從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對藥物化學(xué)研究的認(rèn)識

1、報(bào)告題目從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對藥物化學(xué)研究的認(rèn)識個性教育基礎(chǔ)課程強(qiáng)化小組（藥物化學(xué)）學(xué) 院：化學(xué)與制藥工程學(xué)院專業(yè)班級:姓 名:學(xué) 號:指導(dǎo)教師:2008級藥物制劑081班李航080103121張勇、康懷科甘志偉工廉2012年 1月 13日1引言人類進(jìn)入充滿活力的21世紀(jì)，科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，取得新的突破。藥物作為人類對 自然界進(jìn)行改造的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展起來的產(chǎn)物，隨著包括分子生物學(xué)，基因組學(xué)和信息技術(shù) 等科學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展，學(xué)科之間的滲透日益深化，新興學(xué)科的不斷涌現(xiàn)，藥物化學(xué)也 將不斷充實(shí)，開拓創(chuàng)新。藥物化學(xué)(Medicinal Chemistry)是關(guān)于藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和 確證，并在分子水平上研究

2、藥物作用方式的一門學(xué)科它是建立在化學(xué)和生物學(xué)的基礎(chǔ) 上，涉及了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的相關(guān)知識，是對藥物結(jié)構(gòu)和活性進(jìn)行研究的綜合性學(xué)科。當(dāng)代的藥物化學(xué)是建立在有機(jī)化學(xué)及相關(guān)的物理化學(xué)、結(jié)晶學(xué)、光譜學(xué)、計(jì)算機(jī)信 息技術(shù)及多種生命科學(xué)等學(xué)科上的一門應(yīng)用性基礎(chǔ)學(xué)科。特別近20年以來，由于計(jì)算機(jī) 技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用等學(xué)科的飛速發(fā)展，以及這些學(xué)科間的相互銜接 和滲透，為藥物化學(xué)的理論與實(shí)踐提供了進(jìn)一步的科學(xué)依據(jù)，并注入了新的活力，因而， 可能深入地從化學(xué)上理解藥物與機(jī)體的相互作用和藥物呈現(xiàn)藥理作用的分子機(jī)制，以及 化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的內(nèi)涵。探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒的藥物一直是藥物化學(xué) 的發(fā)展動

3、力和核心工作。在人類處于信息時代的今天，藥物化學(xué)作為藥物研究的龍頭學(xué)科，在新藥的研究中 具有舉足輕重的地位。在新藥研究中伴隨著藥物化學(xué)研究的各個方面。人們在新藥的研究過程中，先導(dǎo)化合物(或活性化合物)的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)是最為關(guān)鍵 的一步。在先導(dǎo)化合物的開發(fā)中，計(jì)算機(jī)已成為一個重要的方法和工具。這里主要介紹 比較分子場分析方法和高通量藥物虛擬篩選兩種分析和發(fā)現(xiàn)藥物的方法。高通量虛擬篩 選(Virtual High-Throughput Screening)方法現(xiàn)在仍是藥物發(fā)現(xiàn)的最主要的策略。比 較分子場分析方法是一種三維定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)方法。隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的提高和 眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的

4、準(zhǔn)確測定，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)逐漸取代了定量構(gòu)效關(guān)系在 藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，但是定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)中的比較分子場分析(C0MFA)的方 法在藥學(xué)研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用。最新的藥物介紹分以下四類：植物來源抗腫瘤藥物：20世紀(jì)60年代自長春花植 物中發(fā)現(xiàn)抗癌新藥長春堿與長春新堿以來，從植物中探索抗癌新藥已是許多科學(xué)家熱衷 的研究方向.迄今為止也只有在天然產(chǎn)物中能夠找到如此結(jié)構(gòu)新穎作用獨(dú)特的化合物， 高通量篩選系統(tǒng)，組合化學(xué)(combinatorial chemistry),起步不久的計(jì)算機(jī)化學(xué)(computing chemistry)以及人類基因圖譜帶動的基因篩選都推動著新藥的研究

5、O然而這些都不能替代從植物中，特別是從人類應(yīng)用歷史悠久的藥用植物中尋找新 藥；非常規(guī)精神病藥物(Atypical Antipsychotic Agents)：自從1988年非常規(guī)精神 病藥物氯氮平進(jìn)入臨床后，就以其對精神病治療的不良反應(yīng)少，特別是錐體外系副反應(yīng), 且對難治性急、慢性精神分裂癥的療效顯著而備受推崇；大環(huán)類酯類抗生素 (Macrolide Antibiotics)類：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用相近的藥 物.因其抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、療效顯著和不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨 床。從生物活性來看大環(huán)類酯類抗生素一般只抑菌不殺菌，它對支原體，衣原體，彎曲 桿菌有特效，

6、是治療軍團(tuán)菌的首選，還可用于愛滋病患者弓形蟲感染的治療；抗愛滋 病(AIDS, acquired immune deficiency syndrome)類藥物，愛滋病蔓延于世界各地，直 接威脅著人類的生命和健康，是當(dāng)今最危險的流行病之一，因此，抗愛滋病藥物是擺在 人類面前的一個十分迫切和重要的課題。2從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對藥物化學(xué)研究的認(rèn)識下面我從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談一談對藥物化學(xué)研究的認(rèn)識健康是人類干仃年來不變的追求，在漫長的歷史進(jìn)程中，人類的健康事業(yè)也在不斷 發(fā)展。從原始社會的巫醫(yī)不分到現(xiàn)代人類使用的種類繁多的特效藥，離不開科學(xué)家尤其 是藥物化學(xué)研究者對藥學(xué)研究事業(yè)的貢獻(xiàn)。在這其中，有著許多

7、或令人惋惜或令人驚嘆 的故事，無論如何，我們都應(yīng)記得那一個個改變?nèi)祟惷\(yùn)的名字。在本學(xué)期藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)以及課外閱讀過程中，我曾感動于每一個劃時代的藥物發(fā) 現(xiàn)，而青霉素等抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)歷程尤為令我印象深刻。眾所周知，青霉素是醫(yī)學(xué)歷史 上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。青霉素乂被稱為青霉素G、peillin G、盤尼西林、配尼西林、 青霉素鈉、節(jié)青霉素鈉、青霉素鉀、甘青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉 菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺 菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。可以說，青霉素的發(fā)現(xiàn)本 身就是一個傳奇。從中，我對藥物化學(xué)研究也有了一些

8、初步的認(rèn)識，大體有以下幾方面:2. 1藥物化學(xué)研究需要洞察力與創(chuàng)造力古希臘人用雄蕨,阿芝臺克人用Chenopodium作為腸道驅(qū)蟲藥，古印度人用大風(fēng)子 治療麻風(fēng)。我國用豆腐霉治用、癰也早有記載，16世紀(jì)水銀被用于治療梅毒，17世紀(jì) 金雞納樹皮用于治療瘧疾。這些“土方”無疑都是來自勞動人民在日常生活中總結(jié)出來 的經(jīng)驗(yàn)。而科學(xué)家們的過人之處往往就在于那百分之一的靈感。例如:Pasteur和Joubert 最先意識到微生物的產(chǎn)物可能是有價值的治療藥物。1877年，他們注意到炭疽桿菌在無 菌尿液中生長迅速，但如同時存在某種常見菌，炭疽桿菌就不能再繁殖并立即死亡，動 物實(shí)驗(yàn)中也見相似結(jié)果，并認(rèn)為此現(xiàn)象有

9、重要應(yīng)用價值。我不禁要為科學(xué)家的預(yù)見性而感嘆。正是有了他們的判斷力、洞察力與創(chuàng)造力，才 有了后輩科學(xué)家的研究方向，人類的健康、藥學(xué)的發(fā)展才有了新的希望。所以在藥學(xué)研 究中，我們應(yīng)該善于發(fā)現(xiàn)，敢于去想，敢于創(chuàng)造，這樣才會有新的成就。2. 2藥物化學(xué)研究需要善于抓住機(jī)遇1922年，英格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大弗萊明(Alexander Fleming, 1881-1955)發(fā) 現(xiàn)了溶菌酶-溶解酵素。1928年夏，弗萊明休了兩個星期假期，不勤奮的他沒有用消毒 水來沙爾沖洗并清潔細(xì)菌培養(yǎng)皿就去度假了。由于培養(yǎng)皿的蓋子沒有蓋好，從窗口飄落 進(jìn)來一顆青霉抱子落到了培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上。之后恰好有9天的時間天氣特別

