 干擾素樣細(xì)胞因子干擾素樣細(xì)胞因子干擾素樣細(xì)胞因子的 螺旋長(zhǎng)度與短鏈組細(xì)胞因子相似，但是螺旋的緊密度與長(zhǎng)鏈組類(lèi)似編輯課件三、細(xì)胞因子作用特點(diǎn)三、細(xì)胞因子作用特點(diǎn)細(xì)胞因子為多肽類(lèi)活性物質(zhì)，能在細(xì)胞之間傳導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞因子與其受體有很高的親和力，而且細(xì)胞因子的效應(yīng)可以是遠(yuǎn)距離作用，也可以是短距離作用1. 多途徑作用多途徑作用細(xì)胞因子都是可溶性的，故可以通過(guò)機(jī)體內(nèi)體液在細(xì)胞間交流信息。也有很多細(xì)胞因子具有與肝素、硫酸肝素或基質(zhì)蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié)合的功能區(qū)，可以結(jié)合于細(xì)胞外基

13、質(zhì)（ECM）上，ECM 常粘附許多細(xì)胞，這樣細(xì)胞因子就可轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)信息編輯課件大量細(xì)胞因子結(jié)合到 ECM 有助于信號(hào)分子的大量貯存，防止信號(hào)分子的流失，使細(xì)胞即使在沒(méi)有新蛋白合成情況下，也可在與同類(lèi)基質(zhì)接觸時(shí)利用貯存的細(xì)胞因子。所以細(xì)胞因子與基質(zhì)結(jié)合有很重要的作用，表現(xiàn)在 加快細(xì)胞外信號(hào)作用 轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào) 記憶功能 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖 編輯課件2. 多功能性多功能性多功能性（pleiotropy）是指一種細(xì)胞因子作用于不同的靶組織或細(xì)胞，可表現(xiàn)出多種不同效應(yīng)，甚至截然相反的功能。如 EGF 可以促使包括表皮細(xì)胞在內(nèi)的很多細(xì)胞的增殖分裂，卻抑制毛囊細(xì)胞的分裂；IL-1屬于炎癥細(xì)胞因子，協(xié)助其他因子

14、刺激 T、B 細(xì)胞增殖，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞卻有誘導(dǎo)凋亡的作用編輯課件重疊性（redundancy）是指結(jié)構(gòu)或來(lái)源方面均無(wú)同源性的細(xì)胞因子卻對(duì)有些靶細(xì)胞有相同的效應(yīng)。如 HB-EGF（肝素結(jié)合EGF）和 FGF 有刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的活性；HGF、IL-6 和 EGF 均能刺激肝細(xì)胞的增殖3. 重疊性重疊性編輯課件有些細(xì)胞因子可加強(qiáng)其他細(xì)胞因子的作用，這種協(xié)同作用甚至可以決定另一種細(xì)胞因子的活性。如 IL-11協(xié)助 IL-3 刺激巨核細(xì)胞等造血細(xì)胞的生長(zhǎng)，IL-11 協(xié)助 IL-4 則刺激淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)；TGF-抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，但在 PDGF 存在時(shí)，則促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)4. 協(xié)同性協(xié)同性編輯課件細(xì)

15、胞因子在生物體內(nèi)參與多種生理和病理過(guò)程，并涉及多種疾病發(fā)病機(jī)制5. 參與生理和病理過(guò)程參與生理和病理過(guò)程編輯課件四、細(xì)胞因子調(diào)控四、細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞因子在體內(nèi)能進(jìn)行有系統(tǒng)的協(xié)同或拮抗作用，其原因之一就是細(xì)胞因子合成與分泌的系統(tǒng)性調(diào)控及其他因素的調(diào)控編輯課件1. 自分泌與旁分泌調(diào)控自分泌與旁分泌調(diào)控細(xì)胞內(nèi)自分泌細(xì)胞內(nèi)自分泌 (internal autocrine): 有些細(xì)胞因子缺少向細(xì)胞外分泌所需的信號(hào)肽，從而留在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生作用。如 IL-6、CSF 等自分泌自分泌（autocrine）：細(xì)胞分泌的因子作用于自身細(xì)胞或同類(lèi)細(xì)胞旁分泌旁分泌（paracrine）： 細(xì)胞分泌的因子作用于鄰近其他種

