非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物靶點(diǎn)治療

1、非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物靶點(diǎn)治療王鵬姚兵青海大學(xué)810016摘要肺癌是全球范圍內(nèi)對(duì)人類(lèi)健康威脅最大的腫瘤之一，分子靶向治療 是肺癌治療領(lǐng)域的重大突破。木文旨在回顧并總結(jié)各分子靶向藥物治療所針對(duì)不 同靶點(diǎn)。關(guān)鍵詞非小細(xì)胞肺癌；分子靶向藥物；靶點(diǎn)；治療原發(fā)性支氣管肺癌(簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌)是當(dāng)今世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，確診時(shí)多 屬中晚期，為全球癌癥死亡的首位。肺癌的分類(lèi)中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的 80-85% 10分子靶向治療就是一種新的治療方法，是以腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的 某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對(duì)性阻斷劑，有效干預(yù)受該分子調(diào)控、并與腫瘤 發(fā)牛密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤牛長(zhǎng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效

2、果。1表皮牛長(zhǎng)因子受體表皮牛長(zhǎng)因子受體屬i型受體酪氨酸激酶家族，在多種惡性腫瘤細(xì)胞中高 表達(dá)。1.1抗egfr單克隆抗體西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可以高度特異地與表皮生長(zhǎng)因子 受體(egfr)結(jié)合，抑制由內(nèi)源性配體引起的egfr活化，使細(xì)胞牛長(zhǎng)周期障礙， 即g1期停止，細(xì)胞增殖減少，細(xì)胞凋亡增加，血管生成減少，侵襲力、轉(zhuǎn)移能 力降低。該藥是率先獲得證實(shí)與化療聯(lián)合用于晚期nsclc的一線(xiàn)治療，能顯著延 長(zhǎng)患者總牛存期的針對(duì)egfr的靶向治療藥物。曲妥珠單抗是人源化的抗her-2單克隆抗體制劑，腫瘤細(xì)胞的her-2具有高 度親和力，呈高度特異性結(jié)合，曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療ns

3、clc的小 樣木研究己證明有效。1.2 egfr酪氨酸激酶抑制劑egfr- tki主要為小分了嗤i咻類(lèi)化合物，能夠與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域上 atp位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可逆性、選擇性抑制egfr相關(guān)的酪氨酸激酶活性及細(xì)胞 內(nèi)磷酸化過(guò)程，進(jìn)而抑制egfr下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷egfr誘導(dǎo)的體外瘤 腫細(xì)胞的生長(zhǎng)，加速細(xì)胞凋亡，拮抗血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，阻斷腫瘤生長(zhǎng)。1.2.1易瑞沙是一種口服選擇表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，為首個(gè) 用于臨床的靶向egfr的tki,目前批準(zhǔn)適應(yīng)證為nsclc治療。其于2002年首先 在日本獲準(zhǔn)用于晚期nsclc的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療。1.2.2特羅凱是一種高效、高特異

4、性、可逆、選擇性、口服的酪氨酸激酶 (her1/egfrtk)抑制劑?，F(xiàn)證實(shí)亞裔、女性、腺癌以及非吸煙人群對(duì)其治療更敏 感。目該類(lèi)藥物己被列入非小細(xì)胞癌的二線(xiàn)或治療。1.2.3鹽酸?？颂婺嵊晌覈?guó)研發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)已上市，前 期iiii期臨床研究和“上市后安全數(shù)據(jù)收集與監(jiān)控研究”均表明與同類(lèi)進(jìn)口藥 物相比療效相當(dāng)，對(duì)國(guó)人晚期nsclc的近期療效確切，見(jiàn)效快，不良反應(yīng)更輕, 價(jià)格更便宜。1.2.4阿法替尼是一種不可逆的、強(qiáng)效的egfr和her 2雙靶點(diǎn)抑制劑，有 研究證實(shí):作為第二代tkis,阿法替尼對(duì)第一代tkis獲得性耐藥(t790m突變)有 效。2012年的asco會(huì)議上：阿法

5、替尼比培美曲塞聯(lián)合順鉗作為-線(xiàn)治療有更 長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期【2】。1.2.5阿帕替尼是-種分子靶向抗腫瘤藥物，由另-種我國(guó)自主研發(fā)、擁有 自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的強(qiáng)效選擇性vegfr-2抑制劑，對(duì)ret也有很強(qiáng)抑制活性，2012 年zhang等3研究結(jié)果顯示了阿帕替尼在nsclc三線(xiàn)治療的良好前景，有待 進(jìn)一步iii試驗(yàn)驗(yàn)證。2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體vegf是最強(qiáng)大的促血管生長(zhǎng)因子，在細(xì)胞中伴隨著腫瘤進(jìn)展水平逐漸增高, ii在腺癌中的增高水平明顯高于鱗癌。vegf主要通過(guò)與vegf受體(vegfr)結(jié)合 而發(fā)揮作用，如促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，控制血管通透性和增加血管內(nèi)皮的生存 等。2.1貝伐單抗是重組人源化血

6、管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的iggl型單克隆抗體，能與 所有vegf異構(gòu)體結(jié)合，從而抑制血管表皮生長(zhǎng)因子引起的血管增生。2009年美 國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(nccn)推薦貝伐單抗聯(lián)合鉗類(lèi)化療方案用于非鱗癌nsclc 的一線(xiàn)治療。最新研究顯示，培美曲賽、奧沙利鉗和貝伐單抗的聯(lián)合治療方案在 未經(jīng)選擇的iv期nsclc中具有很好的耐受性，并且有望成為一線(xiàn)治療方案20。2.2重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是由我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)的世界上首個(gè)血管 內(nèi)皮抑制素類(lèi)抗癌新藥。是一種內(nèi)源性抗血管生成因子，分離自血管內(nèi)皮瘤，它 能夠阻斷多種生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成。2005年9月，恩度在我國(guó)上市并聯(lián)合 長(zhǎng)春瑞濱和順鉗化療方案(np方案)

7、用于治療初治或復(fù)治的iii / iv期nsclc患 者，療效確切，已被nccn中nsclc臨床實(shí)踐指南中國(guó)版收入。恩度聯(lián)合培美曲 塞等方案化療較單用化療可改善晚期nsclc的近期療效和生存期，且安全性良 好。3結(jié)語(yǔ)與展望分子靶向治療藥物為肺癌的治療提供了一種全新的思路，越來(lái)越多的靶點(diǎn)具 有開(kāi)發(fā)的潛力。然而也面臨著諸多困難，首先，靶向藥物在治療實(shí)體瘤方面難以 進(jìn)入腫瘤內(nèi)部；其次是抗體藥物的價(jià)格昂貴，限制臨床上的應(yīng)用，另外，現(xiàn)有的 靶向藥物對(duì)正常細(xì)胞還具有一定的毒副作用。隨著分子生物學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究、 臨床試驗(yàn)和其他相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用將會(huì)達(dá)到 更加成熟的階段。1 k

8、atanoda k, yako-suketomo h.trends in lung cancer mortality rates in japan, usa, uk, fmnce and korea based on the who monality databasej. jpn j clin oncol, 2012, 42(3): 239-240.2 miller va, hirsh v, cadranel j. et al. afatinih versus placebo forpatients with advaneed, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib , gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy(lux-lung l):a phase 2b/3 randomised trialj. lancet oncol. 2012.13(5):528-538.3 zhang l, shi mq, huang c, et al. a phase ii，multicenter, placebo-c on trolled trial of apati nib in patie nts wit