侖伐替尼簡(jiǎn)述

1、侖伐替尼侖伐替尼目錄CONTENTS侖伐替尼的發(fā)展概況01侖伐替尼的作用機(jī)制02侖伐替尼的適應(yīng)癥03侖伐替尼在肝癌中的應(yīng)用04侖伐替尼在腎癌中的應(yīng)用05侖伐替尼在分化型甲狀腺癌中的應(yīng)用06侖伐替尼的常見用法及注意事項(xiàng)07侖伐替尼的不良反應(yīng)0801 侖伐替尼（侖伐替尼（Lenvatinib mesylate）是由日本衛(wèi)材公是由日本衛(wèi)材公司司 (Eisai) 開發(fā)的開發(fā)的一種具有一種具有口服活性口服活性的的酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑，2015年美國(guó)年美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局和歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)批準(zhǔn)Lenvatinib用于治療侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌用于治療侵襲性、局部

2、晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌,該該化合物也在日本用于治療不可切除的甲狀腺癌。此外，化合物也在日本用于治療不可切除的甲狀腺癌。此外，Eisai于于2016年在美國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn)年在美國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn),在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（因子（VEGF）靶向治療基礎(chǔ)上，）靶向治療基礎(chǔ)上，用用Lenvatinib聯(lián)合伊聯(lián)合伊維莫司維莫司來(lái)來(lái)治療晚期腎細(xì)胞癌（治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。）。2018年，該產(chǎn)品年，該產(chǎn)品在日本被批準(zhǔn)用于不可切除肝細(xì)胞癌（在日本被批準(zhǔn)用于不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）的治療，）的治療，在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于不可切除在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于不可切除HCC患者的一線治療患者的一線治療藥

3、物。藥物。 關(guān)于關(guān)于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療，該公司正在進(jìn)晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療，該公司正在進(jìn)行行III期臨床試驗(yàn)。治療期臨床試驗(yàn)。治療陽(yáng)性陽(yáng)性早期乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，早期乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，子宮內(nèi)膜癌，骨肉瘤，腸道癌和結(jié)腸直腸癌的子宮內(nèi)膜癌，骨肉瘤，腸道癌和結(jié)腸直腸癌的期期臨床臨床試驗(yàn)試驗(yàn)正在進(jìn)行正在進(jìn)行。與與pembrolizumab聯(lián)合治療聯(lián)合治療實(shí)體瘤實(shí)體瘤正處正處于于I / II期臨床試驗(yàn)階段。與紫杉醇聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治期臨床試驗(yàn)階段。與紫杉醇聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治性子宮內(nèi)膜、卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的性子宮內(nèi)膜、卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的I期試驗(yàn)正期試驗(yàn)正在進(jìn)行。在進(jìn)行。

4、Lenvatinib mesylate 如上圖所示，Lenvatinib主要通過四條途徑發(fā)揮作用：1、通過抑制受體型蛋白酪氨酸激酶FGFR1-4）解除對(duì)抗血管生成藥物的耐藥性；2、通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR1-3）抑制腫瘤新生毛細(xì)血管生成；3、通過抑制原癌基因（RET, KIT）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）控制腫瘤生長(zhǎng)；4、通過抑制受體型蛋白酪氨酸激酶（FGFR）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRb）抑制腫瘤微生態(tài)環(huán)境。 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為一類抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一類催化ATP上-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨

5、酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶中多數(shù)是屬于致癌RNA病毒的癌基因產(chǎn)物。酪氨酸激酶抑制劑通過抑制酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤的作用。03適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：1. 1. 肝細(xì)胞癌：用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌：用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌（肝細(xì)胞癌（HCCHCC）患者；）患者；2. 2. 分化型甲狀腺癌：?jiǎn)嗡幱糜诰植糠只图谞钕侔簡(jiǎn)嗡幱糜诰植繌?fù)發(fā)復(fù)發(fā)/ /轉(zhuǎn)移、進(jìn)展的放射性碘難治性轉(zhuǎn)移、進(jìn)展的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者；分化型甲狀腺癌患者；3. 3. 腎細(xì)胞癌：與依維莫司聯(lián)用，用腎細(xì)胞癌：與依維莫司聯(lián)用，用于治療已接受過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子于

6、治療已接受過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。靶向療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。04 根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)顯示：HCC的治療依賴于腫瘤分期。早期疾病可以通過切除、消融或肝移植來(lái)治愈，而中期疾病可以通過動(dòng)脈化療栓塞來(lái)持續(xù)控制。該病的進(jìn)展與VEGF、PDGF、FGF等生長(zhǎng)因子有關(guān)，所以一些靶向治療方法顯現(xiàn)出來(lái)，其中包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。新一代TKI常被稱為多激酶抑制劑(MKI)，由于它們具有多種細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。其中索拉非尼成為有效的治療選擇，作為2007年后治療肝癌的一線治療藥物，為新藥的研發(fā)、檢測(cè)鋪平了道路。Lenvatinib 的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：LenvatinibLe

