乙酰膽堿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1、乙酰膽堿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 學(xué)號(hào)：學(xué)號(hào)：2013211016 專(zhuān)業(yè)：發(fā)育生物學(xué)專(zhuān)業(yè)：發(fā)育生物學(xué) 姓名：劉懷禹姓名：劉懷禹乙酰膽堿功能 乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能特異性的作用于各類(lèi)膽堿受體，在組織內(nèi)迅速被膽堿酯酶破壞，其作用廣泛，乙酰膽堿(ACh)是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其主要功能是維持意識(shí)的清醒，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。人的腦組織有大量乙酰膽堿，但乙酰膽堿的含量會(huì)隨著年齡的增加而下降。正常老人比青年時(shí)下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴(yán)重，可達(dá)70%80%。乙酰膽堿受體種類(lèi) 乙酰膽堿受體可分為毒蕈堿型和煙堿型兩類(lèi)。毒蕈堿型乙酰膽堿受體屬于G蛋白偶聯(lián)

2、受體，煙堿型乙酰膽堿受體(nACh)是配體門(mén)控離子通道半胱氨酸家族的典型成員，其中包括甘氨酸，-氨基丁酸(GABA-A和GABA-C)，和五羥色胺(5-HT3)受體。 nACh可分為神經(jīng)型和肌肉型兩類(lèi)。神經(jīng)型乙酰膽堿受體包含（2-10）和（2-5）兩種亞基，其中亞基含鄰位半胱氨酸，亞基不含臨位半胱氨酸。肌肉型nAChs的亞基組成略有不同，但二者也有相似性。研究人員把作用于骨骼肌和電動(dòng)器官的亞基分別命名為1，1，和。 nAChR又可分為中樞型和外周型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最多的是42和7兩種受體亞型，其中42幾乎在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)都有分布而7亞型只在大腦皮層，下丘腦和海馬及一些腦干核團(tuán)中出現(xiàn)。毒蕈堿

3、樣乙酰膽堿受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(muscarinic acety-lcholine receptors,MAChRs，簡(jiǎn)稱(chēng)M受體)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與運(yùn)動(dòng)控制、體溫調(diào)節(jié)、心血管調(diào)節(jié)和記憶等過(guò)程，在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)平滑肌收縮、腺體分泌，以及心率、心肌收縮力的調(diào)節(jié)。M1組受體主要通過(guò)Gq/11(對(duì)百日咳毒素、霍亂毒素不敏感的G蛋白)激活蛋白激酶C,使膜結(jié)合的磷酯酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)分解為肌醇1,3,4-三磷酸(IP3)和甘油二酯(DG);也可通過(guò)Gs激活腺苷酸環(huán)化酶，引起平滑肌收縮，腺體分泌等效應(yīng)。M2組受體與Gi/Go(對(duì)百日咳毒素不敏感、霍亂毒素敏感的G蛋白)

4、偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP水平下降，蛋白激酶A(PKA)活性降低，產(chǎn)生抑制性效應(yīng)，心臟收縮力降低就是通過(guò)此途徑產(chǎn)生的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途示意圖脫敏反應(yīng) 在激動(dòng)劑作用之后，胞膜上的受體大多迅速脫敏(rapid desensitization)，其特征是受體與異三聚體G蛋白功能性的脫偶聯(lián)，由G蛋白偶聯(lián)受體激酶(G protein-coupled receptor kinases,GRKs)和阻滯蛋白(arrestins)介導(dǎo)。部分受體在脫敏之后，通過(guò)膜內(nèi)側(cè)籠形蛋白(clathrin)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用離開(kāi)細(xì)胞膜。內(nèi)吞小泡內(nèi)磷酸化失活的受體，在G蛋白偶聯(lián)受體磷酸酶(G proteincoupled re

5、ceptor phosphatase,GRP)的作用下脫磷酸化，并再次循環(huán)至細(xì)胞表面恢復(fù)功能(resensitization)。煙堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）是門(mén)控離子通道受體，主要分布于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜和骨骼肌細(xì)胞膜上，在神經(jīng)興奮性方面發(fā)揮著重要作用。大量研究發(fā)現(xiàn)給予尼古丁和其它煙堿受體激動(dòng)劑后神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體可發(fā)揮一定的神經(jīng)保護(hù)作用，其中利用特異性的煙堿受體亞型激動(dòng)劑證明7和42nAChR亞型激動(dòng)也都分別可起到神經(jīng)保護(hù)作用。受體結(jié)構(gòu)模型受體結(jié)構(gòu)模型三種形態(tài)的轉(zhuǎn)化三種形態(tài)的轉(zhuǎn)化作應(yīng)機(jī)理 乙酰膽堿和nAChR結(jié)合后，乙酰膽堿受體偶聯(lián)的離子通道開(kāi)啟, 增大陽(yáng)離子進(jìn)入脂膜的機(jī)會(huì)。這樣，離子通道開(kāi)啟, 細(xì)胞磷脂雙分子層兩面的水溶液又有一個(gè)新的離子濃度梯度。胞外溶液具有高的鉀離子濃度( 流出) , 胞內(nèi)溶液具有高的鈉離子濃度( 流入) 。濃度平衡的改變導(dǎo)致膜去極化。膜突觸前膜的去極化激活電壓門(mén)控離子通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，從而激活PKC通路、Ca2+依賴(lài)的蛋白激酶而發(fā)揮作用。在Ca2+水平升高的情況下MAPK或ERK1/2通路同樣也被激活并發(fā)揮作用。最后乙酰膽堿被降解作用消除。研究進(jìn)展 盡管乙酰膽堿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究已經(jīng)積累了大量的數(shù)據(jù)，但從認(rèn)識(shí)AChR激動(dòng)后所發(fā)揮的作用到作用機(jī)制的探討以及最終確定精確的治療各種疾病的靶位并