聚乙二醇α-干擾素治療慢性乙型肝炎的研究進展

1、世界華人消化雜志，2005； 13（14）:1747-1749聚乙二醇（i干擾素治療慢性乙型肝炎的研究進展周平，謝仁江advance in treatment of peg-interferon a for chronic hepatitis bzhou p, xie rj周平,空軍總醫(yī)院感染內(nèi)科北京市100036;謝仁江，湖南城步縣人民醫(yī)院湖南省城步縣 422500項fi負責(zé)人：周平，100036,北京市，空軍總醫(yī)院感染內(nèi)科.zhoup428電話稿 u 期：2gd5/04/21接收 l1 期:2005/05/14摘要在慢性乙型病痔性肝炎的抗病毒治療中，a干擾素占有

2、重要地位.近兒年來，隨著聚乙二醇 干擾索（peg-ifna）的研制成功，使慢性乙肝的治療效果冇了進一步的提高.本文就 peg-ifna的臨床種類和藥理學(xué)特點及其治療hbeag陰性和hbeag陽性慢性乙型病毒性肝 炎的進展情況進行了綜述.周平，謝仁江.聚乙二醇w干擾素治療慢性乙型肝炎的研究進展.世界華人消化雜志2005; 0引言病毒性肝炎是臨床上最常見的疾病嚴重威脅人們的身體健康.尤其是慢性乙型病毒性 肝炎（慢性乙肝）已成為我國和當(dāng)今世界一個較為嚴重的公眾健康問題.目前全球大約有 3.5億慢性乙肝病毒（hbv）感染者，其中約75%分布在亞太地區(qū).我國hbv感染率約為 60%,人群中約有10%為慢

3、性hbv攜帶者.對于慢性乙肝的治療，雖然目前臨床上尚無特 效的治療方法，但積極冇效的抗病毒治療冇助于患者肝臟功能的改善、病情的穩(wěn)定，可以減 緩或終止肝硬化的發(fā)生，降低肝癌的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量.在慢性乙肝的抗病毒治 療小，（x-t擾素占育重要地位.特別是近兒年來，隨著聚乙二醇a-干擾素（peg-ifna）的 研制成功，使慢性乙肝的治療效果有了進一步的提高.木文就pegifna治療慢性乙肝的進 展情況進行綜述.1peg-ifna的種類和特點冃前市場上已經(jīng)獲得美國fda和歐盟批準(zhǔn)的peg-ifna產(chǎn)品冇2種，一是由瑞士羅氏 公司研制生產(chǎn)的pegasys （商品名：派羅欣，peg-ifna2a

4、,），其相對分子質(zhì)量為40 kd,由 于peg為分枝狀，町使患者體內(nèi)干擾素有效血藥濃度長達168 h,達到持續(xù)抑制病毒的冃的, 同時分枝狀的空間結(jié)構(gòu)減少了干擾素的抗原性，降低了中和抗體的產(chǎn)牛，主要分布于肝臟, 直接作用于病毒復(fù)制的靶器官，分布容積低，因此，無盂根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量，使用方便.使 用劑量為每次180gg ,每周1次.二是由美國先靈葆雅公司研制生產(chǎn)的peg-intron （商品 名：佩樂能，peg-tfna2b,）,其相對分子質(zhì)量為12 kd , peg為直鏈，使用劑量需按體 重計算，每千克體質(zhì)m0.5-1.0mg ,每周注射1次.山于前者的相對分子質(zhì)量明顯大于后者, 因此其半衰期較長

5、，注射iwk內(nèi)血藥濃度更穩(wěn)定.但從臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率看，兩 種peg-ifna比較接近.最近冇學(xué)者對這兩種peg-ifna治療基因型1丙型肝炎病毒感染 者的早期病毒學(xué)反應(yīng)進行了一対一的研究.該研究階段性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療慢性丙肝基 因型1患者吋，兩種peg-ifna的藥代動力學(xué)（p k ）和病毒清除能力存在差界.在治療的 前4 wk,派羅欣血清谷值可持續(xù)處于高水平；治療第8周，派羅欣組平均hcv rna水平 （lglo）降低3.22±0.236,佩樂能組降低2.65±0.279.提示在治療慢性丙肝基因1型患者時, 派羅欣早期病毒清除能力優(yōu)于佩樂能.與普通干擾素相比，

6、peg-ifna具有下列特點：（1河經(jīng)過腎臟和肝臟清除，肝臟清除 在其中起重要作用，支鏈聚乙二醇的作用使腎臟清除率較普通干擾索明顯下降，使得其在肝 臟的暴霧時間延長，能夠更好地發(fā)揮其抗病毒活性.因腎臟不是主要代謝途徑，故可以適川 于輕、屮度（肌酊清除率>20ml/min）腎功能不全患者.（2）體內(nèi)吸收速度相當(dāng)快，藥物在體 內(nèi)的循環(huán)時間明顯延長，而且在患者體內(nèi)基木保持一種非常穩(wěn)定的血藥濃度，可持續(xù)7d, 在這7 d里，血藥濃度基木上是怛定的，這樣其對病毒所產(chǎn)生的抑制作用當(dāng)然也就是持續(xù)性 而非間歇性的.（3）每周給藥1次，5-8wk后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時，最大血藥濃度 （cinax）和

