數(shù)據(jù)完整性法規(guī)及主要檢查缺陷講義PPT課件

1、第一部分 相關法規(guī)第1頁/共40頁 中華人民共和國藥品管理法 中國 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） MHRA 數(shù)據(jù)完整性指南 WHO 數(shù)據(jù)與記錄管理規(guī)范 FDA 21 CFR part 11第2頁/共40頁Date that has integrity should be ALCOA數(shù)據(jù)完整性原則 A - attributable to the person generating the data 可追溯至數(shù)據(jù)由誰生成 L legible and permanent 清晰并持久 C contemporaneous 同步 O original (or true copy) 初始（或正確的

2、副本） A accurate 準確 第3頁/共40頁中華人民共和國藥品管理法 第十條除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報原批準部門審核批準。 第十一條生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。 第十二條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗；不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠。第4頁/共40頁 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）涉及數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)容，以及與MHRA 數(shù)據(jù)完整性指南的比較第

3、5頁/共40頁數(shù)據(jù)完整性定義 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄11計算機化系統(tǒng) 定義：是指數(shù)據(jù)的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實的狀態(tài)。 MHRA 數(shù)據(jù)完整性指南 定義：數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個數(shù)據(jù)生命周期中的全面性，一致性和準確性的程度。 期望/要求：數(shù)據(jù)完整性的設置必須在整個數(shù)據(jù)生命周期中,保持數(shù)據(jù)的準確，完全， 以及內(nèi)容和含義。 MHRA指南“期望”的側(cè)重點在電子數(shù)據(jù)領域/計算機化系統(tǒng)。第6頁/共40頁數(shù)據(jù)在質(zhì)量體系中的作用 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第八條 質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文

4、件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。 第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求： （六）生產(chǎn)全過程應當有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄； （七）批記錄和發(fā)運記錄應當能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱； MHRA數(shù)據(jù)完整性指南： 數(shù)據(jù)完整性是制藥質(zhì)量體系確保藥品質(zhì)量的基石。數(shù)據(jù)管理體系應該與歐盟 EU GMP 第一章所述的質(zhì)量體系結(jié)合在一起。投入到數(shù)據(jù)管理的精力和資源應與其產(chǎn)品的風險等級相對應,同時還應該權衡其他質(zhì)量保證工作的資源需求。因此, 生產(chǎn)者和分析實驗室并不是要刻板地進行常規(guī)的數(shù)據(jù)核對,而是要設計出并運行一套管理體系,來控制數(shù)據(jù)完整性的風險,而且詳細記錄這個體系合理性的支持依據(jù)。 第7頁/共4

5、0頁文件復制 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百五十七條 原版文件復制時，不得產(chǎn)生任何差錯；復制的文件應當清晰可辨。 MHRA數(shù)據(jù)完整性指南 正確的副本：經(jīng)確認與初始記錄完全相同的復制件。 初始記錄和正確的副本必須維持記錄的完整性（準確性、完全性、內(nèi)容與含義）。初始記錄完全正確的復制件可以和初始記錄放置在一起（例如紙質(zhì)記錄的掃描件），并建立文件記錄體系來核對和記錄復制記錄的完整性 。第8頁/共40頁數(shù)據(jù)采集 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十條 應當盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應當簽注姓名和

6、日期。 MHRA指南：手工（紙質(zhì)）數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)完整性方面的要求是一致的。生產(chǎn)者和分析實驗室要意識到，從自動化/電腦系統(tǒng)回歸到手工（紙質(zhì)）記錄的做法，并不能減少對數(shù)據(jù)完整性進行控制的要求。這反而會造成對條款2001/83/EC第23條的不符合，該條款要求企業(yè)根據(jù)科學和技術發(fā)展的狀況，采用普遍接受的科學的方法進行藥品生產(chǎn)和檢驗。采用數(shù)據(jù)自動采集方式或?qū)⒋蛴C連接到設備第9頁/共40頁數(shù)據(jù)保存 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第一百六十二條 每批藥品應當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關的記錄。批記錄應當由質(zhì)量管理部門負責管理，至少保存

