變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病

1、1變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。╝llergie bronchpulmonary aspergillosis, ABPA）曲霉菌曲霉菌- 菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，4545o o角的角的Y Y型分支，不易彎曲型分支，不易彎曲- 孢子：圓形，卵圓形，直徑約孢子：圓形，卵圓形，直徑約5 510m10m定義定義nABPA變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。n其特征為對(duì)存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管擴(kuò)張。流行病學(xué)流行病學(xué)n最常見(jiàn)于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1 20%，在難治性哮喘

2、病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38.6%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2 15%。n發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見(jiàn)，性別無(wú)明顯差異。n發(fā)病季節(jié)：濕潤(rùn)、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。n多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過(guò)敏。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 1 1n曲霉直接損害：曲霉直接損害：曲霉的分生孢子進(jìn)入氣道后發(fā)育長(zhǎng)出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，降解細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)，使抗原能夠通過(guò)上皮細(xì)胞層；曲霉菌素還可抑制吞噬細(xì)胞的活性，阻礙其對(duì)曲霉的吞噬，使曲霉得以在氣道中長(zhǎng)期定植。曲霉是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的

3、重要因素，曲霉菌為條件致病菌，引起人類感染的曲霉菌中以煙曲霉為最常見(jiàn)，約占80 %90%。、煙曲霉菌孢子在環(huán)境中廣泛分布并能導(dǎo)致人類各種疾病，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過(guò)敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各種形式的過(guò)敏性疾病如哮喘樣反應(yīng)和曲霉菌性哮喘。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制2 2n宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥：宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥：當(dāng)曲霉被遺傳易感個(gè)體吸入后，產(chǎn)生芽孢和菌絲，激活T淋巴細(xì)胞，釋放IL4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗體，作用于肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等，導(dǎo)致血清總IgE和曲霉特異性抗體升高以及局部嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，引起氣道壁及周圍肺組織炎癥反應(yīng)。因此，ABP

4、A是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的免疫反應(yīng)，主要包括速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。n遺傳因素：遺傳因素： 人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。 IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制3 3n臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。n約有31%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰n約90%的患者哮喘發(fā)作。n肺部聽(tīng)診正?；蚩陕劶跋Q音，15的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見(jiàn)杵狀指。n隨著病程的延長(zhǎng)，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n外

5、周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高n痰涂片和痰培養(yǎng)可見(jiàn)菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽(yáng)性n血清總IgE抗體明顯升高，1000IU/ml可診斷ABPAn血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高n血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽(yáng)性輔助檢查輔助檢查n 曲霉皮膚試驗(yàn)： 皮試包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，以組胺作為陽(yáng)性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照。煙曲霉皮試陽(yáng)性是診斷ABPA的必要條件。先進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，若陰性再進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽(yáng)性的患者則應(yīng)進(jìn)一步做血清學(xué)檢查。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)敏感性稍差但安全性好。輔助檢查輔助檢查n胸部X線或CT：胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張?zhí)禺愋员憩F(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張，約占69%76%

6、。可見(jiàn)黏液栓形成。游走性和反復(fù)性肺部浸潤(rùn)影。部分患者肺不張。樹(shù)芽征及馬賽克征等。輔助檢查輔助檢查12n支氣管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張以囊狀擴(kuò)張為主,管徑增寬明顯,擴(kuò)張的支氣管輪廓較普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)更為柔和紆曲, 受累范圍較長(zhǎng)時(shí)類似靜脈曲張樣改變。原因可能與 ABPA 的支擴(kuò)主要由于支氣管腔內(nèi)黏液栓充填、阻塞引起,且病程反復(fù)、漫長(zhǎng),除非到晚期一般無(wú)管壁破壞、纖維組織增生；而普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)的發(fā)病過(guò)程中支氣管壁平滑肌、 彈性纖維破壞,周圍組織牽拉等因素明顯不同。輔助檢查輔助檢查n黏液栓：黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、 V 字形、 Y 字形等, 由于常與掃描平面垂直,圓形、 蝌蚪狀者或葡萄串狀