7、nvatinib 的客觀緩解率是索拉的客觀緩解率是索拉非尼的非尼的3 3倍有余（倍有余（40.6% VS 12.4%40.6% VS 12.4%），無(wú)進(jìn)展生存期較索拉非尼相比提高了），無(wú)進(jìn)展生存期較索拉非尼相比提高了1 1倍（倍（7.37.3個(gè)月個(gè)月VS VS 3.63.6個(gè)月），總生存期沒有差別（個(gè)月），總生存期沒有差別（13.613.6個(gè)月個(gè)月 VS 12.3VS 12.3個(gè)月）。個(gè)月）。 2017年9月，在中國(guó)最權(quán)威的全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（CSCO）上，秦叔逵教授首次介紹了Lenvatinib對(duì)比索拉非尼在中國(guó)患者的臨床數(shù)據(jù)：在總生存期方面，在總生存期方面，LenvatinibLenvat

8、inib 組的中位組的中位總生存期高達(dá)總生存期高達(dá)1515個(gè)月，而索拉非尼組只有個(gè)月，而索拉非尼組只有10.210.2個(gè)月，足足提高了個(gè)月，足足提高了4.84.8個(gè)月。個(gè)月。Lenvatinib 的成功對(duì)于亞洲，尤其是中國(guó)肝癌患者意義重大。在中國(guó)，因乙型肝炎病毒（HBV) 感染引起的肝癌占90%以上，而索拉非尼對(duì)HBV引起的肝癌效果不佳?？上驳氖牵贚envatinib 的III期臨床研究中，我們看到其對(duì)中國(guó)肝癌患者、HBV相關(guān)肝癌的有效性明顯優(yōu)于索拉非尼，Lenvatinib更適合中國(guó)肝癌患者。 侖伐替尼在肝癌中的應(yīng)用05侖伐替尼在分化型甲狀腺癌中的應(yīng)用 根據(jù) Lenvatinib 治療放射

9、性碘難治性分化型甲狀腺癌（RIR-DTC）I期研究結(jié)顯示：Lenvatinib 已針對(duì)RIR-DTC方向發(fā)展。在歐洲和美國(guó)進(jìn)行了 Lenvatinib 的II期試驗(yàn)。在一項(xiàng)研究中，對(duì)58例RIR-DTC（43例乳頭狀癌，15例濾泡狀癌）患者給予了Lenvatinib（起始劑量，每天24mg）。作為主要終點(diǎn)的反應(yīng)率（RR）為50（95置信區(qū)間CI：37-63），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.6個(gè)月。在另一項(xiàng)研究中，59例晚期甲狀腺髓樣癌患者接受 Lenvatinib（起始劑量也是每天24mg）治療。RR為36（95CI：24-49），疾病控制率（DCR）為80，PFS為9.0個(gè)月?；谶@些有

10、希望的結(jié)果，進(jìn)行了Lenvatinib治療分化型甲狀腺癌試驗(yàn)的III期研究。新發(fā)表的數(shù)據(jù)證實(shí)，與對(duì)照組相比，Lenvatinib 在即使是65歲以上的患者中也延長(zhǎng)了OS?；谶@些試驗(yàn)，Lenvatinib 已在美國(guó)，日本和其他國(guó)家被批準(zhǔn)用于RIR-DTC，并被用于臨床實(shí)踐。06侖伐替尼在腎癌中的應(yīng)用 透明細(xì)胞癌占RCC的70至80，并且經(jīng)常發(fā)生在Von Hippel-Lindau（VHL）疾病中,即一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。另外，VEGF是VHL蛋白的靶基因之一。 VHL基因的異常表達(dá)可導(dǎo)致VEGF的過度表達(dá)，并且VEGF的這種過度表達(dá)參與RCC的發(fā)展。因此，在RCC中，作用于VEGF

11、途徑的分子靶向抑制劑的開發(fā)正在增加。索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼和阿西替尼目前用于治療RCC。Lenvatinib是一種抑制VEGFR1-3的酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)比較了Lenvatinib單藥治療，Lenvatinib聯(lián)合依維莫司和依維莫司單藥治療）對(duì)使用抗血管生成抑制劑預(yù)處理的RCC患者的影響。 根據(jù)這些結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局（FDA） ）批準(zhǔn) Lenvatinib和依維莫司治療以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向治療預(yù)處理后的RCC。目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)以分析Lenvatinib聯(lián)合依維莫司治療或Lenvatinib聯(lián)合 pembrolizumab治療與標(biāo)準(zhǔn)舒尼替尼單藥

12、治療在RCC一線治療中的效果。07侖伐替尼的常見用法及注意事項(xiàng)用法用量 ：1. 甲狀腺癌（DTC）：每日24mg，口服，每日一次；2. 腎細(xì)胞癌（RCC）：18mg侖伐替尼+5mg依維莫司，口服，每日一次；3. 肝細(xì)胞癌（HCC）：體重60kg，12mg/天；體重60kg，8mg/天。注意事項(xiàng)：1.侖伐替尼須于每日同一時(shí)間服用。如果忘記服藥并且未能在12小時(shí)內(nèi)口服，應(yīng)略過該次劑量并且于原定用藥時(shí)間服用下一次劑量。2.侖伐替尼膠囊應(yīng)整粒吞服，或?qū)⒛z囊先溶解于小杯液體后服用?？闪咳∫淮鬁椎乃蛱O果汁于玻璃杯中后放入膠囊（膠囊不需打開或壓碎）。將膠囊靜置于液體中至少10分鐘，攪拌至少3分鐘后，飲用液體。飲用后，再加入等量（一大湯匙）的水或蘋果汁于玻璃杯中，混均勻后再飲用完剩余的液體。08侖伐替尼的不良反應(yīng) Le