上海交通大學(xué)遺傳學(xué)課件

1、biochemical genetic disorders第八章第八章 生化遺傳病生化遺傳病 garrod(1899)提出先天性代謝差錯提出先天性代謝差錯的概念的概念 pauling(1949)提出分子病的概念提出分子病的概念 遺傳方式大多數(shù)為遺傳方式大多數(shù)為ar ,少數(shù)為少數(shù)為xr,極少數(shù)為極少數(shù)為ad一、珠蛋白生成障礙綜合征一、珠蛋白生成障礙綜合征(血紅蛋白病與地中海貧血）血紅蛋白病與地中海貧血）二、血友病二、血友病三、酶蛋白病三、酶蛋白病四、受體蛋白病四、受體蛋白病五、膜轉(zhuǎn)運載體蛋白病五、膜轉(zhuǎn)運載體蛋白?。ㄒ唬┱Ｈ梭w血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制（一）正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制1 1、

2、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型2 2、珠蛋白基因和珠蛋白基因和珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)3 3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變一、珠蛋白生成障礙綜合征一、珠蛋白生成障礙綜合征（血紅蛋白病與地中海貧血）（血紅蛋白病與地中海貧血）1 1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其類型hb (hemoglobin)=2 2( (非非）2 22 2、珠蛋白基因和珠蛋白基因和珠蛋白基珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)因的結(jié)構(gòu)3 3、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變、珠蛋白肽鏈的發(fā)育演變 1、血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型 （1）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的機制）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的機制單個堿基變換

3、單個堿基變換(single base substitution) (single base substitution) 錯義突變錯義突變(missense mutation)(missense mutation)如：如：hb s (hb s (6 6谷谷纈纈） hb a hb a 鏈第鏈第6 6位密碼子位密碼子 hb s hb s 鏈第鏈第6 6位密碼子位密碼子 gaa(gag) ggaa(gag) gt ta(ga(gt tg)g)如：如： hb gchinese (2020谷谷谷胺谷胺） hb a hb a 鏈鏈3030位密碼子位密碼子 hb gchinese 鏈鏈3030位密碼子位密碼子

4、 gaa(gag) gaa(gag) c caa(aa(c cag)ag) （二）血紅蛋白的異常（二）血紅蛋白的異常無義突變無義突變(nonsense mutation)(nonsense mutation)如如hb mckees rorkshb mckees rorks鏈鏈145145位密碼子位密碼子 終止密碼子終止密碼子 uauau u ua uaa a終止密碼突變終止密碼突變?nèi)缛鏷b constant spring 簡稱簡稱hb cs,基因的第基因的第142位終止密碼發(fā)生了突變位終止密碼發(fā)生了突變終止密碼終止密碼 谷氨酰胺密碼谷氨酰胺密碼 uaa(142) caa直到直到173位位才出現(xiàn)

5、下一個終止密碼才出現(xiàn)下一個終止密碼, , 鏈延長到鏈延長到172個個氨基酸氨基酸密碼子缺失或插入密碼子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如如: hb lyon 1717賴賴0,180,18纈纈 00 hb grady 116-118116-118插入谷插入谷苯丙苯丙蘇蘇 hb leidon 6 6谷谷00 移碼突變移碼突變 (frame-shift mutation)插入或缺失的堿基不是插入或缺失的堿基不是3的倍數(shù)的倍數(shù), ,造成突變造成突變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變部位以后的密碼子均要發(fā)生改變, ,導(dǎo)致移導(dǎo)致移碼突變。碼突變。如：如：hb tak的的基因第基

6、因第146-147密碼子之間密碼子之間插入插入ac 終止密碼終止密碼 146 147 蘇氨酸蘇氨酸cac插入插入ac uaa cac-acu-aa.融合基因（聯(lián)接基因融合基因（聯(lián)接基因）(fusing gene)二種非同源基因的部分片段拼接二種非同源基因的部分片段拼接, ,稱為融合稱為融合基因。基因。血紅蛋白變異體功能的改變血紅蛋白變異體功能的改變 溶解度降低溶解度降低 hb s 不穩(wěn)定血紅蛋白不穩(wěn)定血紅蛋白 hb zurich o2 的親和力增高的親和力增高 hb chesapeake o2的親和力降低的親和力降低 hb kansas 形成高鐵血紅蛋白形成高鐵血紅蛋白 hb m boston