16、類(lèi)的靶細(xì)胞內(nèi)分泌內(nèi)分泌（endocrine）：細(xì)胞因子通過(guò)血液循環(huán)對(duì)其他組織細(xì)胞進(jìn)行遠(yuǎn)距離調(diào)控編輯課件編輯課件 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子有 4 類(lèi)： 能夠非特異性激活內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子； 特異性激活內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子； 激活和延長(zhǎng)嗜酸性粒細(xì)胞壽命的細(xì)胞因子； 刺激其他細(xì)胞向上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子均受糖皮質(zhì)激素的抑制糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制比較復(fù)雜，可以在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平 2. 其他因素的調(diào)控其他因素的調(diào)控編輯課件 脂肪酸脂肪酸細(xì)胞因子雖具有很重要的作用，但過(guò)量產(chǎn)生卻是有害的，可以造成急慢性炎癥、自身免疫性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤等白細(xì)胞膜中的 -3 或 -3

17、 系長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸可以抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制上述疾病過(guò)程中的免疫反應(yīng)編輯課件 神經(jīng)肽神經(jīng)肽神經(jīng)肽對(duì)參加炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)作用，能控制與平衡炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和過(guò)程，減少機(jī)體的損傷。如血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）編輯課件 前列腺素前列腺素受 PGE2 促進(jìn)的細(xì)胞因子有 IL-4、IL-5、IL-12，受 PGE2 抑制的細(xì)胞因子有 IL-2、IFN- 和 TNF-編輯課件第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子生物學(xué)活性的多樣性主要取決于靶細(xì)胞的受體以及與受體相偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體的功能

18、取決于受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。細(xì)胞因子受體有幾種類(lèi)型 酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶受體，如生長(zhǎng)因子受體 絲絲/蘇氨酸蛋白激酶受體蘇氨酸蛋白激酶受體，如 TGF 受體 七段跨膜結(jié)構(gòu)受體七段跨膜結(jié)構(gòu)受體，如 IL-8 受體、EGF 樣受體（EGF-TM7）造血細(xì)胞因子受體常無(wú)酪氨酸蛋白激酶活性，如 IL-6 受體編輯課件一、細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一、細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，或域，或 III 型纖連型纖連蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白樣結(jié)構(gòu)域同源區(qū)同源區(qū)(CRH)(CRH)每個(gè)每個(gè) 200200250 AA250 AA22-26 AA22-26 AAWSXWS 盒盒 (TrpSerXTr

19、pSer）酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶受體編輯課件YGEFS(TyrGlyGluPheSer)YGEFS(TyrGlyGluPheSer)HGF 受 體 胞 外 結(jié) 構(gòu) 域編輯課件受體酪氨酸蛋白激酶亞型結(jié)構(gòu)模式圖編輯課件FGF 受體編輯課件二、細(xì)胞因子受體的功能特點(diǎn)二、細(xì)胞因子受體的功能特點(diǎn)多數(shù)細(xì)胞因子受體是一種受體性酪氨酸蛋白激酶，也可看成是一種跨膜的別構(gòu)調(diào)節(jié)酶。酶活性受非催化結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)。 細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞因子相結(jié)合行使正調(diào)控，而細(xì)胞內(nèi)除了催化部位以外的結(jié)構(gòu)域可能行使負(fù)調(diào)控；跨膜部位則把細(xì)胞外刺激與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)發(fā)生器相偶聯(lián)，完成跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)編輯課件1. 與細(xì)胞因子結(jié)合與細(xì)胞因子結(jié)合親和試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子受體有兩種親和力，即單體和寡聚體 寡聚體受體親和力較高，同時(shí)寡聚體形式有利于受體自身磷酸化。這表明，當(dāng)單體受體與細(xì)胞因子結(jié)合時(shí)，會(huì)促使受體形成寡聚體。有的細(xì)胞因子本身是二聚體，如