胃滯留緩釋片的研究進(jìn)展

1、胃滯留緩釋片的研究進(jìn)展摘要研究胃滯留緩釋片類型和特點(diǎn)，并結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在胃滯 留緩釋片體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了分析，總結(jié)了該藥物在未來(lái)的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞胃滯留緩釋片；研究；生物利用度；評(píng)價(jià)中圖分類號(hào)r96 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a 文章編號(hào)1674-0742 (2013) 05 (b) -0182-02胃滯留緩釋片是對(duì)滯留在胃液中，并能夠同時(shí)延長(zhǎng)藥物在胃中停留的 時(shí)間，使藥物能夠快速吸收，使藥物生物利用度不斷增強(qiáng)的一種緩釋劑型 藥物。近2年，胃滯留緩釋片因其簡(jiǎn)單的制備工藝、明確的緩釋機(jī)理和便 于生產(chǎn)等眾多特性，使其受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注1。同時(shí)由于胃滯留緩 釋片的釋放過(guò)程較為緩慢，且血濃度變化波動(dòng)非常穩(wěn)泄，既

2、可防止血濃度 變化過(guò)人造成的不良反應(yīng)，還可確保藥物治療效果達(dá)到最佳；特別是針對(duì) 胃內(nèi)局部疾病的治療，但山于酸刺激過(guò)大或酸性環(huán)境的不穩(wěn)定性使得藥物 使用受到非常大的限制。1胃滯留緩釋片的類型根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料了解到，胃滯留緩釋片可以分為膨脹型、高密度沉 降型和生物粘附型等，及其他能夠幫助胃排空的制劑。1.1膨脹型胃滯留緩釋片胃內(nèi)容物必然會(huì)經(jīng)過(guò)的地方稱之為幽門(mén)，其直接通過(guò)情況為(12.8土7)呱膨脹型胃滯留劑型是一種進(jìn)入到胃內(nèi)后會(huì)非?？焖俚嘏蛎洠蛊?直接超過(guò)幽門(mén)直徑，因此無(wú)法迅速將其排除休外，以此來(lái)達(dá)到滯留在胃內(nèi) 的冃的，使其藥物作用時(shí)間得到有效延長(zhǎng)。為藥物的作用時(shí)間充足后，將 隨之溶蝕并逐漸變小

3、，隨后被排除體外。膨脹型胃滯留制劑通常情況下應(yīng) 當(dāng)滿足以下3個(gè)條件：在進(jìn)入胃部后，能夠快速膨脹，避免隨內(nèi)容物被排 出體外；其體積較小，便于患者順利服用；在完成藥物的釋放后，會(huì)迅速 被吸收變小，并隨內(nèi)容物被排出。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料了解到,將該藥物設(shè) 計(jì)為一種凝膠化后體積快速增長(zhǎng)250倍的胃滯留緩釋片，其直徑不僅超 過(guò)了幽門(mén)直徑，同時(shí)其藥物作用時(shí)間更加長(zhǎng)久。該技術(shù)于2003年成功上 市，取得了較好反響。1.2高密度沉降型胃滯留緩釋片高密度沉降型胃滯留緩釋片主要是指在胃滯留緩釋片中加入高密度 藥用輔料，增強(qiáng)其總密度，使其超過(guò)胃內(nèi)容物的密度，在服用制劑后，藥 物會(huì)迅速沉降到胃內(nèi)，并被胃褶皺充分包裹起來(lái)，

4、使其不會(huì)迅速被排除體 外，進(jìn)而達(dá)到延長(zhǎng)藥物胃內(nèi)作用時(shí)間的目的，確保生物利用度不斷提高。 根據(jù)文獻(xiàn)資料顯示，大多采用藥用鐵粉作為輔料，使緩釋劑的密度增大， 通過(guò)這種方法出現(xiàn)了法莫替丁胃內(nèi)沉降單層滲透泵片劑。根據(jù)體外釋放試 驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用藥物12 h內(nèi)藥物以零級(jí)釋放模型累計(jì)釋放達(dá)到99. 25%； 而經(jīng)過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，其滯留胃內(nèi)的時(shí)間為7 h0由此可知，這種加 入藥用鐵粉的方法，在增強(qiáng)密度的同時(shí)，還能幫助滲透泵中藥物充分釋放。 經(jīng)過(guò)藥物中的鐵粉與胃液中的鹽酸反應(yīng)后，藥物的密度也隨z變小，隨后 排出體外。盡管已經(jīng)通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)高密度沉降型胃滯留緩釋片進(jìn)行 了研究，但還未對(duì)可能造成的人體不良

5、反應(yīng)進(jìn)行研究，因此該藥物的研究, 仍然停留在實(shí)驗(yàn)階段。1.3生物粘附型胃滯留緩釋片生物粘附型胃滯留緩釋片是指在緩釋劑屮加入高分了輔料，使其對(duì)生 物黏膜產(chǎn)生一種非常特殊黏合力，能夠僅僅附著在上皮細(xì)胞上，使其能夠 延長(zhǎng)胃內(nèi)作用時(shí)間，使藥物能夠充分四防，進(jìn)而達(dá)到提高治療效果和生物 利用度的目的。當(dāng)前，大多采用天然黏附材料作為高分子輔料，例如：海 藻酸、竣甲基淀粉、果膠等；同時(shí)半合成黏附材料（纖維素類）也是應(yīng)用 較多的高分子輔料，例如：軽乙基纖維素（hec）、輕丙基纖維素（hpc）、 竣甲基纖維素鈉（cmc-na）以及輕丙甲基纖維素（hpmc）等；此外，以卡 波姆為主的合成生物黏附材料也是應(yīng)用較為廣泛

