慢乙肝抗病毒治療指南解讀.81819煙臺(tái)全國(guó)肝病學(xué)習(xí)班課件

1、1王貴強(qiáng)北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀抗病毒治療指南解讀2modified from weinbaum cm, et al. mmwr recomm rep. 2008;57(rr-8):1-20.hbsag prevalence in the worldhbsag prevalence 8% (high)2% to 7% (intermediate)107 cp/ml104 cp/ml103 cp/ml非活動(dòng)肝硬化非活動(dòng)肝硬化慢性慢性hbv感染自然史感染自然史慢性慢性hbv攜帶者攜帶者11 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

2、 60隨訪(fǎng)隨訪(fǎng) （月）（月）平均平均hbvdna 載量載量 (log 10 拷貝拷貝/ml)108642084.2% 感染者仍保持免疫耐受感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝組織纖維化分期例保持免疫耐受期感染的肝組織纖維化分期f0f1f2初始初始153305年隨訪(fǎng)年隨訪(fǎng)16311香港香港57例免疫耐受期患者的例免疫耐受期患者的5年隨訪(fǎng)年隨訪(fǎng)hui ck, et al. hepatology, 2007,46:395-40112非活動(dòng)性hbsag攜帶狀態(tài)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)初始年齡隨訪(fǎng)初始年齡 (歲歲) 例數(shù)例數(shù)隨訪(fǎng)人年隨訪(fǎng)人年hbag 陰轉(zhuǎn)人數(shù)陰轉(zhuǎn)人數(shù)hbsag 陰轉(zhuǎn)率陰轉(zhuǎn)率 (年年)20

3、00 iu/ml2. 血清 alt 水平高于uln3. 肝活檢 (一旦確證，或用非創(chuàng)傷性指標(biāo)一旦確證，或用非創(chuàng)傷性指標(biāo)) 評(píng)價(jià)肝病嚴(yán)重度為中度或重度壞死炎癥和/或用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分系統(tǒng)顯示為中度纖維化 符合1、3，甚至alt正常，也可開(kāi)始治療 (a1) 可考慮年齡、健康狀況、hcc家庭史或肝硬化和肝外表現(xiàn)20easl指南：有明顯活動(dòng)性慢性乙肝患者指南：有明顯活動(dòng)性慢性乙肝患者 hbeag陽(yáng)性和陰性患者，陽(yáng)性和陰性患者，alt2xuln，血清，血清hbvdna 20,000 iu/ml，甚至無(wú)肝活檢，也可開(kāi)始治療，甚至無(wú)肝活檢，也可開(kāi)始治療(b1) 肝活檢可提供更有用信息，但不會(huì)改變治療決定 非創(chuàng)傷性方

4、法評(píng)價(jià)肝纖維化程度，最重要是可排除肝硬化，這對(duì)無(wú)肝活檢而開(kāi)始治療的患者十分有用21n慢性乙肝患者慢性乙肝患者alt2uln，如，如hbv dna 2.0104 iu/ml（hbeag陽(yáng)性），陽(yáng)性），hbv dna 2.0103 iu/ml（ hbeag陰性），應(yīng)考慮進(jìn)行抗病毒治療；陰性），應(yīng)考慮進(jìn)行抗病毒治療；l若有進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，無(wú)論若有進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，無(wú)論alt水平高低，均水平高低，均應(yīng)考慮治療應(yīng)考慮治療(ia)。nalt 5x uln，有肝功能失代償?shù)膬A向或明顯的肝功能有肝功能失代償?shù)膬A向或明顯的肝功能失代償?shù)幕颊?，?yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療失代償?shù)幕颊?，?yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治

5、療(ia) 。n建議觀察建議觀察36個(gè)月個(gè)月以以觀察是否發(fā)生自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換觀察是否發(fā)生自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換(iia) 。apasl指南適應(yīng)證選擇指南適應(yīng)證選擇22(1)hbv dna105 拷貝拷貝/ml (hbeag陰性者為陰性者為104 拷貝拷貝/ml)；(2)alt 2uln；如用干擾素治療，；如用干擾素治療，alt應(yīng)應(yīng)10uln， 血總膽紅素水平應(yīng)血總膽紅素水平應(yīng)2uln；(3)如如alt uln - -年齡年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù)疾病進(jìn)展證據(jù) 有有 抗病毒抗病毒 肝活檢肝活檢 肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，對(duì)達(dá)不

