液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告

1、液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估扌艮告編碼:液備臍件?過稈質(zhì)em險評（撇告版本號：01第1/15頁概述2目的 3風(fēng)險管理人員及其職責(zé)分工4風(fēng)險分析 5風(fēng)險評估6風(fēng)險管理評審結(jié)論編碼：液備臍件?過稈質(zhì)em險評（撇告版本號：01第2/15頁丄我公司液體制劑車間主要生產(chǎn)10ml和100ml屮藥合劑，為確保液體制劑車間能 順利的生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求的產(chǎn)品（合劑），確定并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險，消 除或者不斷降低中間產(chǎn)晶給藥晶質(zhì)量造成的風(fēng)險，公司就液體制劑車間生產(chǎn)過程進(jìn)行 了風(fēng)險評估、風(fēng)險控制和管理。2目的對影響生產(chǎn)過程控制的因索進(jìn)行評價，對可能的危害進(jìn)行判定，對于每種危害可 能產(chǎn)生損害的嚴(yán)重程度、危害的發(fā)

2、生概率和可檢測性進(jìn)行估計,在某一風(fēng)險水平不可 接受時，建議采取降低風(fēng)險的措施，在口常管理中進(jìn)行控制。3.風(fēng)險管理人員及其職責(zé)分工序號管理人員部門職務(wù)職責(zé)1生產(chǎn)副總組長1）提供風(fēng)險管理所需的資源；2）批準(zhǔn)風(fēng)險管理計劃；3）批準(zhǔn)風(fēng)險管理報告。4）負(fù)責(zé)對參與風(fēng)險管理人員的資格認(rèn)可；5）全面監(jiān)督、組織實(shí)施風(fēng)險管理活動；2質(zhì)量管理 部經(jīng)理1）對風(fēng)險控制措施的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；2）負(fù)責(zé)不合格品的評審；3）組織實(shí)施風(fēng)險管理活動；4）負(fù)責(zé)風(fēng)險分析和評價。3生產(chǎn)技術(shù) 部經(jīng)理經(jīng)理1）提供生產(chǎn)過程與風(fēng)險有關(guān)的相關(guān)信息；2）在生產(chǎn)過程中采取風(fēng)險控制措施，降低或 消除風(fēng)險；3）參與風(fēng)險分析和評價。5供銷部經(jīng)理1）參與產(chǎn)品原

3、輔料的質(zhì)量跟蹤，并反饋相關(guān) 信息；2）參與風(fēng)險分析和評價。6設(shè)備動力 組組長1）參與產(chǎn)品與設(shè)備相關(guān)的工藝參數(shù)的制定， 并反饋相關(guān)信息；2）參與風(fēng)險分析和評價。7質(zhì)量控制 實(shí)驗(yàn)室主任1）負(fù)責(zé)全過程的產(chǎn)品監(jiān)控；2）負(fù)責(zé)qc人員的培訓(xùn)；3）負(fù)責(zé)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、分類、歸檔；4）負(fù)責(zé)原始記錄、報告的管理。4. 風(fēng)險分析4.1.主要從人流與物流、公用工程、設(shè)備、清潔消毒、物料系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)共六編碼：液備臍件?過稈質(zhì)em險評(撇告版本號：01第3/15頁個方面進(jìn)行分析，詳見下圖:人流物流公用工程設(shè)備設(shè)計人流進(jìn)午間物流進(jìn)乍間工藝條件操作檢測結(jié)果消毒清潔/ 物料供應(yīng) 物料儲存一 物料使用/工藝參數(shù)設(shè)計清潔消毒物