10、涼爽， 于是青霉得以生長，而葡萄球菌則難以生長。然后氣溫上升，這時青霉已產(chǎn)生了足夠的 青霉素來殺死周圍的葡萄球菌。弗萊明驚訝地發(fā)現(xiàn)，青霉胞子周圍的葡萄球菌消失了。 他斷定青霉會產(chǎn)生某種對葡萄球菌有害的物質(zhì)，因此發(fā)明了神奇的抗菌藥物青霉素。我驚異于這一連串的“巧合”，如果如果弗萊明勤快了一些，乂沒有去度長假，如 果污染其細(xì)菌培養(yǎng)的不是青霉，如果那一段時間的氣溫沒有先涼后熱，如果消毒液淹沒 了培養(yǎng)基，如果他的前同事不是剛好來訪，這些環(huán)節(jié)只要有一個沒有發(fā)生，這一切就都 不會出現(xiàn)了！然而我意識到最幸運(yùn)的不是有這些巧合，而是弗萊明及時抓住了這個機(jī)遇。 他沒有放過這個偶然，沒有丟棄“被毀的”細(xì)菌培養(yǎng)皿。相

11、反他進(jìn)一步培養(yǎng)這種霉菌， 才有了新的發(fā)現(xiàn)?？梢?，有一句話仍然適用：“在實(shí)驗(yàn)科學(xué)中，機(jī)會總是青睞有準(zhǔn)備的 人”巴斯德(Louis Pasteur)。作為藥學(xué)生我們應(yīng)該感謝Fleming,更應(yīng)該記住這一點(diǎn)，做一個時刻準(zhǔn)備著的人。2. 3藥物化學(xué)研究需要合作精神青霉素從發(fā)現(xiàn)到大范圍使用，其間經(jīng)過了很多年，也離不開許多人的努力。1935 年，弗洛里注意到弗萊明的論文并雇用錢恩加入了他的研究組，他們主要進(jìn)行了青霉素 生物學(xué)性質(zhì)的研究。青霉素能從實(shí)驗(yàn)室走向臨床、變成救人無數(shù)的良藥，主要得歸功于 錢恩和弗洛里，而青霉素的提純工作也有海特勒的莫大功勞。1945年12月11日，弗萊 明、弗洛里和錢恩共同獲得了諾

12、貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。1998年，牛津大學(xué)病理學(xué)系主任 哈里斯曾評價道：“沒有弗萊明，就沒有錢恩和弗洛里；沒有弗洛里，就沒有海特勒； 沒有海特勒，就沒有青霉素。”的確，一個人的智慧是有限的，隨著時代的發(fā)展，科學(xué)研究更需要許多人共同的努 力。我們不應(yīng)該閉門造車，而應(yīng)該多關(guān)注國內(nèi)外相關(guān)研究的進(jìn)程，既要學(xué)習(xí)，也要貢獻(xiàn) 自己的知識，為藥學(xué)事業(yè)共同努力。2. 4藥物化學(xué)研究需要不懈地追求同其他發(fā)現(xiàn)一樣，青霉素的發(fā)現(xiàn)者也是在別人的懷疑中堅(jiān)持著自己的研究。弗萊明 有關(guān)青霉素的演講既不具有說服力，更不應(yīng)人注目，連他自己也很快就不看好青霉素作 為藥物的用途。因此擱置了將近十年。但弗洛里等人仍然堅(jiān)持研制出了相關(guān)藥物

13、。青霉 素應(yīng)用之初，不僅一般人對它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者也不相信它的藥效。盡管 39個實(shí)驗(yàn)室有1000多個化學(xué)家的合作，青霉素的化學(xué)合成還是沒能在二戰(zhàn)期間完成， 幾乎所有研究組都放棄了努力。只有麻省理工學(xué)院的J 謝漢(John C. Sheehan, 1915-1992)還開展該課題的工作，經(jīng)過九年的努力，終獲成功。我再一次感動于科學(xué)家們的驚人毅力。面對他人的非議，面對實(shí)驗(yàn)中的失敗，面對 科學(xué)研究的孤獨(dú)，他們依然能夠安于心中的追求，堅(jiān)持不懈地前進(jìn)。他們的青春奉獻(xiàn)給 了人類健康事業(yè)，應(yīng)該受到每個人的尊敬，更應(yīng)當(dāng)成為我們藥學(xué)生心中的豐碑。2. 5藥物化學(xué)研究需要強(qiáng)烈的責(zé)任感青霉素大量應(yīng)用以后

14、，許多曾經(jīng)嚴(yán)重危害人類的疾病都受到了有效的抑制。在全世 界應(yīng)用青霉數(shù)總數(shù)超過億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來人們發(fā)現(xiàn)，多達(dá)10%的 人對青霉素有過敏反應(yīng)，而且某些細(xì)菌逐漸對青霉素產(chǎn)生了耐藥性。從某種意義上說， 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在為它的成功付出代價。抗生素的普遍使用有力的抑制了普通細(xì)菌，客觀上 減少了微生物世界的競爭，因而促進(jìn)了耐藥性細(xì)菌的增長。前輩藥物化學(xué)研究者發(fā)明了這些具有劃時代意義的藥物，但是，世間萬物都在發(fā) 展，新的問題還在不斷出現(xiàn)，對于這些藥物的研究還不應(yīng)停止。我想我們要做的就是用 自己的知識，使它們給人類帶來的威脅降到最小，并且指導(dǎo)人們，合理地使用它們。因 此我們必須有強(qiáng)烈的責(zé)任感，以