6、的高分子輔料。文獻(xiàn)2 在緩控釋骨架材料中選用iipmc k100m和生物粘附性車(chē)前子果膠，所制備 的氧氟沙星胃滯留緩釋片，并將其進(jìn)行大鼠體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的 黏附性，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也充分證實(shí)，該藥物能夠大大提高其生物利用度和藥物 作用時(shí)間。2胃滯留緩釋片的評(píng)價(jià)方法2. 1體外評(píng)價(jià)方法2.1.1體外膨脹性的測(cè)定主要是對(duì)片劑膨脹型的膨脹系數(shù)進(jìn)行測(cè) 泄。計(jì)算方法為：稱取制備成的胃滯留緩釋片重量（w1）,在放入溫度為 （37.0土0.5） °c的人工胃液（ph值1.2）中，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的作用后， 將從人工胃液中取岀，并運(yùn)用濾紙將表面的水分擦拭掉，隨后稱収水分的 重量（w2）,膨脹系數(shù)計(jì)算公式

7、si二（w2-w1） /wlo2.1.2體外生物黏附力的測(cè)定生物黏附力主要是指生物黏膜與制劑 之間相互粘黏的作用力。體外生物的黏附力大小測(cè)定則是對(duì)制劑與離體的 動(dòng)物黏膜（例如：腸粘膜和胃粘膜等）之間的黏著力，并根據(jù)莫達(dá)到來(lái)推 測(cè)其體內(nèi)的黏附力。大部分的黏附力測(cè)泄儀器均需要根據(jù)實(shí)際所需來(lái)自行 設(shè)計(jì)，也可采用張力測(cè)定儀或萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)來(lái)繼續(xù)擰測(cè)定。文獻(xiàn)中自行 設(shè)計(jì)了一個(gè)測(cè)定裝置，通過(guò)對(duì)拉力進(jìn)行測(cè)定來(lái)計(jì)算黏附力，通過(guò)模擬體內(nèi) 環(huán)境來(lái)判斷黏附力，使得操作更加簡(jiǎn)單方便。2.1.3體外釋放度的測(cè)定胃滯留緩控釋劑制劑是一種固體制劑，該 方法與普通固體制劑大多相同，藥典中明確指出偶漿法和轉(zhuǎn)籃法。將900 ni

8、l 人工胃液作為釋放介質(zhì)，由于漿法的轉(zhuǎn)速通常低于轉(zhuǎn)籃法（50100 r/min）,選擇轉(zhuǎn)速應(yīng)結(jié)合體內(nèi)外的依據(jù)來(lái)進(jìn)行判斷，溫度則同樣為（37.0 ±0.5） °co約物釋放度多通過(guò)iiplc法和紫外分光光度法進(jìn)行測(cè)定。2.2體內(nèi)評(píng)價(jià)方法2. 2.1相關(guān)藥效學(xué)的評(píng)價(jià) 大部分藥物在胃內(nèi)但不被吸收，主要是由 于胃吸收的表面積較?。▋H3. 5 m2）和藥物在胃內(nèi)滯留的時(shí)間短暫。胃滯 留緩釋片能夠大大延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，使胃腸道能夠有充足的時(shí) 間吸收約物，特別是十二指腸吸收藥物，例如：左旋多巴和維生索b2等。 但由于普通的制劑不能夠達(dá)到延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間的fi的，因此藥物生物利 用

9、度也相對(duì)較低。胃滯留緩釋片藥效學(xué)主要從以下幾方面來(lái)評(píng)價(jià)：使藥物 的靶部位選擇性得到有效提升，進(jìn)而有效控制其對(duì)其他非靶部位的不良反 應(yīng)；藥物的吸收峰波動(dòng)變化較小，且吸收過(guò)程非常平衡，藥物在胃內(nèi)的滯 留時(shí)間明顯延長(zhǎng)；身體對(duì)藥物的耐藥性幾率較低。2. 2.2相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)采用胃滯留緩釋片的目的是為了 幫助藥物延長(zhǎng)停留在胃內(nèi)的時(shí)間，因此對(duì)笏物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要 是對(duì)生物利用度的提高情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物在胃中滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，釋放的 速度較為緩慢，則非常容易導(dǎo)致胃腸道上部不能夠充分吸收；且不斷釋放 的藥物使得腸壁代謝酶的活性增強(qiáng)，使得藥物在代謝的過(guò)程中被損失。近 2年，對(duì)緩控釋片藥物動(dòng)力學(xué)的評(píng)

10、價(jià)提出了新的方法，根據(jù)相關(guān)動(dòng)力學(xué)參 數(shù)來(lái)對(duì)胃滯留緩釋片進(jìn)行評(píng)價(jià)，例如：capical與epical。3展望胃滯留緩釋片在國(guó)外上市已久，其中主要藥物有安定漂浮片 (valium)、左旋多巴胃滯留片(madophbs)、抗胃酸漂浮片(almagate flot-coat)和環(huán)丙沙星胃滯留片等，而國(guó)外則主要有鹽酸地爾硫卓、硫 酸慶大霉素和咲喃呼酮等胃滯留緩釋片。但由于胃滯留緩釋片存在某些較 難把握的技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，例如飲水量、胃內(nèi)生理因素等方面還有較大爭(zhēng)議。 相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，藥物的評(píng)價(jià)和制劑技術(shù)的不斷成熟，胃滯 留緩釋片將成為了一種非常重要的治療藥物。參考文獻(xiàn)1 劉麗平，孫淑英，唐星，等.桂利嗪胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制 備j中國(guó)新藥雜志，2010, 19 (7)： 632-6372 islam ms, azam kr, chowdhury ja, et al. comparison of gastroretention time 且nd