膜性腎病他克莫司藥物治療效果與患者基因型之間的關(guān)系

1、    膜性腎病他克莫司藥物治療效果與患者基因型之間的關(guān)系    膜性腎病屬于腎病綜合征的一種，占我國(guó)原發(fā)性腎病綜合征的20%，好發(fā)于中老年人群當(dāng)中，發(fā)病高峰多見于50-60歲。雖然其發(fā)病機(jī)制并未研究清楚，但是普遍觀點(diǎn)認(rèn)為免疫系統(tǒng)的異常是膜性腎病的發(fā)病基礎(chǔ)之一。因此在治療方面，免疫抑制劑如環(huán)孢素，他克莫司等，一直用于膜性腎病的治療。他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑類，通過與他克莫司結(jié)合蛋白和親環(huán)素受體結(jié)合，最終抑制神經(jīng)鈣蛋白的活性。同時(shí)他克莫司抑制t細(xì)胞因子（如nfat）的轉(zhuǎn)錄，減少t細(xì)胞增殖，間接減少b細(xì)胞的活化和抗體的生成，最終發(fā)揮免疫抑制作用1-4。

2、在不同的研究中，單獨(dú)使用他克莫司或與聯(lián)合使用血管緊張素受體阻滯劑治療膜性腎病的緩解率都達(dá)到了90%左右，同時(shí)副作用又小于對(duì)照組5-7。因此他克莫司在治療膜性腎病中有著十分肯定的療效。然而，基于現(xiàn)在對(duì)臨床運(yùn)用他克莫司的效果，不同患者之間對(duì)他克莫司的反應(yīng)性有差異，提示不同的基因型可能影響患者對(duì)他克莫司的反應(yīng)。在本文中，我旨在簡(jiǎn)單歸納一下現(xiàn)在已知會(huì)影響他克莫司效果的基因型，希望能指導(dǎo)臨床用藥和日后的研究。在人體中，他克莫司主要的代謝酶是cyp3a。cyp3a主要分為cyp3a4和cyp3a5兩個(gè)亞型，其中占主導(dǎo)位置的是cyp3a58-10。cyp3a5的野生型基因?yàn)閍，突變基因?yàn)間;基因型上，共有a

3、a，ga和gg三種11。其中，aa基因型被認(rèn)為是他克莫司高代謝組，gg基因型被認(rèn)為是他克莫司低代謝組。在張承寧等人的研究中，在gg組中到目標(biāo)濃度的他克莫司應(yīng)用劑量低于aa組和ag組，表明不同基因型的患者對(duì)于他克莫司的代謝效率不同12。藺婷婷等的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然cyp3a5 gg組、cyp3a5 ga組和cyp3a5 aa組的服藥量逐漸增大（分別為1日2.57±0.73mg、1日3.12±0.82mg和1日3. 27 ± 0. 63mg），但他們的血藥濃度值逐漸縮小，分別為8.03±3.75ng/ml、6.33±2.47ng/ml和5.63

4、77;1.95ng/ml。其中我們可以發(fā)現(xiàn)cyp3a5 aa基因型患者服藥量最大，然而其血藥濃度卻是最低的13。雖然在他克莫司的治療效果與不良反應(yīng)中不同基因型的患者并沒有表現(xiàn)出顯著差異11，但是為了為了獲得更快更好的療效，cyp3a5 aa基因型患者應(yīng)該加大他克莫司的用量。由于他克莫司作用機(jī)制中需要與鈣調(diào)磷酸酶相結(jié)合，故影響鈣調(diào)磷酸酶的基因也可能影響他克莫司在膜性腎病患者中的效果。ying zhu等最近報(bào)道了編碼鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)單位基因（ppp3r1）的3utr處的snprs875（t轉(zhuǎn)變成c），影響他克莫司在膜性腎病患者體內(nèi)的效果14。研究證明，rs875（tt基因型）會(huì)增加微小rna582-

5、5p與ppp3r1的結(jié)合，從而降低鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)單位的表達(dá)。此過程最終使他克莫司的效果在rs875-tt基因型的患者中療效好于tc/cc基因型的患者：tt基因型的患者在使用他克莫司后的緩解率（80%）顯著高于tc/cc基因型的患者（47%）。因此在治療膜性腎病患者中，可以檢測(cè)患者ppp3r1-rs875處的基因型，從而給予患者個(gè)體化他克莫司劑量，獲得更好的療效。在細(xì)胞中，p-糖蛋白abcb1（由abcb1基因編碼）被發(fā)現(xiàn)是一種外排泵，可以將外源物質(zhì)泵出細(xì)胞。生理狀況下，abcb1表達(dá)在肝，胰腺，小腸與免疫細(xì)胞（t細(xì)胞和b細(xì)胞）等中，這種組織特異性的表達(dá)被認(rèn)為是一種細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制15，16。在t

6、細(xì)胞中，abcb1可以將他克莫司的目標(biāo)分子神經(jīng)鈣蛋白泵出細(xì)胞，減弱他克莫司的作用效果17，18。因此，abcb1的活性可能會(huì)影響他克莫司的臨床效果。根據(jù)ramin等人的研究，abcb1 3435cc的患者與abcb1 3435tt的患者相比，前者有著更高的他克莫司血藥濃度19。因此，對(duì)于擁有abcb1 3435tt的患者，我們可以適量增加他克莫司的劑量，以更好的達(dá)到治療效果。綜上所述，在膜性腎病的患者中，cyp3a5，ppp3r1-rs875和abcb1 3435的基因型會(huì)影響他克莫司的效果。cyp3a5 aa基因型是高代謝基因型，他克莫司在此類患者中代謝率高，常規(guī)給藥的血藥濃度較低，因此為了

7、獲得更好更快的效果，可以適量增加給藥的劑量。同時(shí)，基因型為ppp3r1-rs875 tt的患者對(duì)他克莫司的反應(yīng)較高，因此可以減少給藥量，即達(dá)到了效果又可以減少藥物不良反應(yīng)。對(duì)于abcb1 3435tt的患者，適量提高他克莫司的劑量也有利于患者的治療。因此在臨床當(dāng)中，提起對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)并結(jié)合這三種基因型可以更好的指導(dǎo)用藥。在臨床研究中，基因型與他克莫司的療效間的關(guān)系研究還不是很多，為了更好的進(jìn)行對(duì)膜性腎病患者的個(gè)性化給藥，還需要更多對(duì)基因型與他克莫司效果間的研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 c.b. kang， et al.， fkbp family proteins： immunophilins wi

8、th versatile biological functions， neurosignals 16 （4） （2008） 318325.2 j. liu， et al.， calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin a and fkbp-fk506 complexes， cell 66 （4） （1991） 807815.3 周曉云，周楊. 他克莫司單藥治療特發(fā)性膜性腎病的近期療效j. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2014，15（ 8） ： 706 - 708 .4 陳琪，閔晶晶，戴竹泉，王霄一.他克莫司單藥治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效觀察j/ol.廣東醫(yī)學(xué)，2019（19）：1-52020-04-10.https：//10.13820/ki.gdyx.20192110.5 魏傳梅， 藺婷婷， 竇冕. cyp3a5基因多態(tài)性與膜性腎病患者他克莫司的療效及安全性的相關(guān)性j. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2018， 038（002）：161-164.6 張承寧. 不同cyp3a5基因型對(duì)特發(fā)性膜性腎病他克莫司的指導(dǎo)作用c. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì).中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì)