兒童用藥安全陳建鋒

1、兒童用藥安全黃陂區(qū)人民醫(yī)院 陳建鋒 兒童是一個特殊的群體，正處于生長發(fā)育階段，其解剖生理病理與成人有明顯不同，在不同時期有不同的用藥特點，其藥物不良反應(yīng)較成人更為敏感。 一、兒童各時期藥物代謝一、兒童各時期藥物代謝特點特點1.新生兒期新生兒期：皮膚薄，局部吸收較多，皮膚薄，局部吸收較多，應(yīng)注意過量中毒。胃酸相對缺乏，胃應(yīng)注意過量中毒。胃酸相對缺乏，胃腸給藥吸收差別大，肌肉脂肪較少，腸給藥吸收差別大，肌肉脂肪較少，皮下及肌肉注射吸收不規(guī)則，周圍循皮下及肌肉注射吸收不規(guī)則，周圍循環(huán)不足影響吸收和分布，靜脈吸收更環(huán)不足影響吸收和分布，靜脈吸收更快，藥效可靠。快，藥效可靠。 有些藥物如磺胺藥應(yīng)用會引起

2、黃疸加重；有些藥物如磺胺藥應(yīng)用會引起黃疸加重；肝臟發(fā)育不成熟，某些酶缺乏，某些藥物肝臟發(fā)育不成熟，某些酶缺乏，某些藥物應(yīng)用會危及生命，如氯霉素引起灰嬰綜合應(yīng)用會危及生命，如氯霉素引起灰嬰綜合癥癥; ;腎功能發(fā)育不全對巴比妥類、氨芐西腎功能發(fā)育不全對巴比妥類、氨芐西林、慶大霉素等藥物排泄緩慢，因此新生林、慶大霉素等藥物排泄緩慢，因此新生兒用藥量宜少，用藥間隔適當延長，用藥兒用藥量宜少，用藥間隔適當延長，用藥時間不宜過久，否則容易發(fā)生中毒。時間不宜過久，否則容易發(fā)生中毒。 2.2.嬰幼兒期嬰幼兒期 吞咽能力差，大多數(shù)不會自服吞咽能力差，大多數(shù)不會自服藥品，口服藥物時注意不要誤入氣管，特藥品，口服藥

3、物時注意不要誤入氣管，特別是液體類藥物。嬰幼兒腹瀉不宜過早使別是液體類藥物。嬰幼兒腹瀉不宜過早使用止瀉劑，以免腸內(nèi)毒素吸收增加；便秘用止瀉劑，以免腸內(nèi)毒素吸收增加；便秘時應(yīng)從改善飲食著手，不要立即使用止瀉時應(yīng)從改善飲食著手，不要立即使用止瀉藥。嗎啡、哌替啶等藥物容易引起中毒，藥。嗎啡、哌替啶等藥物容易引起中毒，抑制呼吸，一般不宜用。該期對苯巴比妥、抑制呼吸，一般不宜用。該期對苯巴比妥、水合氯醛等鎮(zhèn)靜藥耐受性都較大，年齡越水合氯醛等鎮(zhèn)靜藥耐受性都較大，年齡越大，劑量也相對偏大。大，劑量也相對偏大。3.3.學(xué)齡前期及學(xué)齡期：兒童正處于生長發(fā)育學(xué)齡前期及學(xué)齡期：兒童正處于生長發(fā)育階段，但機體尚未成熟