7、 合成速率降低合成速率降低 hb cs （2 2）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的遺傳）血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異的遺傳效應(yīng)和臨床表現(xiàn)效應(yīng)和臨床表現(xiàn)主要臨床癥狀主要臨床癥狀: : 溶血性貧血溶血性貧血 紫紺紫紺 紅細(xì)胞代償性增多紅細(xì)胞代償性增多病例：病例：a）鐮狀細(xì)胞貧血）鐮狀細(xì)胞貧血 (sickle cell anemia) 即即hb s病病 發(fā)病原理發(fā)病原理: 6 6谷谷纈纈 ss hb s/s 正常：正常：cct-gag-gag hb s : cct-gtg-gag 臨床特征：嚴(yán)重溶血性貧血臨床特征：嚴(yán)重溶血性貧血 脾腫大脾腫大 血管阻塞危象血管阻塞危象 劇烈疼痛劇烈疼痛- -不通則痛不通則痛 遺傳方式：遺傳方

8、式：arb)hbc病病 發(fā)病原理發(fā)病原理: 6 6谷谷賴賴 cc hbc 臨床特征：輕度溶血性貧血臨床特征：輕度溶血性貧血 可伴有脾腫大可伴有脾腫大 遺傳方式：遺傳方式：arc c）hb m遺傳性高鐵血紅蛋白血癥遺傳性高鐵血紅蛋白血癥 發(fā)病機理：發(fā)病機理：hb m boston ( 58組組酪酪) ) 臨床特征：紫紺臨床特征：紫紺 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多繼發(fā)性紅細(xì)胞增多 遺傳方式：遺傳方式：add）hb bristol不穩(wěn)定血紅蛋白病不穩(wěn)定血紅蛋白病 發(fā)病機理：發(fā)病機理：hb bristol 67纈纈天天 血紅蛋白易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而血紅蛋白易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成形成heinz小體小體 臨

9、床癥狀：先天性溶血性貧血臨床癥狀：先天性溶血性貧血 黃疸、肝脾腫大黃疸、肝脾腫大 遺傳方式：遺傳方式：ad2、珠蛋白生成障礙性貧血綜合征、珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（地中海貧血）（地中海貧血）1 1） 珠蛋白生成障礙性貧血綜合征珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（a a）缺失型）缺失型（b b）突變型）突變型2 2） 珠蛋白生成障礙性貧血綜合征珠蛋白生成障礙性貧血綜合征（a a）缺失型）缺失型（b b）突變型）突變型1) 1) 珠蛋白生成障礙性貧血綜合征珠蛋白生成障礙性貧血綜合征 hb barts胎兒水腫綜合征胎兒水腫綜合征 (hydrops fetalis syndrome) (- -/- -) (

10、- -/- -) 0珠蛋白生成障礙性貧血綜合征珠蛋白生成障礙性貧血綜合征發(fā)病機理：發(fā)病機理：hb barts 4 臨床癥狀：臨床癥狀：胎兒嚴(yán)重水腫，導(dǎo)胎兒嚴(yán)重水腫，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)或出致自發(fā)性流產(chǎn)或出生后不久死于嚴(yán)重生后不久死于嚴(yán)重水腫。水腫。 遺傳方式：遺傳方式：adad+珠蛋白生成障礙性貧血綜合征珠蛋白生成障礙性貧血綜合征hb h病病 (- -/-)hb h(4)達達4 30% 低色素小細(xì)胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾低色素小細(xì)胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大腫大珠蛋白生成障礙性貧血性狀珠蛋白生成障礙性貧血性狀 (- -/或或-/-) 輕度小細(xì)胞性貧血輕度小細(xì)胞性貧血珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶

11、者珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者(/-) 無臨床癥狀無臨床癥狀2 2） 珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血 重型重型珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血( (cooley貧血貧血) () (地地/地地) ) 臨床特征：臨床特征： 半周歲時出現(xiàn)貧血，肝脾腫大半周歲時出現(xiàn)貧血，肝脾腫大 特殊面容特殊面容: :大頭、顴骨突出、塌鼻梁、大頭、顴骨突出、塌鼻梁、眼距過寬、臉浮腫眼距過寬、臉浮腫 遺傳方式：遺傳方式：arar 中間型中間型珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血 輕度貧血，無明顯臨床癥狀。約半數(shù)輕度貧血，無明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕度到中度的脾腫大。病例有輕度到中度的脾腫大。

12、輕型輕型珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血 一般無任何臨床癥狀一般無任何臨床癥狀二、血友病二、血友?。ㄒ唬┭巡。ㄒ唬┭巡 (hemophilia a) 發(fā)病機理：缺乏凝血因子發(fā)病機理：缺乏凝血因子viii，即抗血，即抗血友病球蛋白友病球蛋白 (antihemophilic globulin, ahg) ahg基因位于基因位于xq28近側(cè)，長近側(cè)，長186kb,有有26個外顯子，編碼個外顯子，編碼ahg 2,332個氨基酸。個氨基酸。 臨床特征：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損臨床特征：反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部傷后出血不止。體表、體內(nèi)任何部位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜

13、、位均可出血，可以涉及皮膚、粘膜、肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可肌肉內(nèi)或器官內(nèi)，如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血。致關(guān)節(jié)積血。 遺傳方式：遺傳方式：xrxr 治療方法：替代療法治療方法：替代療法（二）血友病（二）血友病b (hemophilia b) 發(fā)病機理：缺乏凝血因子發(fā)病機理：缺乏凝血因子ix（即血漿凝（即血漿凝血活酶成分血活酶成分 (plasma thromboplastin component,ptc) ptc基因于基因于xq27，長，長34kb,有有8個外顯子，個外顯子，編碼編碼ptc 415個氨基酸。個氨基酸。 臨床特征：同血友病臨床特征：同血友病a 遺傳方式：遺傳方式：xr 治療方法：

14、替代療法，基因治療治療方法：替代療法，基因治療三、酶蛋白病三、酶蛋白病（一）氨基酸代謝?。ㄒ唬┌被岽x病（二）糖代謝?。ǘ┨谴x?。ㄈ┼堰蚀x?。ㄈ┼堰蚀x?。ㄋ模┧幬镞z傳（四）藥物遺傳（一）氨基酸代謝病（一）氨基酸代謝病1、苯丙酮尿癥、苯丙酮尿癥(phenylketonuria,pku)經(jīng)典型經(jīng)典型 發(fā)病機理發(fā)病機理:缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶,該基因定該基因定位于位于12q22-q24.1 臨床特征臨床特征:(1)智力發(fā)育落后智力發(fā)育落后(2)膚色和發(fā)色淺淡膚色和發(fā)色淺淡(3)汗液和尿液中散發(fā)鼠臭味汗液和尿液中散發(fā)鼠臭味(4)錐體外系癥狀錐體外系癥狀,肌張力增高肌張力增高

15、(5)骨骼發(fā)育落后骨骼發(fā)育落后,門齒稀疏門齒稀疏(6)嘔吐嘔吐 遺傳方式遺傳方式:ar 治療方法：新生兒篩查早發(fā)現(xiàn)，低治療方法：新生兒篩查早發(fā)現(xiàn)，低苯丙氨酸飲食早治療苯丙氨酸飲食早治療惡性型惡性型 發(fā)病機理發(fā)病機理:缺乏二氫蝶啶還原酶，該基因缺乏二氫蝶啶還原酶，該基因定位于定位于4p15.1-16.1 治療方法：替代療法治療方法：替代療法3 3、眼皮膚白化癥、眼皮膚白化癥(oculocutaneous albinism) 發(fā)病機理：缺乏酪氨酸酶發(fā)病機理：缺乏酪氨酸酶 該基因定位于該基因定位于11q14-q21 臨床特征：皮膚白皙臨床特征：皮膚白皙 毛發(fā)色淺毛發(fā)色淺 羞明、斜視羞明、斜視 遺傳方

