抗生素類抗腫瘤藥

1、抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質，其研究始于20世紀40年代，是在抗感染抗生素研究基礎上發(fā)展起來的。 分類一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素 二、絲裂霉素類抗腫瘤抗菌素二、絲裂霉素類抗腫瘤抗菌素三、博萊霉素類抗腫瘤抗菌素三、博萊霉素類抗腫瘤抗菌素四、放線菌素類抗腫瘤抗菌素四、放線菌素類抗腫瘤抗菌素 五、光輝霉素類抗腫瘤抗菌素五、光輝霉素類抗腫瘤抗菌素一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素臨床常見藥物： 1.柔紅霉素（daunorubicin, dnr ） 2.阿霉素（adm） 3.表阿霉素（epi或e-adm）、 4.米托蒽醌（mtt、dhad）

2、、 5.吡喃阿霉素（thp） 蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素 結構中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個以六元環(huán)為基礎的側鏈與結構中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個以六元環(huán)為基礎的側鏈與1 1個氨基糖。個氨基糖。 阿霉素是柔紅霉素阿霉素是柔紅霉素14-14-羥基類似物羥基類似物 表阿霉素是阿霉素的表阿霉素是阿霉素的4-oh4-oh差向異構體差向異構體ooohohor1och3ooh多多柔柔比比星星柔柔紅紅霉霉素素表表柔柔比比星星onh2r3r2h3cr1r2r3ohhohhhohohohhabcd1457912341314柔紅霉素背景： 1957年 farmitalia實驗室的學者從鏈霉素peucetius

3、培養(yǎng)液中提取出柔毛霉素。 1963年di marco等在臨床前試驗中證實了其具有抗腫瘤作用。 與此同時，法國rhome- pouleuc 實驗室也從鏈霉素ceruleorubidus的培養(yǎng)液中分離提取了同種物質稱為紅比霉素。 1970年國內學者由河北正定縣土壤中獲得同類菌株并提取同類物質，取名為正定霉素。 后來統(tǒng)一命名為柔紅霉素柔紅霉素。一、柔紅霉素 化學名稱：5,10-并四苯醌,8-乙?；?10-（3-氨基-2,3,6-三去氧-a-l-來蘇己吡喃基）-氧-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基的鹽酸鹽 其結構式為： 分子式：c27h29no10hcl 分子量：563.99作

4、用原理：柔紅霉素 柔紅霉素作用機制：1.本品與adm都具有一個蒽環(huán)平面，可通過它嵌合于dna堿基對之間并緊密地結合到dna上，因而使核酸中含有相當高濃度的藥物，這種嵌合可導致dna空間結構的障礙，從而抑制dna及dna依賴的rna合成，對rna的影響尤為明顯，并可選擇性作用于嘌呤核苷。柔紅霉素作用機制：2.2.在細胞毒作用濃度下，還可抑制核內在細胞毒作用濃度下，還可抑制核內拓撲異構酶的活力，干擾拓撲異構酶拓撲異構酶的活力，干擾拓撲異構酶所以起得所以起得dnadna斷裂斷裂- -重接反應，導致重接反應，導致dnadna雙鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂，也可引起dnadna單鏈斷單鏈斷裂。裂。柔紅霉素

5、本品為細胞周期非特異性藥物，對增殖細胞各期均有殺傷作用。 血中t1/2 為30-50h,轉化為醇的形式由尿中排除，也有相當部分由膽汁排除。柔紅霉素 柔紅霉素是一種臨床一線抗癌藥物，被廣泛應用于急性粒細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病及其他腫瘤。 其作用機制酷似阿霉素。但柔紅霉素的抗瘤譜遠較阿霉素為窄，對實體瘤療效大不如阿霉素和表阿霉素。柔紅霉素不良反應1 心肌損傷、心電圖異常、心動過速等。總投藥量超過25mg/kg時可致嚴重心肌損傷；2 抑制骨髓造血功能；貧血、粒細胞減少，出血；3 過敏；發(fā)燒、皮疹4 肝臟損傷；gop、gpt、ai-p升高，黃疸；5 腎臟損傷；bun升高、蛋白尿；6 消化器官

6、；潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐7 其它：脫發(fā)；倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀；畏寒，呼吸困難等。柔紅霉素 dnr累積量300mg/m2時心臟毒性發(fā)生率明顯上升，且生存期越長、累積量越大，心臟毒性越明顯，因此提出了dnr最大累積量的概念。 dnr最大累積量不得300mg/m2，以避免不可逆性的心肌損害。 柔紅霉素心臟毒性臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：1 急性或亞急性心臟毒性 較少見。在治療中或治療后的短時間內發(fā)生，主要表現(xiàn)為短暫的心臟電生理和心臟節(jié)律改變，心電圖上表現(xiàn)為非特異性st-t改變、qrs波低電壓、qt間期延長、一過性心律失常等。急性或亞急性心臟毒性的發(fā)生并不是使用蒽環(huán)類藥物的禁忌癥，也不預示慢