7、更為常見(jiàn)。 黏液栓咳出后，呈支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴(kuò)張為主，遠(yuǎn)端支氣管顯示正常。這與普通支擴(kuò)病變長(zhǎng)期存在明顯不同，證實(shí)ABPA 的中心性支擴(kuò)主要由于黏液栓塞引起。ABPA 的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見(jiàn)孤立存在的黏液栓, 肺內(nèi)基本無(wú)實(shí)質(zhì)改變。13輔助檢查輔助檢查n樹(shù)芽征樹(shù)芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹(shù)芽征反映擴(kuò)張的小葉中心性細(xì)支氣管管腔被黏液、 膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴有細(xì)支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)。可見(jiàn)于結(jié)核的支氣管內(nèi)播散、 感染性細(xì)支氣管炎、 囊性纖維化、 泛細(xì)支氣管炎等。由于ABPA 存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過(guò)程,所以在HRC

8、T 上也常出現(xiàn)樹(shù)芽征樣表現(xiàn)。14輔助檢查輔助檢查15161718n肺功能肺功能：肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗(yàn)的陽(yáng)性率為31%56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。 輔助檢查輔助檢查n病理病理 典型的病理學(xué)特征：典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎中心性支氣管擴(kuò)張輔助檢查輔助檢查Rosenberg-Patterson診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（：（1977 1982）主要標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)： 1、發(fā)作性哮喘； 2

9、、煙曲霉皮膚試驗(yàn)呈速發(fā)陽(yáng)性反應(yīng)； 3、血清總IgE抗體水平升高； 4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高； 5、肺部浸潤(rùn)影； 6、外周血嗜酸粒細(xì)胞升高； 7、中心性支氣管擴(kuò)張中心性支氣管擴(kuò)張； 8、血清曲霉沉淀試驗(yàn)陽(yáng)性次要標(biāo)準(zhǔn)：次要標(biāo)準(zhǔn)： 1、痰涂片可見(jiàn)菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽(yáng)性； 2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰； 3、煙曲霉皮膚試驗(yàn)III型變態(tài)反應(yīng)陽(yáng)性。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項(xiàng)（必須項(xiàng)（必須包括第包括第7項(xiàng)）則可確診項(xiàng)）則可確診ABPA 滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的6項(xiàng)則診項(xiàng)則診斷斷ABPA的可能性很大的可能性很大GreenbergerGreen

10、berger診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷標(biāo)準(zhǔn)（19911991） 符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中1 14 4及及7 7條者可診斷為有中心性支氣管條者可診斷為有中心性支氣管擴(kuò)張的擴(kuò)張的ABPAABPA（ABPA-CBABPA-CB） 符合符合1 15 5條者可診斷為無(wú)中條者可診斷為無(wú)中心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽(yáng)心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽(yáng)性的性的ABPAABPA（ABPA-SABPA-S） ABPA-SABPA-S可能是疾病的早期或可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小曲霉侵襲性小 而而ABPA-CBABPA-CB可能為疾病晚期，可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變其肺功能多有不可逆性改變 2008年美國(guó)感染

11、學(xué)會(huì)制定的年美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定的曲霉病診治指南中提出診曲霉病診治指南中提出診斷斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)要要7 7項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽(yáng)性反應(yīng)曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽(yáng)性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽(yáng)性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤(rùn)影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。 所有哮喘患者所有哮喘患者 曲霉過(guò)敏原皮試曲霉過(guò)敏原皮試

12、 陽(yáng)陽(yáng) 性性 陰陰 性性檢測(cè)血清總檢測(cè)血清總IgE抗體水平抗體水平 每每2年重復(fù)皮試檢查年重復(fù)皮試檢查 1000U/ml 5001000U/ml 500U/ml胸部胸部X線線胸部高分辨胸部高分辨CT煙曲霉特異性煙曲霉特異性IgE/IgG抗體抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)煙曲霉沉淀抗體煙曲霉沉淀抗體 煙曲霉特異性煙曲霉特異性IgE/IgG抗體抗體 每年隨診血清總每年隨診血清總 I gE抗體水平抗體水平 高于對(duì)煙曲霉過(guò)敏的高于對(duì)煙曲霉過(guò)敏的 哮喘患者哮喘患者2倍倍 否否 是是 每每6周復(fù)查血清總周復(fù)查血清總IgE抗體水平抗體水平 如果升高如果升高1000IU/ml 按按ABPA進(jìn)行治