4、，對藥物的反應(yīng)與階段，但機體尚未成熟，對藥物的反應(yīng)與成人有所不同；對于鎮(zhèn)靜藥、阿托品、磺成人有所不同；對于鎮(zhèn)靜藥、阿托品、磺胺類藥、激素等的耐受性較大；應(yīng)用酸堿胺類藥、激素等的耐受性較大；應(yīng)用酸堿類藥物時較容易發(fā)生酸中毒或堿中毒；應(yīng)類藥物時較容易發(fā)生酸中毒或堿中毒；應(yīng)用利尿藥容易引起低血鉀、低血鈉現(xiàn)象。用利尿藥容易引起低血鉀、低血鈉現(xiàn)象。應(yīng)用大量或多種抗生素比較容易引起消化應(yīng)用大量或多種抗生素比較容易引起消化功能紊亂；四環(huán)素可使牙釉發(fā)育不良、牙功能紊亂；四環(huán)素可使牙釉發(fā)育不良、牙齦發(fā)黃，因此齦發(fā)黃，因此7 7歲以內(nèi)忌用。歲以內(nèi)忌用。二 藥物常見的不良反應(yīng)藥物常見的不良反應(yīng) 是指藥物在是指藥物在

5、治療劑量時引起的與治療劑量時引起的與 治療目的無關(guān)的作用，是合格治療目的無關(guān)的作用，是合格藥品在正常劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。藥品在正常劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。（一）毒性反應(yīng)（一）毒性反應(yīng) 是指藥物對肌體明顯損害的反應(yīng)，是指藥物對肌體明顯損害的反應(yīng)，其原因多為劑量過大療程過長或個體對藥物敏感性其原因多為劑量過大療程過長或個體對藥物敏感性過高，包括：過高，包括： （1）胃腸道反應(yīng)）胃腸道反應(yīng) (2) 肝毒性肝毒性（3）腎毒性）腎毒性（4）其他如有些藥物可導(dǎo)致再障、血小板減少。）其他如有些藥物可導(dǎo)致再障、血小板減少。 （二）變態(tài)反應(yīng)（二）變態(tài)反應(yīng) （三）繼發(fā)反應(yīng)（三）繼發(fā)

6、反應(yīng) （四）致突變致畸致癌（四）致突變致畸致癌 （五）停藥反應(yīng)（五）停藥反應(yīng) （六）蓄積作用（六）蓄積作用 （七）后遺效應(yīng)（七）后遺效應(yīng)三、藥物不良反應(yīng)影響因素、藥物不良反應(yīng)影響因素（一）藥物因素（一）藥物因素1.藥物的選擇性藥物的選擇性 缺乏高度選擇性生物，缺乏高度選擇性生物， 藥物影響具有兩重性，在產(chǎn)生作用的藥物影響具有兩重性，在產(chǎn)生作用的同時，也可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，如抗腫同時，也可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，如抗腫瘤藥物。瘤藥物。2.藥的不良反應(yīng)藥的不良反應(yīng) 很多藥物應(yīng)用一段時間很多藥物應(yīng)用一段時間后，由于其藥理反應(yīng)導(dǎo)致一些不良反后，由于其藥理反應(yīng)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素。應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素。3.

7、藥物制劑中不符合標準有毒有害物質(zhì)藥物制劑中不符合標準有毒有害物質(zhì)或有效成分過高?；蛴行С煞诌^高。4.藥物的劑量、劑型藥物的劑量、劑型 、療程、療程 藥物只藥物只有在一定的劑量才發(fā)揮其特定療效，有在一定的劑量才發(fā)揮其特定療效，不合理使用不合理使用 藥物使用劑量過高，療藥物使用劑量過高，療程過長，突然停藥，未按要求用藥等。程過長，突然停藥，未按要求用藥等。5.藥物的質(zhì)量藥物的質(zhì)量 同一種藥物，廠家不同同一種藥物，廠家不同技術(shù)不同，不良反應(yīng)也不同。技術(shù)不同，不良反應(yīng)也不同。 據(jù)據(jù)who統(tǒng)計死亡患者統(tǒng)計死亡患者1/3死于不合理死于不合理用藥。用藥。（二）機體因素（二）機體因素1.種族差別種族差別 一些