16、式：遺傳方式：ar（二）糖代謝病（二）糖代謝病1 1、半乳糖血癥、半乳糖血癥(galactosemia) 發(fā)病機理：發(fā)病機理：經(jīng)典型經(jīng)典型 i i型型 缺乏半乳糖缺乏半乳糖-1-1-磷酸尿苷磷酸尿苷 轉(zhuǎn)移酶，該基因定位于轉(zhuǎn)移酶，該基因定位于9p139p13非經(jīng)典型非經(jīng)典型 iiii型型 缺乏半乳糖激酶，該基因定位缺乏半乳糖激酶，該基因定位 于于17q21-q22 17q21-q22 iii iii型型 缺乏尿苷二磷酸半乳糖缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表異表異 構(gòu)酶構(gòu)酶 臨床特征：臨床特征：（1）嘔吐、拒食、腹瀉、脫水、煩躁）嘔吐、拒食、腹瀉、脫水、煩躁不安不安（2）肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水

17、）肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水（3）白內(nèi)障）白內(nèi)障(cataract)（4）智力障礙）智力障礙 遺傳方式：遺傳方式：ar3 3、粘多糖累積癥、粘多糖累積癥（mucopolysaccharidosis,mps)粘多糖粘多糖= =蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)+ +氨基多糖氨基多糖（1 1）mps-imps-i型型a)mps-i-ha)mps-i-h型型(hurler(hurler綜合征）綜合征） 發(fā)病機理：缺乏發(fā)病機理：缺乏-l-l-艾杜糖苷酸酶，該基艾杜糖苷酸酶，該基因定位于因定位于4p16.34p16.3 臨床特征：臨床特征： (1)(1)漸進性智力發(fā)育不全漸進性智力發(fā)育不全 (2)(2)特殊面容特殊面容 (3

18、)(3)骨骼畸形，侏儒、駝背、爪狀手骨骼畸形，侏儒、駝背、爪狀手 (4)(4)肝脾進行性腫大肝脾進行性腫大 (5)(5)角膜混濁角膜混濁 (6)(6)其他癥狀其他癥狀: :臍疝、心臟雜音臍疝、心臟雜音 遺傳方式：遺傳方式：ararb)mps-i-s型型(scheie綜合征）綜合征） 發(fā)病機理：缺乏發(fā)病機理：缺乏-l-艾杜糖苷酸酶，艾杜糖苷酸酶，該基因定位于該基因定位于4p16.34p16.3 臨床特征：臨床特征： 同同mps-i-h型，但癥狀較型，但癥狀較輕，可無明顯的智力低下和侏儒輕，可無明顯的智力低下和侏儒 遺傳方式：遺傳方式：arc)mpsi-h/i-s型型(hurler/scheie綜

19、合征）綜合征）i-h/i-s復(fù)合雜合子復(fù)合雜合子(double heterozygote)：兩個不同的突變（致?。┑牡任换驑?gòu)成兩個不同的突變（致病）的等位基因構(gòu)成的基因型。的基因型。 發(fā)病機理：缺乏發(fā)病機理：缺乏-l-艾艾杜杜糖苷酸酶糖苷酸酶 臨床特征：臨床特征： 癥狀介于癥狀介于mps-i-h型和型和mps-i-s型之間型之間 遺傳方式：遺傳方式：ar（2）mps-ii型型(hunter綜合征）綜合征） 發(fā)病機理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸發(fā)病機理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，該基因定位于酯酶，該基因定位于xq27.3-q28 臨床特征臨床特征: (1)特殊面容特殊面容 (2)骨骼畸形骨骼畸形