7、性心臟毒性的發(fā)生5。柔紅霉素心臟毒性臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 2. 慢性心臟毒性 最為常見，且對臨床影響較大。發(fā)生在化療結束1年內，主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭和(或)心肌病，多為不可逆改變，癥狀多隱匿，實驗室檢查可見心臟增大、st-t改變、左室射血分數(shù)降低等，可迅速進展為雙室心衰。3. 遲發(fā)性心臟毒性 見于化療結束1年以后。veronika6等長期隨訪了211例接受蒽環(huán)類藥物(包括dnr在內)化療的白血病病人，發(fā)現(xiàn)18%的患者出現(xiàn)了心肌損害，主要表現(xiàn)為心肌收縮和舒張功能異常、充血性心力衰竭以及心律失常。二、阿霉素adriamycin (doxorubicin,adm) 別名別名：羥柔紅霉素、羥正定霉

8、素、多柔比星、adr 化學名稱為化學名稱為：10-(3-氨基-2，3，6-三去氧-a-l-來蘇己吡喃基)-氧-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙?；?-1-甲氧基-5，12-萘二酮的鹽酸鹽。 分子式分子式：c27h29no11hcl分子量分子量：579.99阿霉素和柔紅霉素的結構基本相同（差異只在一個羥基上）1.1. 作用機制在于可直接作用于作用機制在于可直接作用于dnadna，插入，插入dnadna的雙螺旋鏈，使的雙螺旋鏈，使后者解開，改變后者解開，改變dnadna的模板性質，抑制的模板性質，抑制dnadna聚合酶從而既抑聚合酶從而既抑制制dnadna，也抑制，也抑制r

9、narna合成。合成。2.2.在細胞毒作用濃度下，阿霉素還可抑制核內拓撲異構酶的活在細胞毒作用濃度下，阿霉素還可抑制核內拓撲異構酶的活力，干擾拓撲異構酶所以起得力，干擾拓撲異構酶所以起得dnadna斷裂斷裂- -重接反應，導致重接反應，導致dnadna雙鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂，也可引起dnadna單鏈斷裂。單鏈斷裂。3.3.影響線粒體的結構和功能，使線粒體的氧耗及影響線粒體的結構和功能，使線粒體的氧耗及atpatp形成減少形成減少。4.4.阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細胞膜阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細胞膜結構和功能的作用。結構和功能的作用。 阿霉素 在臨

10、床上抗瘤譜廣，主要用于實體瘤，對惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨及軟組織肉瘤等有效，對急性白血病也有良好療效。阿霉素： 不良反應：不良反應： 1.骨髓抑制：主要表現(xiàn)為白細胞減少，用好后10-14天白細胞降至最低值，3周內恢復。 2.心臟毒性：本品心肌病變與年齡有關，總劑量不宜超過550mg/m2。 既往用過環(huán)磷酰胺及縱膈區(qū)域放療者，總劑量必須控制在400mg/m2以下。表阿霉素 (epi) 別名別名：表柔比星; 表阿霉素; 結構式結構式： (8s,10s)-10-(3-氨基-2,3,6-三脫氧-alpha-l-阿拉伯吡喃糖基)-o-6,8,11-三羥基-8-羥乙?；?1-甲氧基-7,8

11、,9,10-四氫并四苯-5,12-二酮鹽酸鹽 分子式：分子式： c27h29no11.hcl c27h29no11.hcl 分子量：分子量：579.99579.99表阿霉素 表阿霉素是表阿霉素是c-4c-4 上的羥基由阿霉素的上的羥基由阿霉素的a a鍵變?yōu)殒I變?yōu)閑 e鍵鍵表阿霉素 作用機制作用機制：是直接嵌入dna核堿對之間，干擾轉錄過程，阻止mrna的形成，從而抑制dna和rna的合成。此外，表阿霉素對拓樸異構酶也有抑制作用。為一細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。表阿霉素 已證實表阿霉素具有廣譜的抗腫瘤作用。用于治療白血病，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌 、肺癌 、軟組織肉瘤、