13、療進(jìn)行治療變應(yīng)性支氣管肺變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診斷流程曲霉病診斷流程24真菌致敏的嚴(yán)重哮喘(severe asthma with fungal sensitisation， SAFS)。n真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為SAFS。nSAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽(yáng)性反應(yīng)。n兩者又有許多不同，如SAFS沒(méi)有肺部浸潤(rùn)病灶和中央型支氣管擴(kuò)張?zhí)卣鞯取目前尚不清楚SAFS與ABPA的關(guān)系。鑒別診斷根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPAABPA

14、可分為以下可分為以下5 5期期n急性期（急性期（I I期）：期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等；影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影；血清總IgE抗體常1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有效n緩解期（緩解期（IIII期）：期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無(wú)癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個(gè)月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤(rùn)影；激素治療6 12周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35% 50%；若停用激素超過(guò)3個(gè)月無(wú)病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期疾病分期n復(fù)發(fā)加重期（復(fù)發(fā)加重期（IIIIII期）：期）：大約有25%50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤(rùn)影（

15、游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。n激素依賴期（激素依賴期（IVIV期）：期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時(shí)癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。n纖維化期（纖維化期（V V期）：期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清曲霉特異性IgE抗體異常，激素療效較差。疾病分期疾病分期n治療目標(biāo)：治療目標(biāo)： 控制急性發(fā)作癥狀，抑制機(jī)體對(duì)煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，

16、盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害n治療原則：治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療治療28治療治療激素治療：首選口服激素。激素治療：首選口服激素。治療方案：治療方案：n 潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療68周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量510mg至停藥，應(yīng)每68周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。n潑尼松0.75mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持續(xù)6周

17、，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少612個(gè)月，每68周復(fù)查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。n吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤(rùn)的吸收，不建議采用吸入性激素用于ABPA的初始治療。治療治療30Stevens DA，Schwartz HJ， Lee JY， et al. A randomized trial of Itraconazolein allergic bronchopulmonary as pergillosis .J N Engl J Med, 2000, 342: 756- 762.治療治療一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究：n 28 例糖皮質(zhì)激素依賴性 AB

18、PA 患者，使用伊曲康唑 200 mg 每天 2 次， 治療反應(yīng)率為 46%， 而對(duì)照組為 19% (P = 0.04) 。n 反應(yīng)率定義為：糖皮質(zhì)激素劑量減少至少 50%.，IgE 下降至少 25% 以及至少以下一項(xiàng)：運(yùn)動(dòng)耐力或肺功能改善至少25%或肺部陰影減少或消失。n 治療的耐受性很好，兩組沒(méi)有差異。n 在隨后的開(kāi)放性 16 周觀察中，伊曲康唑減量至每天 1 次 200 mg。雙盲期沒(méi)有治療反應(yīng)的患者中 36%取得了治療反應(yīng)。31治療治療n將 ABPA 癥狀穩(wěn)定的 29 例患者隨機(jī)分為 2 組：伊曲康唑 每天 400 mg 或安慰劑，16 周。n治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降， 同時(shí)組患

19、者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白減少。血清總 IgE 和 IgG Af 降低。 n伊曲康唑治療后肺功能的變化不明顯。Wark PAB Hensley MJ Saltos N et al. Anti inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis a randomized controlled trial J . J Allergy Clin Immunol. 2003, 111: 952- 957.32這兩項(xiàng)研究證明了不管是在穩(wěn)定期或糖皮質(zhì)激素依賴的 ABPA

20、 患者, 伊曲康唑均有其治療價(jià)值。n共識(shí)共識(shí): :ABPA可以使用抗真菌藥物。n困惑：困惑：聯(lián)合抗真菌治療是否會(huì)對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后有影響？ -目前還不清楚 何時(shí)使用？ 如何判斷治療有效？ 是否需要檢查真菌清除狀況或真菌負(fù)荷？ 治療的療程？ 對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的價(jià)值？ 楚治療治療n伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯。n伏立康唑可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物n有有報(bào)道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果治療治療34免疫功能正常宿主： n ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素）。n起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。nABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.51.0mg/kg/d治 療 1 2周，之后612周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；n隨后進(jìn)一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。2011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染