8、藥物不良一些藥物不良反應(yīng)與種族有關(guān)，異煙肼白種人易誘發(fā)反應(yīng)與種族有關(guān)，異煙肼白種人易誘發(fā)神經(jīng)炎，而黃種人易誘發(fā)肝損害。神經(jīng)炎，而黃種人易誘發(fā)肝損害。2.性別性別 一般藥物不良反應(yīng)女性較男性一般藥物不良反應(yīng)女性較男性更為敏感，如藥物性皮炎。更為敏感，如藥物性皮炎。3.年齡年齡 嬰幼兒肝腎發(fā)育不全，藥物敏感嬰幼兒肝腎發(fā)育不全，藥物敏感性高，代謝慢。血性高，代謝慢。血-腦屏障通透性高，腦屏障通透性高，藥物對中樞影響大。藥物對中樞影響大。4.個體差異個體差異 藥物代謝酶的遺傳多樣性藥物代謝酶的遺傳多樣性是導(dǎo)致個體差異重要原因。是導(dǎo)致個體差異重要原因。5.患者生活環(huán)境、生活習(xí)慣?；颊呱瞽h(huán)境、生活習(xí)慣。

9、（三）其他因素三）其他因素 給藥途徑、聯(lián)合用藥、給藥途徑、聯(lián)合用藥、用藥時間、醫(yī)師執(zhí)業(yè)道德等。用藥時間、醫(yī)師執(zhí)業(yè)道德等。 四、目前影響兒童用藥安全的宏觀因素四、目前影響兒童用藥安全的宏觀因素 1 1 、過去由于政府法規(guī)不要求提供新藥、過去由于政府法規(guī)不要求提供新藥在兒童患者臨床研究信息，倫理道德準則在兒童患者臨床研究信息，倫理道德準則不支持兒科患者不支持兒科患者i i、iiii期臨床藥物試驗，期臨床藥物試驗，新藥缺乏用藥信息、藥效不明確。新藥缺乏用藥信息、藥效不明確。2.2.兒童專用劑型與規(guī)格藥品缺乏導(dǎo)致用兒童專用劑型與規(guī)格藥品缺乏導(dǎo)致用藥不規(guī)范。我國兒童患者占總患病人藥不規(guī)范。我國兒童患者占

10、總患病人數(shù)數(shù)20%20%，而適合兒童的藥物劑型與規(guī)格，而適合兒童的藥物劑型與規(guī)格只有只有5.8%5.8%。由于缺乏合適的劑型與規(guī)。由于缺乏合適的劑型與規(guī)格，不能滿足各年齡段的要求，往往格，不能滿足各年齡段的要求，往往不得不使用成人藥品減量使用，造成不得不使用成人藥品減量使用，造成分裝誤差、損耗及污染，起不到有效分裝誤差、損耗及污染，起不到有效治療作用，甚至加重病情。治療作用，甚至加重病情。 3、兒童有藥說明書不詳細，給用藥安全帶來、兒童有藥說明書不詳細，給用藥安全帶來了潛在隱患。說明書是臨床用藥法定依據(jù)，了潛在隱患。說明書是臨床用藥法定依據(jù)，而目前而目前50%50%藥物沒有詳細說明。表現(xiàn)為：藥

11、物沒有詳細說明。表現(xiàn)為： 用法用量不明確，兒童劑量僅標注為兒用法用量不明確，兒童劑量僅標注為兒童酌情減量或遵醫(yī)囑。童酌情減量或遵醫(yī)囑。 藥動學(xué)數(shù)據(jù)缺乏：兒童藥代動力學(xué)與成藥動學(xué)數(shù)據(jù)缺乏：兒童藥代動力學(xué)與成人有差距。人有差距。 兒童用藥兒童用藥 項下安全有效性描述簡單，項下安全有效性描述簡單，大多只有大多只有“尚不明確尚不明確”、“兒童慎用兒童慎用”，“1212歲以下兒童安全性尚未建立歲以下兒童安全性尚未建立”，這主要，這主要是由于兒童藥物試驗困難。是由于兒童藥物試驗困難。4 4、抗生素過度使用、抗生素過度使用 抗生素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用盡管挽救了成千抗生素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用盡管挽救了成千上萬的生命，但過度使