7、最小血藥濃度（）之間僅有1. 5-2.0倍的差別,此后peg-ifna不再積蓄.（4） t擾素的聚乙二醇化還可以降低免疫原性，當(dāng)干擾素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子就 在干擾素分了外而形成一個分了屏障，保護其免受酶的分解，降低其免疫原性，也就是說其 誘導(dǎo)產(chǎn)牛干擾素抗體的能力也隨著干擾素的聚乙二醇化有所下降.2 peg-ifna 治療 hbeag（）/hbv dna（+）慢性乙肝marcellin et屏刃報道：peg-ifna2a治療hbeag（）/hbv dna（+）慢性乙肝臨床療效明顯，在 改善肝臟功能，alt復(fù)常率和血清hbv dna陰轉(zhuǎn)等方面療效優(yōu)丁拉米夫定該項硏究為 隨機、部分雙肓

8、、多國多中心試驗.共有537例hbeag（-）/hbv dna（+）慢性乙肝患者被納 入臨床研究中.分為pegifna2時安慰劑（177例；peg-ifna2a+拉米夫定（179例）和拉 米夫定（181例）3組，分別接受（l）peg-ifna2a 180pg,每周1次+安慰劑，每天1次； peg-ifna2a 180|ig,每周1次+拉米夫定100 mg,每天1次；（3）拉米夫定100 mg,每 天1次治療.共治療48wk,隨訪24wk.結(jié)果顯示，peg-ifna2a +安慰劑組和peg-ifna2a +拉米夫定組在alt復(fù)常率和血清hbv dna<2.0xl04拷貝/ml的比率（59%

9、和43%； 60% 和 44%)明顯高于拉米夫定組(44%, p = 0.004 和 p = 0.003； 29%, p = 0.007 和 p = 0.003).血 清hbv dna持續(xù)v400拷貝/ml的比率，在feg-ifna2a+&慰劑組和peg-ifna2a+拉米夫 定組分別為19%和20%,亦明顯高于拉米夫定組(7%, p<0.001 = ；在應(yīng)用peg-ifna2a 治療的患者中，有12例患者hbsag轉(zhuǎn)陰，而拉米夫定組無一例hbsag轉(zhuǎn)陰.但peg-ifna2a+ 安慰劑和peg-ifna2a+拉米夫定兩組間無顯箸差界or干擾素在治療hbeag陽性慢性乙肝期間或治

10、療后不久，出現(xiàn)alt顯著升高，這與 hbeag / hbcab血清轉(zhuǎn)換和乙肝病毒抑制增加相關(guān),但對hbeag陰性慢性乙肝,alt升高與病 毒應(yīng)答的關(guān)系尚未確定.piratvsuth et屏性次報告：hbeag陰性慢性乙肝患者接受干擾 素抗病毒治療期間，alt顯著升高與病毒應(yīng)答相關(guān).該研究為隨機、部分雙百、多國多中心 試驗，納入537例ilbeag陰性慢性乙肝患者，患者接受以f 3種治療方法之一：(l)peg-lfna2a 180 |ig,每周1次+安慰劑，每天1次；(2)peg-ifna2a 180 mg,每周1次+拉米夫定100 mg,每日1次；(3)拉米夫定100 mg,每日1次.共治療4

11、8wk,隨訪24vk復(fù)合主耍終 點為：(l)alt復(fù)常;(2)24wk隨訪結(jié)束后(72wk) hbv dna<2.0x104拷貝/ml . alt顯著升 高為alt峰值正常值上限10倍；alt中度升高為alt峰值在5-10倍正常值上限之間.結(jié) 果顯示，治療期間，單用peg -tfna2a組alt顯著升高發(fā)生率明顯高于peg-tfna2a聯(lián)合拉米 夫定組及單用拉米夫定組(" 0.007和尸二0.038).隨訪期間,單用拉米夫定組或聯(lián)用 peg-ifna2a組alt顯著升高較peg-ifna2a組更常見p = 0. 033和p二0. 021； alt中等升 高發(fā)生率也可見類似的趨勢

12、.總之，治療期間alt顯著升高與72賊隨訪結(jié)束時alt復(fù)常顯 著相關(guān)(p = 0.011),但alt中度升高與隨訪結(jié)束時alt復(fù)常無相關(guān)性.研究者指出，能 獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者在治療過程屮，alt顯著升高更常見.該研究捉示，peg-lfna2a 單用或聯(lián)合拉米夫定以及單用拉米夫定治療hbeag陰性慢性乙川:患者，alt顯著升高可能有 .、厶3 peg-ifna 治療 hbeag(+)/hbv dna(+)慢性乙肝在最早的一項應(yīng)用peg-ifna2a治療hbcag(+)/hbv dna(+)慢性乙肝的臨床研究中, cooksley et川對194例既往未曾接受過葉干擾素治療的患者，分別隨機了