4、料系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)4.2風(fēng)險等級判定:采用rpn (嚴(yán)重程度、發(fā)牛頻率和可發(fā)現(xiàn)的可能性等級三者乘積)進(jìn)行風(fēng)險優(yōu)先 數(shù)量等級判定。危害性(s):根據(jù)對藥品質(zhì)量的影響判定一15分 對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，使藥品不合格，5分 造成產(chǎn)品不合格，需對產(chǎn)品進(jìn)行返工，4分造成產(chǎn)品收率達(dá)不到要求，3分對產(chǎn)品產(chǎn)生輕微影響，2分對產(chǎn)品質(zhì)量幾乎無影響，1分 發(fā)生的可能性(p)：根據(jù)出現(xiàn)頻次判定15分每周出現(xiàn)1次5分每月出現(xiàn)1次4分每季度岀現(xiàn)1次3分每半年出現(xiàn)1次2分每年出現(xiàn)1次1分可發(fā)現(xiàn)性(d):根據(jù)風(fēng)險發(fā)生時能夠檢測的程度判定15分 難以檢測5分需要專職人員檢測4分 操作員工能夠檢測3分 一般人員容易檢測2分 有儀器

5、儀表檢測1分4. 3風(fēng)險等級判斷編碼：液備臍件?過稈質(zhì)em險評（撇告版本號：01第4/15頁1-8分為低等級風(fēng)險，可以接受；9-36分為中等級風(fēng)險，曲車間工藝員和現(xiàn)場 qa加大復(fù)核檢查的頻次予以控制；37-80分為高等級風(fēng)險，予以特別關(guān)注，計劃制訂 專門的管理制度、操作規(guī)程以及采用預(yù)防和糾止措施予以控制，并通過對風(fēng)險進(jìn)行控 制后的風(fēng)險進(jìn)行兩次風(fēng)險評估，確認(rèn)其rpn分?jǐn)?shù)已下降到可以接受的程度。4. 4風(fēng)險評級及措施要求測量范帀1-5rpn風(fēng)險等級措施要求嚴(yán)重性x發(fā)生可能 性x可測性18低有一定措施防止風(fēng)險上升即可。936中須采取有效措施控制解決。37 80高應(yīng)立即采取冇效措施控制解決，在 得不到

6、有效解決之前，不能繼續(xù)操 作。5. 風(fēng)險評估:5. 1.成立木項(xiàng)質(zhì)量風(fēng)險評估小組：人員由上述相關(guān)管理人員和質(zhì)量部qa、液體制劑車間管理人員及主要現(xiàn)場操作人員組成。5. 2.風(fēng)險評估環(huán)節(jié)的資料和信息的收集及處理：由評估小組內(nèi)人員根拯各自的崗位和職責(zé)對風(fēng)險環(huán)節(jié)的資料和信息進(jìn)行收集和 整理；小組成員對收集的資料進(jìn)行分析和討論、評估。5. 3.確定風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)本項(xiàng)質(zhì)量風(fēng)險發(fā)生的嚴(yán)重性、發(fā)生的可能性和可檢測性制定出具體的評分標(biāo) 準(zhǔn)，并對該項(xiàng)風(fēng)險進(jìn)行評估，給出該項(xiàng)風(fēng)險的評估分?jǐn)?shù)（rpn指數(shù)）。5. 4.評估結(jié)果的輸出：根據(jù)分析岀的風(fēng)險結(jié)果與風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)比較，做出是否接受該風(fēng)險的決定；若風(fēng)險結(jié) 果超出風(fēng)險

7、標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)入風(fēng)險控制環(huán)節(jié)。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第5/15頁人流與物流項(xiàng)h可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴(yán)重 程度s發(fā)生 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風(fēng)險 水平人流未經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入 車間來口丁外部環(huán)境的 活性粒子及非活性 粒子污染環(huán)境排風(fēng)系統(tǒng)操作不當(dāng)，進(jìn) 入控制設(shè)計不當(dāng)，不符 合sop42216人工控制。設(shè)計上只有 經(jīng)過更衣室才能進(jìn)入 車間，sop到位。中未按規(guī)定程序洗手、更 衣未按規(guī)定操作，缺乏培 訓(xùn)培訓(xùn)到位物流非預(yù)期物料進(jìn)入車間物料包裝的污染導(dǎo) 致廠房少產(chǎn)品污染進(jìn)入控制設(shè)計不當(dāng)43224檢查物料進(jìn)入車間的控 制中物料未按操作規(guī)程進(jìn) 入車間