12、胃癌 、肝癌、結腸直腸癌、卵巢癌等。 療效與阿霉素相等或略高，而毒性尤其是心臟毒性低于阿霉素。 表阿霉素 藥代動力學: 體內代謝和排泄較阿霉素快，平均血漿半衰期約40小時，主要在肝臟代謝，經膽汁排泄。 對有肝轉移和肝功能受損的病人，該藥在血漿中的濃度維持時間較長，故應適當減小劑量。 腎功能正常與否對本品的藥代動力學特性影響不大。吡柔比星 別名：吡喃阿霉素，thp,thp-adm 為半合成的新的蒽環(huán)類抗癌藥，化學結構、作用機制、抗瘤譜、毒性等均與阿霉素相似。 但療效略優(yōu)于阿霉素，如抑制小鼠肺癌的肺轉移灶明顯優(yōu)于阿霉素。 尤以軟組織轉移較好。吡柔比星吡柔比星米托蒽醌米托蒽醌mitoxantrone

13、mitoxantrone 其結構及抗癌作用與阿霉素相近，因其無氨基糖結構，不產生自由基，且有抑制脂質過氧化作用，故對心臟毒性較低。蒽環(huán)類抗生素的其他一些作用機制蒽環(huán)類抗生素的其他一些作用機制研究發(fā)現(xiàn)還有一個重要的作用機制研究發(fā)現(xiàn)還有一個重要的作用機制：線粒體作為亞細胞作用靶位。線粒體作為亞細胞作用靶位?？赡芡ㄟ^以下機制來影響線粒體：可能通過以下機制來影響線粒體：1 1、與脂質的親和力：、與脂質的親和力：對這類抗腫瘤抗生素心臟毒性的研究表明：其細胞毒性的主要作用靶位是線粒體膜。2 2、鈣濃度與膜去極化、鈣濃度與膜去極化 體外研究表明：在一定的鈣濃度下，線粒體起著鈣儲存的作用從細胞質收集，蒽環(huán)類抗

14、生素具有影響穩(wěn)態(tài)鈣濃度的作用。 這種作用模式使阿霉素保持為一種弱的氧化劑，來氧化蛋白質上關鍵的巰基（這種蛋白為鈣離子傳運通道或孔）。巰基還原劑能夠保護鈣離子外排。3 3、金屬離子的絡合、金屬離子的絡合：鐵調節(jié)蛋白-鐵效應元件結合的改變，也可能是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要機制。4 4、自由基的誘導、自由基的誘導 在1970年至1980年間，人們開始認識到阿霉素的心臟毒性并非其本身的結構所致，而是由于在體內被還原成為半醌自由基。 該自由基在厭氧條件下相當不穩(wěn)定，它很容易地將氧還原成為超氧化物，超氧化物離子可以進一步使脂質過氧化。超氧化物將啟動導致產生活性.oh和h2o2的級聯(lián)放大反應。這些自由基都涉

15、及到對細胞的損傷，包括dna的斷裂、dna蛋白的交鏈，以及蛋白質的破壞。 由于心臟組織中基本不存在具有解毒作用的酶類，因此，其毒性往往比其他組織要大。另外，蒽環(huán)的氧化還原循環(huán)抑制了谷光苷肽超氧酶的活性. 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的生物學效應和分子作用機制蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的生物學效應和分子作用機制 多重作用機制多重作用機制: : 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素進入胞內與線粒體發(fā)生交互作用后，蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素進入胞內與線粒體發(fā)生交互作用后，引起一系列的生物學效應：引起一系列的生物學效應： 一、是導致細胞色一、是導致細胞色c c的釋放，其誘導細胞發(fā)生調亡；的釋放，其誘導細胞發(fā)生調亡； 二、是產生自由基，導致脂質過

16、氧化、二、是產生自由基，導致脂質過氧化、dnadna斷裂和蛋白質破斷裂和蛋白質破壞，以及鈣離子釋放；壞，以及鈣離子釋放； 三、是與金屬離子形成復合物，導致自由基的產生；三、是與金屬離子形成復合物，導致自由基的產生； 四、是與脂質發(fā)生交互作用，導致膜結構的改變和某些酶四、是與脂質發(fā)生交互作用，導致膜結構的改變和某些酶的抑制；的抑制； 五、是抑制某些酶的活性。五、是抑制某些酶的活性。 絲裂霉素絲裂霉素 絲裂霉素c(mmc)又稱自力霉素，是1956年日本微生物學家從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素。絲裂霉素絲裂霉素絲裂霉素c c的分子式為的分子式為c c1515h h1818n n4