12、用也帶來新的問上萬的生命，但過度使用也帶來新的問題與挑戰(zhàn)。題與挑戰(zhàn)。 醫(yī)務(wù)人員不合理用藥醫(yī)務(wù)人員不合理用藥 。 患者家屬認為抗生素萬能，一有頭痛患者家屬認為抗生素萬能，一有頭痛腦熱應(yīng)用抗生素。腦熱應(yīng)用抗生素。 經(jīng)濟因素影響，抗生素占藥物銷量的經(jīng)濟因素影響，抗生素占藥物銷量的30%30%。 五、兒童安全用藥原則五、兒童安全用藥原則 1.選擇用藥品種選擇用藥品種 不可簡單將成人藥品直不可簡單將成人藥品直接減量服用，最好選用小兒專用藥品。接減量服用，最好選用小兒專用藥品。 2.聯(lián)合用藥要控制聯(lián)合用藥要控制 3.用量要嚴格計算用量要嚴格計算 4.營養(yǎng)藥不可濫用營養(yǎng)藥不可濫用 5.喂養(yǎng)方法要適當喂養(yǎng)方法

13、要適當六、常見不合理用藥現(xiàn)象六、常見不合理用藥現(xiàn)象 1 1、注射劑應(yīng)用過多、注射劑應(yīng)用過多 注射劑盡管有見效快，效果肯定等注射劑盡管有見效快，效果肯定等優(yōu)勢，但也增加不良反應(yīng)。據(jù)報道，優(yōu)勢，但也增加不良反應(yīng)。據(jù)報道，目前藥物不良反應(yīng)目前藥物不良反應(yīng)76.2%76.2%由注射劑引起，由注射劑引起，以抗菌藥物及中藥注射劑最為多見。以抗菌藥物及中藥注射劑最為多見。不良反應(yīng)多見過敏性休克、皮疹、皮不良反應(yīng)多見過敏性休克、皮疹、皮膚瘙癢、心悸、胸悶、氣短、寒顫、膚瘙癢、心悸、胸悶、氣短、寒顫、高熱，甚至引起死亡。高熱，甚至引起死亡。 2 2、抗生素濫用、抗生素濫用 隨意應(yīng)用抗生素：目前上呼吸隨意應(yīng)用抗生

14、素：目前上呼吸道感染基本上都使用抗生素，而道感染基本上都使用抗生素，而70-70-90%90%的上呼吸道感染為病毒感染，抗菌的上呼吸道感染為病毒感染，抗菌藥物無效。藥物無效。 不合理聯(lián)合應(yīng)用：如青霉素與不合理聯(lián)合應(yīng)用：如青霉素與氨芐青霉素聯(lián)合應(yīng)用，頭孢與大環(huán)內(nèi)氨芐青霉素聯(lián)合應(yīng)用，頭孢與大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)聯(lián)用。酯內(nèi)聯(lián)用。 3 3、激素的濫用、激素的濫用 激素被很多醫(yī)生作為萬能退熱藥物。激素被很多醫(yī)生作為萬能退熱藥物。糖皮質(zhì)激素除用于治療自身免疫性疾糖皮質(zhì)激素除用于治療自身免疫性疾病外，主要用于休克、嚴重感染等應(yīng)病外，主要用于休克、嚴重感染等應(yīng)急治療。濫用可導(dǎo)致誤診，掩蓋病情，急治療。濫用可導(dǎo)致誤診，掩蓋

15、病情，甚至導(dǎo)致病毒或細菌感染擴散，加重甚至導(dǎo)致病毒或細菌感染擴散，加重病情。病情。4 4、配伍禁忌藥物配伍、配伍禁忌藥物配伍 如頭孢呋辛加如頭孢呋辛加地塞米松，使液體地塞米松，使液體phph值降低，影響頭值降低，影響頭孢呋辛穩(wěn)定性，引發(fā)不良反應(yīng)。青霉孢呋辛穩(wěn)定性，引發(fā)不良反應(yīng)。青霉素與丁胺卡那、青霉素與氯霉素也存素與丁胺卡那、青霉素與氯霉素也存在配伍禁忌。在配伍禁忌。 5 5、同一組輸液中藥品種類過多：有的處、同一組輸液中藥品種類過多：有的處方中加方中加3 3、4 4種藥物，使得加入粒子數(shù)種藥物，使得加入粒子數(shù)過多，不良反應(yīng)發(fā)生率呈正比升高。過多，不良反應(yīng)發(fā)生率呈正比升高。七、常見藥物不良反應(yīng)