20、,身材矮小身材矮小 (3)肝脾腫大肝脾腫大 (4)無角膜混濁或較輕微無角膜混濁或較輕微 (5)ii-a型有智力落后，型有智力落后，ii-b型無智力落后型無智力落后 遺傳方式：遺傳方式：xr（3）mps-iv型型(ar)（4）mps-vi型型(ar)（三）嘌呤代謝病（三）嘌呤代謝病自殘綜合征自殘綜合征(lesch-nyhan syndrome) 發(fā)病機理：缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核發(fā)病機理：缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶基因定位于糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶基因定位于xq26-q27xq26-q27 臨床特征：臨床特征： (1)(1)強迫性自殘行為（咬嘴唇和手指）強迫性自殘行為（咬嘴唇和手指） (2

21、)(2)大腦癱瘓大腦癱瘓 (3)(3)智力障礙智力障礙 (4)(4)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 遺傳方式：遺傳方式：xrxr（四）藥物遺傳（四）藥物遺傳g-6-pd缺乏癥（伯氨喹啉敏感、急性缺乏癥（伯氨喹啉敏感、急性藥物性溶血、蠶豆?。┧幬镄匀苎⑿Q豆?。?發(fā)病機理：葡萄糖發(fā)病機理：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏磷酸脫氫酶缺乏 臨床特征：溶血癥狀?？煞譃槿停号R床特征：溶血癥狀。可分為三型： (1)暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時內(nèi)死亡。小時內(nèi)死亡。(酶酶活性小于正常的活性小于正常的10%) (2)輕型：頭

22、痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。 (酶活性酶活性相當(dāng)于正常的相當(dāng)于正常的10%-60%) (3)頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為無血紅蛋白尿。所以不被診斷為g-6-pd缺缺乏癥，易被忽視。乏癥，易被忽視。 (酶活性大于正常的酶活性大于正常的60%) 遺傳方式遺傳方式:不完全不完全xd遺傳（遺傳（xr)可誘發(fā)可誘發(fā)g-6-pd缺乏者發(fā)生溶血的藥物缺乏者發(fā)生溶血的藥物1抗瘧藥抗瘧藥4磺胺類藥物磺胺類藥物 伯氨喹啉伯氨喹啉(primaqu

23、ine) 氨苯磺胺氨苯磺胺(sulfanilamide, aminobenzensulfonamide) 撲瘧喹啉撲瘧喹啉(pamaquine,plasmaquine) 磺胺吡啶磺胺吡啶(sulfapyridine) 戊氨喹啉戊氨喹啉(pentaquine) 磺胺異惡唑磺胺異惡唑(sulfisoxazole) 殺瘧喹啉殺瘧喹啉(quinocide) 磺胺甲氧吡嗪磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine, salfalene) 奎尼丁奎尼丁(quinidine) 磺胺醋?；前反柞?sulfacetamide) 喹喹 寧寧(quinine) 水揚酸偶氮磺胺吡啶水揚酸偶氮磺胺吡啶(sa

24、licylazosulfapy- ridine2解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥5砜類藥物砜類藥物 乙酰水揚酸乙酰水揚酸(acetylsalicylic acid, aspirin) 氨苯砜氨苯砜(dapsone,diaminodiphenylsulfone) 乙酰苯胺乙酰苯胺(acetylphenylamine) 硫氧二砜硫氧二砜(sulfoxone) 非那西汀非那西汀(phenacetin,acetophenetidin)6其他其他 安替比林安替比林(antipyrine) 萘萘(naphthalene) 氨基比林氨基比林(aminopyrine,pyramidon) 苯肼苯肼(phenylhydra

25、zine)3呋喃類藥物呋喃類藥物 水揚酰胺水揚酰胺(salicylamide) 呋喃丹啶呋喃丹啶(furadantin,furantoin) 二巰基丙醇二巰基丙醇(2,3-mercaptopropanol) 呋喃西林呋喃西林(furacilin,furacin) 氯霉素氯霉素(chloramphenicol) 呋喃唑酮呋喃唑酮(furaxone) 維生素維生素 k（vitamin k） 呋喃它酮呋喃它酮(furaltadone) 蠶豆素蠶豆素(favisin)四、受體蛋白病四、受體蛋白病家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia) 發(fā)病機理：低密度脂蛋白發(fā)病機理：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,ldl)受體缺陷，受體缺陷，該受體基