6、到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療24hbeag持續(xù)陽(yáng)性持續(xù)陽(yáng)性40歲者預(yù)后差歲者預(yù)后差chen y. hepatology 2010; 51:43525n在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的致的alt升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后alt暫暫時(shí)性正常。時(shí)性正常。n在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其類(lèi)藥物者，其ast水平可高于水平可高于alt，此時(shí)可將，此時(shí)可將ast水平作為主要指標(biāo)。水平作為主要指標(biāo)。26治療乙

7、型肝炎藥物聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素-a a 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韋恩替卡韋聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素-a a 2a阿德福韋酯阿德福韋酯拉米夫定拉米夫定ifn-a a usfdasfda替諾福韋替諾福韋27核苷（酸）類(lèi)似物核苷（酸）類(lèi)似物 口服給藥口服給藥 抑制病毒作用強(qiáng)抑制病毒作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者可用于肝功能失代償者 療程相對(duì)不固定療程相對(duì)不固定 h

8、beag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久療效不夠持久 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化停藥后可出現(xiàn)病情惡化a a 干擾素干擾素 療程相對(duì)固定療程相對(duì)固定 hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高 療效相對(duì)持久療效相對(duì)持久 無(wú)耐藥變異問(wèn)題無(wú)耐藥變異問(wèn)題需要注射給藥需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。不適于肝功能失代償者。28干擾素干擾素a a的作用機(jī)制的作用機(jī)制ganem, d et al. nejm 2004; 350:1118-1129增強(qiáng)抗原提呈細(xì)增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞識(shí)別功能胞識(shí)別功能(apc)tnfa a, ifn 抑制

9、抑制病毒病毒復(fù)制復(fù)制增強(qiáng)增強(qiáng)mhc i 類(lèi)分子表達(dá)類(lèi)分子表達(dá)增強(qiáng)增強(qiáng)mhc ii類(lèi)分子表類(lèi)分子表達(dá)達(dá)hbv感染的肝細(xì)胞感染的肝細(xì)胞促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生增強(qiáng)增強(qiáng)cd8+t細(xì)胞活性細(xì)胞活性29hbsag 衣殼衣殼部分雙鏈部分雙鏈 dna拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋替比夫定替比夫定a(n)有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒(-)-dna有感染性的乙有感染性的乙肝病毒顆粒肝病毒顆粒mrnacccdnadna多聚酶多聚酶rt被包裹的被包裹的前基因組前基因組 mrna30抗病毒治療藥物、劑量抗病毒治療藥物、劑量和療程和療程31藥物選擇藥物選擇n初治患者可以用初治患

10、者可以用ifn (ib)或或peg ifn (ia)，也可也可用用etv (ia)，tdf (ia) ，adv (ib)，ldt (ib)或或lam (ib)。n也可使用胸腺肽也可使用胸腺肽- (ib)。n推薦推薦etv和和tdf為首選核苷（酸）類(lèi)藥物為首選核苷（酸）類(lèi)藥物。etv or tdf is the preferred nucapasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)32a 48-week course of peg-ifn is mainly recommended for hbeag-positive patients with the best chance of anti-hbe s

11、eroconversionit can also be used for hbeag-negative patients, as it is practically the only option that may offer a chance for sustained off-treatment response after a finite duration of therapyeasl指南實(shí)現(xiàn)持久免疫控制的首選治療指南實(shí)現(xiàn)持久免疫控制的首選治療2012年版年版easl指出：指出：hbeag陽(yáng)性患者實(shí)現(xiàn)陽(yáng)性患者實(shí)現(xiàn)hbeag血清學(xué)轉(zhuǎn)換的血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳機(jī)會(huì)最佳機(jī)會(huì)是接受是接受48周周pe