16、七、常見藥物不良反應(yīng) （一）抗生素的過度使用會導(dǎo)致：（一）抗生素的過度使用會導(dǎo)致：兒童免疫力的下降兒童免疫力的下降 藥物的毒副反藥物的毒副反 耐藥菌株增加耐藥菌株增加 腸道菌群失調(diào)形成腸道菌群失調(diào)形成二重感染增加經(jīng)濟負擔二重感染增加經(jīng)濟負擔 頭孢、青霉素類藥物：頭孢、青霉素類藥物： 1 1、頭孢曲松鈉：、頭孢曲松鈉： 超出適應(yīng)癥：如治療胃腸感冒時超出適應(yīng)癥：如治療胃腸感冒時可引起意識模糊。可引起意識模糊。 劑量過大：常規(guī)劑量為劑量過大：常規(guī)劑量為20-80mg/kg/20-80mg/kg/天天/ /日，大劑量可引起突然死亡。日，大劑量可引起突然死亡。 混合使用：與利巴韋林，地米混合致死混合使用

17、：與利巴韋林，地米混合致死亡，可能與其產(chǎn)生相容性有關(guān)。亡，可能與其產(chǎn)生相容性有關(guān)。 藥物過敏史者用藥可發(fā)生嚴重的藥物過敏史者用藥可發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)，甚至死亡。頭孢及青霉素過敏反應(yīng)，甚至死亡。頭孢及青霉素過敏者均禁用。過敏者均禁用。 用藥期間飲酒：頭孢曲松可影響用藥期間飲酒：頭孢曲松可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，表現(xiàn)為面部潮紅、頭痛眩暈、腹痛、表現(xiàn)為面部潮紅、頭痛眩暈、腹痛、惡心嘔吐、氣促、心率加快、血壓降惡心嘔吐、氣促、心率加快、血壓降低、嗜睡，故停藥一周內(nèi)避免飲酒。低、嗜睡，故停藥一周內(nèi)避免飲酒。 新生兒高膽紅素血癥：頭孢曲新生兒高膽紅素血癥：頭孢曲

18、松可使膽紅素從血清蛋白上置換下來，松可使膽紅素從血清蛋白上置換下來，患高膽紅素新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）患高膽紅素新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）可發(fā)展成核黃疸。可發(fā)展成核黃疸。 嚴禁與鈣劑同時使用。嚴禁與鈣劑同時使用。 2 2、氨芐青霉素：是青霉素類分解、氨芐青霉素：是青霉素類分解最快，過敏反應(yīng)性發(fā)生率最高的一種。最快，過敏反應(yīng)性發(fā)生率最高的一種。 過敏反應(yīng)：皮試陰性并不意味不過敏，過敏反應(yīng)：皮試陰性并不意味不過敏，氨芐多為遲發(fā)性反應(yīng)，可在停藥后數(shù)天出現(xiàn)。氨芐多為遲發(fā)性反應(yīng)，可在停藥后數(shù)天出現(xiàn)。 宜短期使用，切忌長期給藥，血藥濃度宜短期使用，切忌長期給藥，血藥濃度長期升高導(dǎo)致致敏物質(zhì)堆積，造成過敏反應(yīng)。長