7、至藥品有效期后一年。 質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。 第一百六十三條 用電子方法保存的批記錄，應當采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。第10頁/共40頁數(shù)據(jù)保存 MHRA數(shù)據(jù)完整性指南 數(shù)據(jù)生命周期 ：銷毀數(shù)據(jù)的規(guī)程應該考慮數(shù)據(jù)的關鍵性和法規(guī)對數(shù)據(jù)保留的要求。對需要長期保留的記錄應進行歸檔（在某些情況下，保存期長達30年），例如批次文件，上市許可申請數(shù)據(jù)，來源于人體的起始原料的可追溯數(shù)據(jù)（不是詳盡的清單）。此外，必須能夠及時調(diào)取至少最近2年的數(shù)據(jù)，以滿足法規(guī)部門檢查的目的第11頁

8、/共40頁數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)設計使用原則 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第一百六十三條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應當經(jīng)過核對。 使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應當由他人獨立進行復核。第12頁/共40頁數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)設計使用原則 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄11計算機化系統(tǒng) 第十四條 只有經(jīng)許可的人員才能進入和使用系統(tǒng)。企業(yè)應當采取適當?shù)姆绞蕉沤^未經(jīng)許可的人員進入和使用系統(tǒng)。應當就進入和使用系統(tǒng)制

9、訂授權、取消以及授權變更的操作規(guī)程。必要時，應當考慮系統(tǒng)能記錄未經(jīng)許可的人員試圖訪問系統(tǒng)的行為。對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄本及相關物理隔離手段，保證只有經(jīng)許可的人員方能進行操作。 第十六條 計算機化系統(tǒng)應當記錄輸入或確認關鍵數(shù)據(jù)人員的身份。只有經(jīng)授權人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改已輸入的關鍵數(shù)據(jù)均應當經(jīng)過批準，并應當記錄更改數(shù)據(jù)的理由。應當根據(jù)風險評估的結(jié)果，考慮在計算機化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。第13頁/共40頁數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)設計使用原則 MHRA 數(shù)據(jù)完整性指南 系統(tǒng)的設計應遵循數(shù)據(jù)完整性的原則：

10、對記錄事件時間的計時器進行權限控制 ； 用戶權限控制以防止（或?qū)徲嬜粉櫍?shù)據(jù)篡改； 員工進行數(shù)據(jù)核對時，對進入原始數(shù)據(jù)進行權限控制。 審計追蹤：當計算機化系統(tǒng)用于電子化采集、處理、報告或儲存原始數(shù)據(jù)時，系統(tǒng)設計應始終提供具有保留全套審計追蹤的功能來顯示對以前保留的數(shù)據(jù)和初始數(shù)據(jù)的所有更改情況。數(shù)據(jù)的所有改變應該可以關聯(lián)到數(shù)據(jù)修改者，應記錄更改的時間并給出原因。用戶應該沒有權限修改或關閉審計追蹤功能。 第14頁/共40頁管理員用戶權限 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）及附錄11無相應規(guī)定 MHRA數(shù)據(jù)完整性指南：系統(tǒng)管理員角色 根據(jù)組織的規(guī)模和性質(zhì)，盡可能將系統(tǒng)管理員權限的數(shù)量限制到最少。

11、不能采用無法區(qū)分身份的系統(tǒng)管理員帳戶。擔任系統(tǒng)管理員的人員登入系統(tǒng)時應采用唯一的登錄帳號，以便審計追蹤能追蹤到特定個人。 不得將系統(tǒng)管理員權限（授權的操作，如數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫修改或系統(tǒng)配置的修改）分配給數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)生成、數(shù)據(jù)審核或批準）的直接利益方。當由于組織結(jié)構(gòu)構(gòu)原因不可避免時，可采用不同權限的雙用戶帳戶來實現(xiàn)同等水平的控制。使用系統(tǒng)管理員權限進行的所有更改必須在質(zhì)量體系中被監(jiān)督和批準。 第15頁/共40頁空白記錄管理 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第一百七十三條 原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人審核和批準。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)程進行控制并有