8、不符合sop檢查sop c衛(wèi)生及更衣）物料進(jìn)入乍間的程序 不當(dāng)缺乏培訓(xùn)培訓(xùn)到位1.人流、物流進(jìn)入千間都存在污染的小度風(fēng)險，通過對操作人員的培訓(xùn)和控制（比如采用人數(shù)控制的方式），風(fēng)險已經(jīng)降至可接受水平。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第6/15頁公用工程項(xiàng)h可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴(yán)重 程度s發(fā)生 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風(fēng)險 水平純化水純化水質(zhì)量不當(dāng)存在顆粒 化學(xué)污染 微生物污染設(shè)施污染41416周期性取樣在線監(jiān)測（電 導(dǎo)率、溫度）中壓縮空氣壓縮空氣質(zhì)量不當(dāng)存在顆粒 微生物污染設(shè)施污染使用點(diǎn)過濾器損壞41312規(guī)定終端過濾器使用期 限中蒸汽壓力

9、溫度不夠目標(biāo)消毒不成功操作不當(dāng)54120規(guī)程規(guī)定操作中冷卻水溫度不夠空調(diào)、水沉溫度達(dá)不 到操作不當(dāng)4128規(guī)程規(guī)定操作低2公用工程的純化水、壓縮空氣、蒸汽存在中度風(fēng)險，通過采用校驗(yàn)儀表.完善操作規(guī)程、對過濾器進(jìn)行完整性檢查，風(fēng)險已經(jīng)降至可接受水平，但生產(chǎn) 過程中須加強(qiáng)水質(zhì)監(jiān)控，如：微生物監(jiān)測。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第7/15頁洗瓶機(jī)、隧道烘箱er發(fā)現(xiàn) 可能 性ds險平子洗 瓶清未沖血槪 子水子或 瓶波瓶剌不計檔4226豐一嵐 用制速 使控命中烘砂求底5量 徹5質(zhì) 卜達(dá)口 刁 ta iu 干溫產(chǎn) 烘降響貳計檔43363般r 使控速中編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報

10、告版本號:01第8/15頁配料罐、水沉與過濾系統(tǒng)項(xiàng)r發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)險平一ij設(shè)備 清潔染染 污污 備叉 設(shè)交清當(dāng)員43224淘檢加豐核中滋染 物污 生叉 微交消當(dāng)員242o42e區(qū)蠢 料監(jiān)pi 配差so低料料-2低敢制 藥酣數(shù)溫b 當(dāng)值 £ph陽數(shù)44116作與;藝 操坍當(dāng)工 曲冷適滬 準(zhǔn)備熱數(shù)沁 權(quán)設(shè)加參騎 儀叢工血中編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第9/15頁項(xiàng)目可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴(yán)重 程度sw發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風(fēng)險 水平r不當(dāng)?shù)牟僮鲄?shù)（水沉 時間、溫度、攪拌時間 等）分層效果不好參數(shù)不當(dāng) 控制系統(tǒng)不當(dāng)422

11、16經(jīng)過驗(yàn)證確定參數(shù)屮溶液 過濾過濾器完整性不當(dāng) 過濾參數(shù)不當(dāng)（轉(zhuǎn)速、壓力等）產(chǎn)站澄清度不合格過濾器不到位或位置 不正確過濾器阻塞或不適合 的過濾器完整性缺乏參數(shù)不當(dāng)4218確認(rèn)設(shè)備附近是否安裝 過濾器過濾步驟前進(jìn)行過濾器 完整性測試記錄并審核批記錄中的 工藝參數(shù)低存放 時間缺乏所建立的保留條 件（時間等）顆?；蛭⑸镂廴?溶液配料罐呼吸器維護(hù)不 當(dāng)41312呼吸器的周期性維護(hù)中溶液降解（缺乏批均 一性溶液保留時間長于所 規(guī)定的時間保留條件錯誤4114根據(jù)規(guī)程記錄關(guān)鍵時間 控制并記錄保附參數(shù)低4.配料罐及管道、過濾器清潔消毒方面存在中度風(fēng)險，通過采用批準(zhǔn)的清潔方法和清潔完成后的檢查、周期性清潔

