對胸腺肽α1在腫瘤學中臨床及臨床前期應用經(jīng)驗的歷史性回顧

1、題目：題目：Historical review on thymosin a1 in oncology: Historical review on thymosin a1 in oncology: preclinical and clinical experiences preclinical and clinical experiences （對胸腺肽（對胸腺肽11在腫瘤學中臨床及臨床前期應用經(jīng)驗的歷史性回顧）在腫瘤學中臨床及臨床前期應用經(jīng)驗的歷史性回顧）原文作者：原文作者：Enrico Garaci, Francesca PicaEnrico Garaci, Francesca Pica，e

2、tc.etc. （University of Rome Tor VergataUniversity of Rome Tor Vergata） ( (羅馬第二大學）羅馬第二大學）文獻來源：文獻來源：Expert Opin. Biol. Ther. (2015) 15(Suppl.1):S31-S39Expert Opin. Biol. Ther. (2015) 15(Suppl.1):S31-S39 （生物治療專家意見）（生物治療專家意見）文獻匯報：文獻匯報：研究目的研究目的通過回顧胸腺肽通過回顧胸腺肽11應用于腫瘤治療的歷史背應用于腫瘤治療的歷史背景，來突出胸腺肽景，來突出胸腺肽11作為一種免

3、疫治療的工作為一種免疫治療的工具與化療方案聯(lián)合應用于腫瘤治療這一還具與化療方案聯(lián)合應用于腫瘤治療這一還未完未完全被臨床認可全被臨床認可的治療方案的的治療方案的重要性重要性，并通過對，并通過對臨床前期實驗以及臨床試驗結(jié)果的分析來說明臨床前期實驗以及臨床試驗結(jié)果的分析來說明這一治療方案實際的有效性和安全性，并依此這一治療方案實際的有效性和安全性，并依此對其相應的對其相應的作用機理作用機理進行闡述。進行闡述。臨床前期試驗（臨床前期試驗（1 1）通過對通過對NKNK細胞的細胞毒素細胞的細胞毒素活性的測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：活性的測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：這一治療方案能夠在經(jīng)環(huán)這一治療方案能夠在經(jīng)環(huán)磷酰胺抑制的小鼠體內(nèi)很

4、磷酰胺抑制的小鼠體內(nèi)很好的恢復其好的恢復其NKNK細胞的細胞細胞的細胞毒活性。毒活性。并依此大膽猜測：并依此大膽猜測：這一化學免疫聯(lián)合治療方這一化學免疫聯(lián)合治療方案能夠更好的案能夠更好的抑制腫瘤生抑制腫瘤生長長，并，并提高提高被治療的腫瘤被治療的腫瘤小鼠模型的小鼠模型的存活率存活率。環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CYCY）：）：200mg/kg200mg/kg；胸腺肽胸腺肽11（T1T1）：）：200g/kg/d200g/kg/d，4 4天天/干擾素（干擾素（/IFN/IFN）：）：30000IU/30000IU/每只老鼠每只老鼠白介素白介素-2-2（IL-2IL-2）：）：4 4天天臨床前期試驗（臨床

5、前期試驗（2 2）1.19851.1985年，經(jīng)年，經(jīng)CYCY抑制小鼠：抑制小鼠：T1+INF-/T1+INF-/2.19902.1990年，年，LewisLewis肺癌小鼠模型：肺癌小鼠模型： CY+T1+INF-/CY+T1+INF-/3.19923.1992年，年，LewisLewis肺癌小鼠模型：肺癌小鼠模型：T1+IL-2T1+IL-24.19944.1994年，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移大鼠：年，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移大鼠：5FU+T1+IL-25FU+T1+IL-25.19985.1998年，年，B16B16黑素瘤小鼠模型：黑素瘤小鼠模型：CY+T1+INF-CY+T1+INF-臨床前期試驗（臨床前