17、 4o o5 5苯醌苯醌 、 氨基甲酸酯基、環(huán)乙亞胺基三種有效基團氨基甲酸酯基、環(huán)乙亞胺基三種有效基團 在一定程度上破壞了dna穩(wěn)定的雙螺旋構象。 和dna結合時候大部分只和其中的一條鏈結合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了dna雙鏈的拆開。 同時也引起單鏈斷裂。絲裂霉素絲裂霉素c c與與dnadna作用機理作用機理 mmc屬于dna交聯(lián)劑，分子中的氮丙啶與氨甲酰基具有烷化功能，在活化條件下，具備反應活性進入雙鏈dna的疏水性溝槽（minor groove）內，并與其中的堿基發(fā)生雙烷基化交聯(lián)反應。而高濃度條件下，mmc分子還可能部分地嵌入到堿基對之間與雙鏈dna上的其他堿基繼續(xù)發(fā)生交聯(lián)反應。在一定程度上

18、破壞了dna穩(wěn)定的雙螺旋構象。和dna結合時候大部分只和其中的一條鏈結合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了dna雙鏈的拆開，同時也引起單鏈斷裂。3絲裂霉素 對多種癌癥有抗癌作用，為細胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤譜較廣，作用迅速，但治療指數(shù)不高，毒性較大。 臨床適用于消化道癌，如胃癌、腸癌、肝癌及胰腺癌等，療效較好。對肺癌、乳腺癌、宮頸癌及絨毛膜上皮癌等也有效。還可用于惡性淋巴瘤、癌性胸腹腔積液。絲裂霉素絲裂霉素博來霉素博來霉素 別名： 爭光霉素、博萊霉素bleocin，blm 英文名稱： bleomycin 博來霉素博來霉素 博萊霉素（博萊霉素（bleomycinbleomycin ，blm)blm)是

19、日本微生是日本微生物化學研究所梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌物化學研究所梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌( (streptomycesstreptomyces vertillusvertillus ) )中分離到的，中分離到的，屬于糖肽類抗生素。屬于糖肽類抗生素。blmblm組分繁多，在天然組份中結構衍生物有組分繁多，在天然組份中結構衍生物有十幾個。十幾個。博來霉素博來霉素 本品為細胞周期非特異性藥物. 可明顯抑制dna的合成，對rna及蛋白質合成的影響較小。 可引起dna單鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂。本品通過其氨基未端肽與本品通過其氨基未端肽與dnadna結合，在有氧和鐵的情況下，結合，在有氧和鐵的情況下，

20、形成形成dna-fe-dna-fe-博來霉素復合體，活化產生游離基（羥自由基博來霉素復合體，活化產生游離基（羥自由基）。然后再由游離基將）。然后再由游離基將dnadna鏈切斷，損傷鏈切斷，損傷dnadna，抑制，抑制dnadna，rnarna及蛋白質合成。及蛋白質合成。博來霉素作用機制 本品經與o2和fe2十相互作用可使dna斷裂。在o2和一種還原劑（如二硫蘇糖醇）存在下，本品與鐵絡合成復合物，該金屬一藥物復合物被活化，其功能就如一種亞鐵氧化酶，把電子從fe2轉到分子氧，產生活性氧。金屬博來霉素復合物也可經與黃素酶（nadph-細胞色素p450還原酶）反應，被活化，本品通過其氨基未端肽與dna

21、結合，活化復合物，產生游離基。然后再由游離基將dna鏈切斷，損傷dna，抑制dna，rna及蛋白質合成。博來霉素： 臨床主要用于治療肺癌、宮頸癌、陰道癌、食道癌、頭頸部及皮膚鱗狀癌。不良反應： 肺部毒性：是該藥最嚴重的毒副作用，主要表現(xiàn)為肺炎樣癥狀及肺纖維化，發(fā)生率5%10%。博來霉素博來霉素與下列因素有關： 計量：總計量在400-500mg以下，發(fā)生率在2%-3%，超過500mg,發(fā)生率明顯升高。 肺部放療：應用該藥以前或同時行胸部放療，約有35%的病例出現(xiàn)嚴重肺毒性。 既往6個月或6個月以內應用該藥，須嚴格控制計量，應把既往用過的劑量計算在內。平陽霉素平陽霉素 平陽霉素為從我國浙江平陽縣土壤中的放線菌培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素。經研究與國外的博來霉素(bleomycin)成分相近。 其作用類似于博來霉素，為周期非特異性。在體內與鐵復合物結合后嵌入dna,使dna雙鏈或單鏈斷裂，阻礙dna復制。平陽霉素 臨床對鱗癌療效優(yōu)于博來霉素，肺毒性小于博來霉素。 如頭頸部、食管鱗癌療效較好，可使部分肺鱗癌環(huán)節(jié)，對前列腺癌有效。放線菌素放線菌素d d 又稱更生霉素，迄今發(fā)現(xiàn)的放線菌素至少有50