12、記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復制件。 第一百七十八條 批包裝記錄應當有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品的批號和計劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同。 MHRA數(shù)據(jù)完整性指南：對用于數(shù)據(jù)記錄的紙質(zhì)空白模板進行控制。第16頁/共40頁主數(shù)據(jù)/基準數(shù)據(jù) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄11計算機化系統(tǒng) 第十八條 對于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時存在的情況，應當有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。 MHRA數(shù)據(jù)完整性指南： Primary Record /基準記錄：當采用多于一種方法同步收集或保留的

13、數(shù)據(jù)發(fā)生不一致時, 該記錄作為首要判斷依據(jù)。 當相同信息同步被多于一個系統(tǒng)進行記錄時，數(shù)據(jù)擁有者應界定由哪個系統(tǒng)生成并保留的數(shù)據(jù)為基準記錄，以防數(shù)據(jù)出現(xiàn)不一致時可以進行判決?！盎鶞视涗洝钡膶傩詰谫|(zhì)量體系中進行明確定義，并且不得因個例而變化。 第17頁/共40頁記錄謄寫 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第一百六十一條記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。第18頁/共40頁第二部分 常見缺陷第19頁/共40頁 使用的軟件缺少數(shù)據(jù)

14、審計追蹤功能； 使用計算機軟件處理數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，缺少密碼或其他方式控制系統(tǒng)登錄，數(shù)據(jù)更改和刪除沒有記錄； 共用管理員賬號登錄系統(tǒng)； 更改計算機系統(tǒng)時間：審計跟蹤顯示，計算機系統(tǒng)時間更改過?，F(xiàn)場檢查時，部分儀器的系統(tǒng)時間不是當前時間； .org文件與.dat文件； 在計算機操作系統(tǒng)（如windows）下，保存在硬盤中的圖譜文件的刪除、復制、剪切等不受控； 電子數(shù)據(jù)缺少定期備份； 含量測定項目進針針數(shù)不足，缺少平行樣；第20頁/共40頁 環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，“完美”的微生物監(jiān)測和粒子數(shù)監(jiān)測； “完美”的培養(yǎng)基模擬分裝試驗結(jié)果（同步觀察）； 偏差極少或幾乎沒有偏差； 幾乎看不到OOS； 幾乎看不到返工、重新

15、加工和回收之類的記錄，尾料可能都廢棄嗎？ 文檔儲存場地缺少相應的安全措施； 系統(tǒng)性編造記錄，隱瞞實際生產(chǎn)數(shù)量，逃避監(jiān)管；第21頁/共40頁 數(shù)據(jù)編造，有意 or 無意但是存在可能； 生產(chǎn)/檢驗記錄反映不出實際操作過程，比如記錄反應三小時，無起止時間； 稱量過程：實際反復多次稱量，僅記錄結(jié)果； 空白的批生產(chǎn)記錄（或批檢驗記錄、輔助記錄等）不受控，傳統(tǒng)人工的文件管理方式，文件更新時，個別關聯(lián)文件未更新； 謄寫記錄，批記錄不是現(xiàn)場實時同步記錄，無法反映真實生產(chǎn)過程，生產(chǎn)/質(zhì)量部門對現(xiàn)場操作活動無法掌控；第22頁/共40頁具體案例第23頁/共40頁偽造高效液相/氣相色譜圖 從該公司辦公地址質(zhì)量管理人員

16、工作電腦中調(diào)取的高效液相色譜圖顯示，醋五味子檢驗記錄（批號140301、140302、140303）圖譜數(shù)據(jù)的生成/創(chuàng)建時間是2012年1月，而上述三批檢驗記錄顯示檢驗時間是2014年3月。該公司中藥飲片檢驗記錄中的高效液相色譜圖存在雷同現(xiàn)象。 黃芪（批號140801與140102）含量檢驗的高效液相色譜圖中，有4張譜圖存在保留時間一致的問題，批號140102的檢驗記錄時間顯示檢驗時間為2014年1月12日，批號140801的檢驗記錄顯示檢驗時間為2014年8月8日，但是上述檢驗操作在使用的高效液相色譜儀工作站（編號SH07-112-1424）的工作日志文件中，找不到對應的操作時間。 批號15