12、g-ifn治療治療hbeag陰性患者實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答的陰性患者實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答的唯一選擇唯一選擇是是48周周peg-ifn有限療程治療有限療程治療33有限療程治療有限療程治療n對(duì)于普通干擾素，目前推薦是對(duì)于普通干擾素，目前推薦是hbeag陽(yáng)性的患者陽(yáng)性的患者治療期限為治療期限為46月月(ia)，hbeag陰性的患者至少陰性的患者至少一年一年(ia) 。n對(duì)于聚乙二醇干擾素，推薦治療期為對(duì)于聚乙二醇干擾素，推薦治療期為12個(gè)月個(gè)月(ia) 。n胸腺肽胸腺肽1 hbeag陽(yáng)性陽(yáng)性(ia)和陰性和陰性(iib)均為均為6個(gè)個(gè)月。月。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-834何時(shí)停止口服抗病毒藥何

13、時(shí)停止口服抗病毒藥nhbeag陽(yáng)性的患者，當(dāng)證實(shí)持續(xù)陽(yáng)性的患者，當(dāng)證實(shí)持續(xù)12個(gè)月出現(xiàn)個(gè)月出現(xiàn)hbeag血清轉(zhuǎn)換且血清轉(zhuǎn)換且hbv dna不可測(cè)時(shí)，可以考不可測(cè)時(shí)，可以考慮停藥慮停藥(iia)。 hbeag陰性的患者，如果在至少陰性的患者，如果在至少間隔間隔6個(gè)月的個(gè)月的3次不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)不出次不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)不出hbv dna，可以考慮停藥可以考慮停藥(iia)。n對(duì)初始應(yīng)用對(duì)初始應(yīng)用lam，ldt或或adv的患者，若在的患者，若在3個(gè)月個(gè)月時(shí)發(fā)生原發(fā)性治療失敗，或在時(shí)發(fā)生原發(fā)性治療失敗，或在6個(gè)月時(shí)應(yīng)答不佳，個(gè)月時(shí)應(yīng)答不佳，應(yīng)停藥并換用一種更強(qiáng)效藥物或聯(lián)合另一種無(wú)交應(yīng)停藥并換用一種更強(qiáng)效藥物

14、或聯(lián)合另一種無(wú)交叉耐藥藥物叉耐藥藥物 。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-935hbeag陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者n普通普通ifn-a a 35 mu，每周，每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射次，皮下注射，一般療程為，一般療程為6個(gè)月個(gè)月 (i)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)年或更長(zhǎng) (ii)。n可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。n聚乙二醇聚乙二醇ifn-a a 2a 1

15、80 gn聚乙二醇聚乙二醇ifn-a a 2b 1.01.5g/kgn具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。調(diào)整。36hbeag陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者n拉米夫定拉米夫定 100 mg，每日，每日1次口服。次口服。n阿德福韋酯阿德福韋酯 10 mg，每日，每日1次口服。次口服。n恩替卡韋恩替卡韋 0.5 mg，每日，每日1次口服。次口服。n替比夫定替比夫定 600 mg，每日，每日1次口服。次口服。n在達(dá)到在達(dá)到hbv dna低于檢測(cè)下限、低于檢測(cè)下限、alt復(fù)常、復(fù)常、hbeag 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固血清學(xué)轉(zhuǎn)換后

16、，再鞏固至少至少1年（經(jīng)過(guò)至年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可年者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。減少?gòu)?fù)發(fā)。37hbeag陰性慢性乙型肝炎患者陰性慢性乙型肝炎患者n此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng) (i)。最好選用干擾素類(lèi)或最好選用干擾素類(lèi)或耐藥發(fā)生率低的核苷耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類(lèi)似物治療。類(lèi)似物治療。n普通普通ifn-a a和和聚乙二醇聚乙二醇ifn-a a2a，療程至少療程至少1年年 (i)。具體具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整

17、。劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。n拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。n但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到hbv dna低于檢測(cè)下限、低于檢測(cè)下限、alt正正常后，至少在鞏固常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮年半者，可考慮停藥（停藥（ii）。）。n由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。383912151821242730 （月）（月）6基本療程基本療程1 1年年評(píng)