6、期試驗（2 2）1.1.這一系列研究均發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述聯(lián)合療這一系列研究均發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述聯(lián)合療法治療的腫瘤模型動物均有法治療的腫瘤模型動物均有較高的治較高的治愈率愈率。2.2.通過對從經(jīng)治療的模型動物體內(nèi)獲通過對從經(jīng)治療的模型動物體內(nèi)獲得的腫瘤進行組織學分析發(fā)現(xiàn)，這一得的腫瘤進行組織學分析發(fā)現(xiàn)，這一聯(lián)合療法可以聯(lián)合療法可以增強增強CD4CD4、CD8CD8、NKNK細胞細胞等腫瘤浸潤免疫效應細胞的等腫瘤浸潤免疫效應細胞的浸潤浸潤作用作用，從而產(chǎn)生更好的抗癌作用。，從而產(chǎn)生更好的抗癌作用。3.3.另有實驗發(fā)現(xiàn)：通過靜注單克隆抗另有實驗發(fā)現(xiàn)：通過靜注單克隆抗體抑制這些免疫細胞的活性后會導致體抑制這些免疫細胞

7、的活性后會導致聯(lián)合療法的聯(lián)合療法的療效降低療效降低。臨床試驗臨床試驗1.19941.1994年，轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者：年，轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者：DTIC+T1+IL-2DTIC+T1+IL-22.19962.1996年，非小細胞肺癌患者：年，非小細胞肺癌患者：IFO+T1+IFN-IFO+T1+IFN-3.19963.1996年，非小細胞肺癌患者：年，非小細胞肺癌患者：DDP+VP-16+T1+IFN-DDP+VP-16+T1+IFN-4.19944.1994（意大利）（意大利）,2004,2004（中國）（中國）,2009,2009年年（美國）（美國），肝癌患者：肝癌患者：TACE+T1TACE+T

8、15.2000,20105.2000,2010年，轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者：年，轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者：DTIC+T1+IFN-DTIC+T1+IFN-注：注：DTIC:DTIC:達卡巴嗪達卡巴嗪； IFO IFO：異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺；DDP: DDP: 順鉑順鉑 ； TACE: TACE: 經(jīng)動脈導管內(nèi)化療栓塞術(shù)經(jīng)動脈導管內(nèi)化療栓塞術(shù); VP-16: ; VP-16: 依托泊苷依托泊苷臨床試驗（臨床試驗（1 1）19941994年，轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者：年，轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者：DTIC+T1+IL-2DTIC+T1+IL-2實驗結(jié)果顯示：實驗結(jié)果顯示：1.1.跟對照組相比，跟對照組相比，DTIC+T1+IL-

9、2 DTIC+T1+IL-2 三聯(lián)療法對于轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的三聯(lián)療法對于轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的療效更好療效更好；2.2.三聯(lián)療法對三聯(lián)療法對IIIIII或或IVIV期不可切除的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者期不可切除的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者耐受性好耐受性好，且，且延延長長了患者的了患者的平均存活時間以及平均進展時間平均存活時間以及平均進展時間（從診斷或治療（從診斷或治療 開始至疾病惡化的時間）開始至疾病惡化的時間）3.3.三聯(lián)療法的總緩解率為三聯(lián)療法的總緩解率為50%50%，并且有，并且有15%15%的患者有超過的患者有超過3 3年的年的無病生存無病生存期期（完全緩解的患者從開始化療到開始復發(fā)或死亡的期間）（完全緩解

10、的患者從開始化療到開始復發(fā)或死亡的期間）? ?4.4.T1+IL-2T1+IL-2能夠顯著的能夠顯著的抑制抑制達卡巴嗪導致的達卡巴嗪導致的NKNK活性降低和活性降低和CD4+TCD4+T細胞數(shù)細胞數(shù)量減少現(xiàn)象量減少現(xiàn)象(p 0.001)(p WiDr =WiDr 結(jié)直腸癌細胞；結(jié)直腸癌細胞；CSH-275= DHD-K12CSH-275= DHD-K12大鼠結(jié)大鼠結(jié)腸腺癌細胞系；腸腺癌細胞系；Melan-A/MART-1 =Melan-A/MART-1 =人黑色素瘤細胞系人黑色素瘤細胞系小結(jié)小結(jié)1.T11.T1在抗腫瘤方面發(fā)揮著雙重作用，包括：在抗腫瘤方面發(fā)揮著雙重作用，包括：a.a.增強免疫效應細胞的活性增強免疫效應細胞的活性；b.b.增強腫瘤細胞增強腫瘤細胞的免疫原性的免疫原性；其中后者增強了化療藥物對腫瘤；其中后者增強了化療藥物對腫瘤靶向性靶向性作用。作用。