15、人類健康為己任。參考文獻(xiàn)1藥物化學(xué)人民衛(wèi)生出版社南京藥學(xué)院主編 沈陽藥學(xué)院，四川醫(yī)學(xué)院藥學(xué) 系南京藥學(xué)院合編2國外藥學(xué)，抗生素分冊1 (1980) 1.233江程，尤啟冬 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素研究進(jìn)展。見：彭思勛主編。藥物化學(xué)進(jìn)程(3)。 北京：化學(xué)工程出版社，20044廖福榮。國外醫(yī)藥一一抗生素分冊，1996,175藥物化學(xué)教程化學(xué)工程出版社，李瑞方主編6夏辛強(qiáng)，抗生素，6 (1981) 517Selwen, s, The Beta-lactam Antibiotics, Hodder and Stongton(1980)8Nerlinan, D, Structure-Activity Rela

16、tionship among the Semisynthethic, Ademic Free (1982)感想心得通過本學(xué)期個性化教育，我深深的意識到藥物化學(xué)的重要性。人類為了自身生存，在與 疾病作斗爭的過程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。因而，藥物與每個人的生活都是息息相關(guān)的。幼年時的我總是對藥有很強(qiáng)的好奇心，總想弄清楚為什么那小小的藥片是怎樣制成 的。隨著年齡的增長，學(xué)到的知識越來越多，對藥物乂有了一些基本的了解。在本課程上學(xué)習(xí)到了很多有關(guān)知識，希望在以后的授課過程中多加入一部分理論知識藥物化學(xué)課的開設(shè)填補(bǔ)了我們對藥物知識方面的漏洞，也改正了我們生活中用藥的 一些錯誤方法。為了便于我們理解藥物化學(xué)知

17、識，老師經(jīng)常會在課程內(nèi)容中穿插些生活 中用藥小知識，這使藥物化學(xué)課充滿趣味。這引起了我對藥物化學(xué)的興趣。在課余時間我閱讀了一些有關(guān)藥物化學(xué)的資料，了 解了了一些藥物化學(xué)的歷史，以及本專業(yè)與藥物化學(xué)的關(guān)系。藥物的歷史可追溯到上古 時代，人類在與疾病作斗爭的過程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。由于受到當(dāng)時自然科學(xué)發(fā)展 水平的限制，早期藥物主要來源是自然界存在的物質(zhì)及其粗加工產(chǎn)品。有機(jī)化學(xué)的迅速 發(fā)展及實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的興起，促進(jìn)了藥物的研究，是藥物發(fā)展進(jìn)入了一個新階段。其主要成 就是從具有治療作用的植物藥物中分離，提純得到有效成分。如從罌粟中提取嗎啡；從 顛茄及洋金花中分離得到阿托品；從草麻黃和木賊麻黃中分離麻黃堿

18、。這些成就是人們 認(rèn)識到：藥物其治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是存在于早期藥物中的一些化學(xué)物質(zhì)。有機(jī)化學(xué)的 發(fā)展，是人I:合成化合物成為獲取新化學(xué)物質(zhì)的重要來源；實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，使大量合 成的新化合物可在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕虾Y選，以獲取有治療作用的化合物。20世紀(jì)中葉以來，自 然科學(xué)和技術(shù)得到了蓬勃發(fā)展，有了許多新的發(fā)現(xiàn)，使人們對藥物結(jié)構(gòu)及核酸、蛋白質(zhì)、 酶等大分子化合物的結(jié)構(gòu)與功能有了深入了解。一個藥物從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，一般要經(jīng)歷下列階段：候選藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明，藥理 作用篩選，藥效學(xué)評價，工藝學(xué)研究，制劑研究，質(zhì)量控制，臨床研究等。雖然這門課 的課時并不長，但我們從中學(xué)到了很多的知識。通過一個學(xué)期的學(xué)習(xí)，我對藥物有了更 深的了解。以前一直都想知道藥物是怎么使人們的身體恢復(fù)健康，這個問題現(xiàn)在也得到 了答案。這門課的學(xué)習(xí)也為我們的專