18、價(jià)療效評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）（至完全應(yīng)答）鞏固階段鞏固階段hbeag陽(yáng)性陽(yáng)性chbhbeag陰性陰性chbhbeag陽(yáng)性者至少陽(yáng)性者至少12月月hbeag陰性者至少陰性者至少18月月 監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、hbv dna）：前）：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 療程：完成療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段 完全應(yīng)答最低療程：完全應(yīng)答最低療程：hbeag陽(yáng)性陽(yáng)性chb者者24月月,hbeag陰性陰性chb者者30月月39代償期乙型肝炎肝硬化患者代償期乙型肝炎肝硬化患者nhbeag陽(yáng)

19、性者的治療指征為陽(yáng)性者的治療指征為hbv dna 104拷貝拷貝/ml，hbeag陰性者為陰性者為hbv dna 103拷貝拷貝/ml，alt正?；蛘；蛏?。升高。n治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和hcc的發(fā)生。的發(fā)生。n因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類(lèi)似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。類(lèi)似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。n干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受慎重。如認(rèn)為有必要，宜從

20、小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (iii)。40失代償性肝病失代償性肝病n對(duì)伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失對(duì)伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊邞?yīng)選擇代償?shù)幕颊邞?yīng)選擇etv或或tdf(ia) 。初治患者也初治患者也可使用可使用ldt, , lam 或或adv治療治療(ib )。n治療時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能及乳酸酸中毒，尤其是終末治療時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能及乳酸酸中毒，尤其是終末期肝病模型期肝病模型(meld)評(píng)分評(píng)分20分的患者分的患者(iiia )。 盡早開(kāi)始治療盡早開(kāi)始治療 ifn禁忌使用禁忌使用apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)

21、-1341失代償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者n對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出hbv dna，不論，不論alt或或ast是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。減少肝移植的需求。n因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類(lèi)類(lèi)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已

22、批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸酸) 類(lèi)似物類(lèi)似物 。n干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證屬禁忌證 ()。42核苷核苷( (酸酸) )類(lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題：類(lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題：預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療 核苷（酸）類(lèi)似物治療的路線(xiàn)圖概念（核苷（酸）類(lèi)似物治療的路線(xiàn)圖概念（roadmaproadmap）: : 強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)hbv dnahbv dna監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè) 結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長(zhǎng)期療效和減少耐藥發(fā)生結(jié)果給予

23、優(yōu)化治療。從而提高長(zhǎng)期療效和減少耐藥發(fā)生。 各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。 對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效， 尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。43耐藥預(yù)防和治療策略耐藥預(yù)防和治療策略4344一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療545耐藥處理耐藥處理nlam或ldt耐藥患者，加用adv(ia)或換用tdf(iia)。lam耐藥患者也可改用etv 1mg

24、/天(ib)。nadv耐藥患者，如患者為lam、ldt、etv初治，可加用或換用lam、ldt、etv或者換用tdf (iiia)。netv耐藥患者，可加用tdf或者adv(iiia)。n對(duì)多藥耐藥。如lam和adv或ldt均耐藥患者，建議改用etv加tdf(iia)。n耐藥患者也可改用干擾素為基礎(chǔ)的治療(iiia)。 apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-1446特殊人群的抗病毒治療1.干擾素治療無(wú)應(yīng)答的處理2.na治療無(wú)應(yīng)答的處理3.化療和免疫抑制劑治療的處理4.hbv/hcv合并感染患者的處理5.hbv和hiv合并感染患者的處理6.乙型肝炎肝衰竭的處理7.乙型肝炎導(dǎo)致的肝癌的處理8.肝移植

25、患者的處理9.妊娠相關(guān)情況的處理10.兒童慢性乙型肝炎患者的處理47干擾素治療無(wú)應(yīng)答的處理n經(jīng)規(guī)范普通ifn或peg ifn治療無(wú)應(yīng)答者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類(lèi)似物再治療（）。48na治療無(wú)應(yīng)答的處理n對(duì)于na規(guī)范治療后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清hbv dna下降幅度2 log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（）。 49接受化療和免疫抑制劑治療者的處理n對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查hbsag；若hbsag陽(yáng)性，即使hbv dna陰性和alt正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類(lèi)似物。 核苷 (酸) 類(lèi)似物停用后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情

26、惡化，應(yīng)予以高度重視。 干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。50化療和免疫抑制劑治療的處理對(duì)hbsag陰性、抗hbc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)b或t淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)hbv dna和hbsag，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。51n療程n基線(xiàn)hbv dna2 000 iu/ml，完成化療或免疫抑制劑治療后，鞏固治療6個(gè)月；n基線(xiàn)hbv dna2 000 iu/ml，停藥標(biāo)準(zhǔn)同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。n藥物選擇n預(yù)期療程12個(gè)月者可選用拉米夫定或替比夫定。n預(yù)期療程更長(zhǎng)者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯。預(yù)防乙肝再活動(dòng)抗病毒治療建

27、議52接受免疫抑制劑或化療接受免疫抑制劑或化療n接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行hbsag篩查(iva)。若hbsag陽(yáng)性，有臨床適應(yīng)證(ia)則可開(kāi)始口服核苷（酸）類(lèi)藥物治療。或者在免疫抑制治療或化療開(kāi)始前即以lam進(jìn)行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少6個(gè)月(ia)。n恩替卡韋和替諾福韋也可用于預(yù)防性治療(iiia)。n接受生物制劑（抗cd20或tnf )或長(zhǎng)期皮質(zhì)激素治療者，需要篩選抗-hbc，若為陽(yáng)性則需要密切監(jiān)測(cè)hbv dna水平(iiia)，一旦呈陽(yáng)性則應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)藥物進(jìn)行抗病毒治療。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-1553hbv/hcv共感染者共感染

28、者h(yuǎn)bv dnahcv rnaalt推薦方案低于檢測(cè)下限可檢出正常參照hcv治療標(biāo)準(zhǔn)方案可檢出可檢出2uln根據(jù)病情，hcv標(biāo)準(zhǔn)方案，可聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物可檢出低于檢測(cè)下限2uln參照hbv指南低于檢測(cè)下限低于檢測(cè)下限正常暫不治療，定期監(jiān)測(cè)54合并丙肝或丁肝感染合并丙肝或丁肝感染n在同時(shí)存在在同時(shí)存在hcv或或hdv感染的患者，應(yīng)注意鑒別感染的患者，應(yīng)注意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并按照相應(yīng)的單哪一種病毒引起的肝損害為主，并按照相應(yīng)的單獨(dú)感染的治療方案給予治療獨(dú)感染的治療方案給予治療(iii)。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-1255hcc治療前后治療前后n對(duì)于對(duì)于hbv dna高

29、于高于2000iu/ml的肝癌患者在肝的肝癌患者在肝癌治療前后應(yīng)該使用核苷（酸）類(lèi)藥物進(jìn)行抗病癌治療前后應(yīng)該使用核苷（酸）類(lèi)藥物進(jìn)行抗病毒治療，如同未發(fā)展成肝癌的慢性乙肝患者一樣毒治療，如同未發(fā)展成肝癌的慢性乙肝患者一樣進(jìn)行處理進(jìn)行處理(iiib)。n肝癌患者在接受動(dòng)脈化療栓塞治療前應(yīng)開(kāi)始核苷肝癌患者在接受動(dòng)脈化療栓塞治療前應(yīng)開(kāi)始核苷（酸）類(lèi)藥物抗病毒治療（酸）類(lèi)藥物抗病毒治療(iia)。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-1756合并合并hiv感染病人感染病人nhiv合并感染合并感染hbv患者主要應(yīng)用患者主要應(yīng)用tdf+ftc/lam治療。治療。n如果如果cd4 500 cells/ml，而