19、期升高導(dǎo)致致敏物質(zhì)堆積，造成過敏反應(yīng)。 宜在足量鹽水中充分溶解滴注，一般宜在足量鹽水中充分溶解滴注，一般4 4克用克用300ml300ml鹽水中溶解，不可溶于糖中，因糖鹽水中溶解，不可溶于糖中，因糖為酸性，不僅降低其殺菌力，而且促使自身為酸性，不僅降低其殺菌力，而且促使自身分解，增加致敏機會。分解，增加致敏機會。 3 3、四大類抗菌藥品兒童期須慎用、甚至禁用、四大類抗菌藥品兒童期須慎用、甚至禁用 氨基糖甙類：衛(wèi)生部已明確規(guī)定氨基糖甙類：衛(wèi)生部已明確規(guī)定6 6歲以下歲以下兒童禁用這類藥品，如慶大、丁胺卡那、鏈霉素，兒童禁用這類藥品，如慶大、丁胺卡那、鏈霉素，這些藥物可導(dǎo)致耳聾及腎功能衰竭。這些藥

20、物可導(dǎo)致耳聾及腎功能衰竭。 大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素治療衣原體、軍團菌、支原體感染，往往對兒素治療衣原體、軍團菌、支原體感染，往往對兒童肝臟損傷大，用藥劑量大，時間長，可致肝臟童肝臟損傷大，用藥劑量大，時間長，可致肝臟衰竭、藥物性肝炎，甚至死亡。衰竭、藥物性肝炎，甚至死亡。 氯霉素類：兒童使用可導(dǎo)致再障、氯霉素類：兒童使用可導(dǎo)致再障、灰嬰綜合癥、兒童肝功能衰竭?；覌刖C合癥、兒童肝功能衰竭。 奎諾酮類藥：氟諾沙星、環(huán)丙沙奎諾酮類藥：氟諾沙星、環(huán)丙沙星建議兒童不用或慎用。目前已有實星建議兒童不用或慎用。目前已有實驗數(shù)據(jù)表明，這類藥可導(dǎo)致軟骨發(fā)育驗數(shù)

21、據(jù)表明，這類藥可導(dǎo)致軟骨發(fā)育障礙，影響生長發(fā)育。障礙，影響生長發(fā)育。 4 4、中藥注射液不良反應(yīng)占藥物不良、中藥注射液不良反應(yīng)占藥物不良 反應(yīng)報導(dǎo)的反應(yīng)報導(dǎo)的20%20%，最易出現(xiàn)：，最易出現(xiàn)： 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 消化系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng) 循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng) 局部靜脈炎局部靜脈炎 主要原因是由于藥物為復(fù)方制劑，主要原因是由于藥物為復(fù)方制劑，成份復(fù)雜，含有植物蛋白和有機物成成份復(fù)雜，含有植物蛋白和有機物成份，進入人體形成半抗原。份，進入人體形成半抗原。 （二）兒童感冒藥（二）兒童感冒藥 我國目前感冒藥成我國目前感冒藥成份大同小異，主要包括中樞鎮(zhèn)咳藥、份大同小異，主

22、要包括中樞鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗組胺、減充血劑，部分含祛痰藥、抗組胺、減充血劑，部分含有退熱成份。嬰幼兒尤其有退熱成份。嬰幼兒尤其2 2歲以下兒童歲以下兒童不良反應(yīng)成份是抗組胺藥、減充血劑不良反應(yīng)成份是抗組胺藥、減充血劑（假麻黃堿、苯丙醇胺、苯腎上腺（假麻黃堿、苯丙醇胺、苯腎上腺素）。素）。2 2歲以下兒童可出現(xiàn)驚厥、心血歲以下兒童可出現(xiàn)驚厥、心血管、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)作用，甚至有死管、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)作用，甚至有死亡報導(dǎo)。亡報導(dǎo)。 （三）退熱藥（三）退熱藥 1 1、阿司匹林副作用：胃腸出血、血小板減、阿司匹林副作用：胃腸出血、血小板減少、瑞氏綜合征，病死率少、瑞氏綜合征，病死率30%30%。1616歲以下禁歲以下禁用。用。 2 2、安痛定、安