12、監(jiān)測來降低風(fēng)險水平。液體制劑的配 料、水沉、存放時間是關(guān)鍵操作步驟存在屮度風(fēng)險，通過采取一系列控制措施來降低風(fēng)險至可接受水平，但在正常牛產(chǎn)過程屮應(yīng)做為質(zhì)量監(jiān)控的重點(diǎn)。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第10/15頁灌裝機(jī)項(xiàng)目可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因程度s發(fā)生 兒率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段風(fēng)險水平清潔方法未包括清潔所 有藥液接觸的部位不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程未遵循清潔順序設(shè)備污染， 交叉污染清潔規(guī)程的設(shè)計不當(dāng) 員工使用方法的不當(dāng)43224清潔工藝完成后進(jìn)行冃檢 批準(zhǔn)清潔方法周期性清潔監(jiān)測、記錄中灌封裝量不足或裝量過多產(chǎn)品超出規(guī)格參數(shù)不當(dāng)，藥液泵性能 不當(dāng)，在線控

13、制不當(dāng)設(shè)備調(diào)整不當(dāng)4218工藝中控制并調(diào)整灌裝量 灌裝點(diǎn)探測液位的傳感器 檢測低封口不嚴(yán)或外觀不合 格顆?；蛭⒆∥镂廴?溶液外觀質(zhì)量不合格設(shè)備運(yùn)行不正常，破 瓶、卡瓶4218調(diào)整設(shè)備，控制設(shè)備運(yùn)行速度低相對丁滅菌壓差不夠顆粒或微生物污 染溶液設(shè)計缺陷，耒按規(guī)程操 作4114sop到位 培訓(xùn)到位低編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第11/15頁滅菌項(xiàng)目町能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一貓適用性各參數(shù)的控制不準(zhǔn)確 溫度傳感器布置不合理部分產(chǎn)品火菌不 徹底控制溫度傳感器顯示 不準(zhǔn)確未能監(jiān)測到冷點(diǎn)的溫 度、fo值4333

14、6校驗(yàn)儀表 系統(tǒng)維護(hù) 合理布置探頭中性能裝載最與配料罐、生產(chǎn)線能 力不匹配超最裝載影響火 菌效果未按文件規(guī)定裝載2124按滅菌和驗(yàn)證最大裝載量配制藥品sop規(guī)怎裝載方式和裝載屋低降溫介質(zhì)對產(chǎn)品造成污染微牛物污染純化水污染32318定期清潔滅菌柜，每柜更換 純化水中柜體壓力顯示、泄壓系統(tǒng)開關(guān)門安全系統(tǒng)安全事故壓力超過規(guī)定限度 開門安全裝置失靈3216校驗(yàn)儀表系統(tǒng)維護(hù)sop規(guī)定詳細(xì)注意事項(xiàng)低滅菌1. 溫度傳感器準(zhǔn)確度漂移， 記錄數(shù)據(jù)與真實(shí)值不符合2. 意外事件導(dǎo)致滅菌中斷 和數(shù)據(jù)丟失記錄的數(shù)據(jù)不能 反映真實(shí)情況， 火菌不徹底傳感器失靈 線路干擾4218校驗(yàn)儀表 系統(tǒng)維護(hù)低產(chǎn)品混淆未火菌產(chǎn)品流出碩件