30、目前不需要進(jìn)行，而目前不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，可以選擇抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，可以選擇adv或者或者pegifn 治療治療(iia)。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-1157hbvhiv藥物選擇備注需要治療暫不治療peg ifn或adv無(wú)抗hiv活性藥物需要治療需要haart治療lam加替諾福韋，或恩曲他濱加替諾福韋應(yīng)用對(duì)hbv和hiv同時(shí)有效藥物需要治療haart治療中，但無(wú)抗hbv藥物加用peg ifn或advlam耐藥，需要治療加用替諾福韋或adv正在治療需要改變haart方案不能中斷hbv治療hbv/hiv合并感染患者的處理58乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 大部分急性乙型肝炎

31、呈自限性經(jīng)過(guò)，不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療（iii）。 hbv感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭的患者，只要檢出hbv dna，均應(yīng)使用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療（iii）。59乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌hcc肝切除術(shù)時(shí)hbv dna水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期因此，對(duì)hbv dna陽(yáng)性的非終末期hcc患者建議應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。60apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)n所有等待肝移植且能檢測(cè)到hbv dna的患者均應(yīng)給予核苷（酸）類(lèi)藥物治療 (iia) 。lam聯(lián)合低劑

32、量hibg（第1周，400800u，肌肉注射，每日1次；以后需長(zhǎng)期給予，400800u ，每月1次）可安全有效地預(yù)防hbv再感染(iia) 。亦可考慮lam聯(lián)合adv或者etv進(jìn)行預(yù)防(iia)n肝移植術(shù)至少1年后，以adv替代hbig進(jìn)行預(yù)防，可獲得安全而經(jīng)濟(jì)的預(yù)防效果(iia)。對(duì)于被認(rèn)為是“低風(fēng)險(xiǎn)”的患者，也可考慮在肝移植術(shù)后的后期改為lam單獨(dú)治療(ia) n未感染過(guò)hbv的患者，若接受抗-hbc陽(yáng)性供體的肝臟，則應(yīng)長(zhǎng)期使用lam或hbig進(jìn)行預(yù)防(iiia)。61肝移植患者對(duì)擬肝移植的hbv相關(guān)疾病患者如可檢出hbv dna，應(yīng)于肝移植術(shù)前13個(gè)月起服用拉米夫定，每日 100 mg；

33、術(shù)中無(wú)肝期給予hbig；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量hbig 。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治療。對(duì)復(fù)發(fā)低危者（移植前hbv dna陰性，移植后2年未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（ii）62妊娠相關(guān)情況處理 育齡期婦女有指征者治療中妊娠者妊娠中乙肝發(fā)作者ifn或nuc lam/ldt/tdf 充分告知簽署知情同意 有效避孕繼續(xù) lam/ldt/tdf治療 充分告知簽署知情同意 63育齡期婦女n尚未懷孕者若需治療優(yōu)先考慮選用基于ifn的治療(ia)，在ifn治療期間不宜妊娠 (ia)。妊娠期需要治療的可以ldt或tdf (iia)。n為阻止母嬰傳播，對(duì)于hbv

34、 dna2x106 iu/ml的妊娠婦女在妊娠晚期可以用替比夫定(iia)治療，替諾福韋也可作為選擇之一(iiia)。妊娠b類(lèi)藥物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)人的研究尚不清楚。apasl指南推薦意見(jiàn)指南推薦意見(jiàn)-1064兒童chb患者的治療2012 apasl指南 lam：3歲以上 adv：12歲以上 etv：16歲以上 ifn- a：12月以上。劑量為36 mu/m2，最大劑量不超過(guò)10 mu/m2 ()。65肝外表現(xiàn)肝外表現(xiàn)n多發(fā)結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎，多發(fā)結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎，hbv相關(guān)腎小球腎炎。相關(guān)腎小球腎炎。nhbv dna陽(yáng)性者對(duì)抗病毒治療有應(yīng)答。陽(yáng)性者對(duì)抗病毒治療有應(yīng)答。 n(peg)-ifn可能加重免疫介導(dǎo)的肝外表現(xiàn)?？赡芗又孛庖呓閷?dǎo)的肝外表現(xiàn)。n缺乏對(duì)照