17、1001甘草與批號150319甘草的含量測定（甘草酸、甘草苷）高效液相色譜圖完全一致；第24頁/共40頁不具備相應儀器，出具報告 2014年固體制劑車間空調(diào)凈化系統(tǒng)再驗證報告記錄了各潔凈區(qū)操作間的風量及換氣次數(shù)，實際企業(yè)無風速測定儀。企業(yè)無法提供驗證期間測定的塵埃粒子原始記錄及打印的數(shù)據(jù)條； 企業(yè)無藥材二氧化硫殘留量檢測用相應儀器，但均出具了相應檢驗報告，企業(yè)提供的此二份報告不真實。第25頁/共40頁編造環(huán)境沉降菌監(jiān)測數(shù)據(jù) 經(jīng)檢查，質(zhì)量控制實驗室于2015年6月3日6月20日進行潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測，根據(jù)企業(yè)環(huán)境監(jiān)測計劃及潔凈區(qū)面積和布局，上述沉降菌監(jiān)測至少需要培養(yǎng)皿530只，但該公司實驗室只有2

18、85個培養(yǎng)皿；第26頁/共40頁提前出具檢驗報告 質(zhì)量管理部門未按要求出具檢驗報告書，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)的*膠囊（批號：140101）已出具了檢驗報告書，但檢驗報告書顯示報告日期為2014年1月12日。（現(xiàn)場檢查時間 2014年1月9日至1月10日）第27頁/共40頁后補檢驗記錄 現(xiàn)場檢查時，檢驗人員正在編寫*清肺散（批號：Y12B09，2012年生產(chǎn)的批次）成品批檢驗原始記錄。（現(xiàn)場檢查時間2014年6月3日至6月5日）第28頁/共40頁批生產(chǎn)/檢驗記錄無法反映真實批次批量 公司2013年11月及12月的財務記錄顯示，該公司自2013年11月及12月期間，陸續(xù)購進過甘草、桔梗、防風、黃芪、

19、牛膝、黃芩等藥材，也銷售過上述藥材的飲片，但該公司無法提供相應的生產(chǎn)和檢驗記錄； 該公司財務記錄顯示，該公司2012年銷售的“*膠囊”數(shù)量遠遠大于其批生產(chǎn)記錄記載的批次和數(shù)量；第29頁/共40頁空白記錄不受控 固體制劑二車間制粒室未生產(chǎn)*膠囊，現(xiàn)場有一張空白的*膠囊批混批生產(chǎn)記錄。第30頁/共40頁第三部分 其他第31頁/共40頁數(shù)據(jù)/記錄造假的責任 嚴重違反藥品GMP規(guī)范要求 面臨按假藥論處的可能 承擔刑事責任第32頁/共40頁調(diào)查的啟動 過于完美的數(shù)據(jù)，易成為調(diào)查的起點，例如潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)；從潔凈區(qū)環(huán)境的微生物監(jiān)測入手，企業(yè)的環(huán)境監(jiān)測計劃、使用培養(yǎng)皿數(shù)量、培養(yǎng)箱數(shù)量、培養(yǎng)基靈敏度測試、培養(yǎng)基購買憑證、實驗室微生物操作、陽性微生物領用發(fā)放記錄、物品滅菌記錄等。 完美的溶出曲線數(shù)據(jù)：研究報告顯示，某顆粒劑產(chǎn)品與原研產(chǎn)品在不同pH介質(zhì)中溶出行為的比較，溶出行為基本一致；現(xiàn)場試驗時，同一產(chǎn)品由于在不同樣品杯內(nèi)溶解行