15、措施缺失 未按規(guī)定執(zhí)行44336制定詳細(xì)的管理規(guī)程和操作 規(guī)程中6.滅菌柜和滅菌工藝方面滅菌控制系統(tǒng)和已滅菌、未滅菌混淆存在屮度風(fēng)險，通過采用校驗(yàn)儀表、驗(yàn)證和生產(chǎn)過程小的檢杳監(jiān)控來降低風(fēng)險至可接受水平。 在正常生產(chǎn)中做為檢查監(jiān)控的重點(diǎn)。編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第12/15頁燈檢、外包項(xiàng)目町能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴(yán)重 程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一需燈檢不合格品流入市場影響患者健康燈檢員視力不合格，培 訓(xùn)不到位44116選擇視力合格，責(zé)任心強(qiáng) 的燈檢員，加強(qiáng)崗前培訓(xùn) 和生產(chǎn)過程中的抽查低印字信息（批 號、有效期）不 清晰或錯

16、誤缺乏生產(chǎn)批次的可 跟蹤性設(shè)備性能不當(dāng)44232批次生產(chǎn)前進(jìn)行1=1檢 以確認(rèn)批號及有效期 在線控制中包裝使用其他產(chǎn)品的說明 書產(chǎn)品或說明書缺失標(biāo)識不當(dāng)，缺乏病患 所需信息，產(chǎn)品缺失使用錯課說明書的 人為失誤4218包裝操作開始時進(jìn)行 目檢包聶工藝中進(jìn)行在線 控制低產(chǎn)品混批影響患者健康場不徹底42324嚴(yán)格清場sop 加強(qiáng)檢查中編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:01第13/15頁編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號：01第13/15頁空調(diào)系統(tǒng)項(xiàng)目可能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴(yán)重 程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一需設(shè)計所供應(yīng)的空氣質(zhì)量不

17、空氣速度小于設(shè)定值顆粒引起的產(chǎn)品污 染車間微生物污染過濾器壓差不當(dāng)4218儀表安裝空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 完整性試低工藝風(fēng)量不當(dāng)：空氣不流通 區(qū)域換氣次數(shù)減少 房間z間的壓差不當(dāng)產(chǎn)品污染進(jìn)風(fēng)口和排風(fēng)口位置 錯誤，形成空氣不流通 區(qū)過濾器堵塞造成壓差 平衡問題進(jìn)/排風(fēng)閥調(diào)節(jié)錯謀44116安裝儀表測量每個房間 內(nèi)的風(fēng)量、壓差空調(diào)控制系統(tǒng)完整性測 試中參數(shù)溫濕度超出所設(shè)定的 限制舒適環(huán)境缺失工藝參數(shù)不當(dāng)1515安裝儀表測量主耍房間 的溫濕度空調(diào)控制系統(tǒng)低消毒不徹底微化物污染消毒周期不恰當(dāng) 消毒方法不當(dāng)2228制定恰當(dāng)?shù)南疽?guī)程 按規(guī)定的周期、方法進(jìn)行 消毒低編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號:0

18、1第14/15頁編碼：液體制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估報告版本號：01第14/15頁物料系統(tǒng)項(xiàng)目町能的失敗模式可能的失敗影響可能的原因嚴(yán)重 程度s發(fā)牛 幾率p發(fā)現(xiàn) 可能 性drpn 指數(shù)控制手段險平 一貓物料 供應(yīng)原材料和包裝材料質(zhì) 量不符合規(guī)定存在于原材料和包 裝材料中的微生物 可能進(jìn)入產(chǎn)品未進(jìn)行供應(yīng)商評估或 評估流于形式3319進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商評估重點(diǎn) 關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對微 生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、 產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險的 控制中原材料和包裝材料發(fā) 運(yùn)過程中破損原材料和包裝材料 受到污染對發(fā)運(yùn)方式未做要求32212簽訂采購合同時將發(fā)運(yùn)方式 和包裝作為一項(xiàng)重要內(nèi)容寫 入合同中物料不符合標(biāo)準(zhǔn)或工 藝要求不符合要求的物料 用于生產(chǎn)，影響產(chǎn)品 質(zhì)最未按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)收 取樣不能代表整批物 料的質(zhì)最22416制定詳細(xì)的収樣sop 按規(guī)定取樣檢驗(yàn)中物料 貯存物料受到污染被污染的原材料和 包裝材料用于生產(chǎn)未按要求貯存