13、以peg-ifna2a 90腿、180聘、270遽，每周一次、普通or2a干擾素450萬u,每周3次，治療24wk,隨訪 24wk.結(jié)果發(fā)現(xiàn)，予以peg-ifna2a 9()pg、180pg、270pg,每周一次治療的患者中，hbeag 陰轉(zhuǎn)率分別為37%、35%和29%；接受普通a-2a干擾素治療的患者為25%.予以peg-ifna-2a 治療的患者持續(xù)應(yīng)答(hbsag(-)、hbv dna(-)和alt正常)的比率是接受普通a2a t擾 素治療患者的兩倍(24% w 12%, p= 0.036). 4組患者在應(yīng)用過程中，不良反應(yīng)的發(fā)生率 和嚴重程度大致相同，無顯著差界.作者認為peg-if

14、na2a治療hbeag(+)/hbv dna(+)慢 性乙肝，在hbsag()、hbv dna(-)和alt復(fù)常等方而療效優(yōu)于普通a-2a干擾素.最近lau al161報道：應(yīng)用派羅欣單一治療、為拉米夫定聯(lián)合治療及拉米夫定單一治療 hbeag陽性的慢性乙肝患者的療效和安全性結(jié)果.該項人規(guī)模多屮心研究結(jié)果顯示,hbeag 陽性慢性乙肝患者采用派羅欣單一治療或聯(lián)合治療，治療后應(yīng)答率顯著高于拉米夫定單一治 療；聯(lián)合治療的應(yīng)答率并不髙于派羅欣單一治療；派羅欣治療未出現(xiàn)非預(yù)期不良事件，聯(lián)合 拉米夫定未明顯改變派羅欣的安全性.該研究共納入814例hbeag陽性慢性乙肝患者，所 有患者按1 : 1 : 1接

15、受下列治療：派羅欣180 pg、每周1次+安慰劑、每天1次；派羅 欣180 pg >每周1次+拉米夫定100 mg,每天1次；拉米夫定10（） mg,每天1次.患者接 受4 8 wk治療，并在隨后的2 4 wk無治療隨訪期結(jié)束后接受評價聯(lián)合主要終點為hbeag 血清轉(zhuǎn)化或hbv dna < io拷貝/ ml,次要終點為hbeag消失和alt恢復(fù)正常.全部 治療組患者的基線特征具有可比性.總體人群主耍為亞洲人（85-87% .隨訪24wk（第72wk） 后，派羅欣單一治療組或聯(lián)合治療組小達到主要終點和次耍終點的患者比例顯著高于拉米夫 定單一治療組（表1）.第72wk時，派羅欣（+拉米

16、夫定）治療組16例患者出現(xiàn)hbsag血 清轉(zhuǎn)化，而拉米夫定單一治療組沒有患者出現(xiàn)hbsag血清轉(zhuǎn)化.全部治療組中，因安全性 原因停止治療的比例都很低（“）.大多數(shù)不良事件輕微，所有治療組的嚴重不良事件發(fā) 生率都很低（2-6%）.派羅欣單一治療組與聯(lián)合治療組的不良事件相似.這一結(jié)果與上述在 hbeag陰性慢性乙肝患者小進行的研究結(jié)果類似.作者認為基于派羅欣的安全性和有效性 研究結(jié)果，應(yīng)將派羅欣作為hbeag陽性的慢性乙肝患者的一線治療方案.農(nóng)1 3組患者主要終點和次要終點比派羅欣+安慰劑（271 例）派羅欣+拉米夫定（271 例）拉米夫定（272 例）聯(lián)合主要終點hbeag血清轉(zhuǎn)化32% (p

17、< 0.001)27% (p = 0.023)19%hbv dna<105 拷貝/ml32% (p = 0.012)34% (p = 0.003)22%次要終點hbeag消失34% (p < 0.001)28% (p = 0.043)21%aet恢復(fù)止常41% (p = 0.002)39% (p = 0.006)28%對于慢性乙肝，抗病毒治療完全應(yīng)答的標(biāo)志應(yīng)為hbsag/hbsab血清轉(zhuǎn)換.經(jīng)拉米夫定 治療的患者，很少出現(xiàn)hbsag/hbsab血清轉(zhuǎn)換，阿徳福韋治療la后，約1.6%的患者出 現(xiàn)hbsag/hbsab .血清轉(zhuǎn)換.peg-ifna除冇抗病毒作用外，還具冇免疫調(diào)

18、節(jié)作用，可能參 與誘導(dǎo)hbeag陰轉(zhuǎn)及hbsab岀現(xiàn).在抗病毒治療中，hbv基因型可影響peg-ifna的臨 床效果.janssen et 報告：慢性乙肝患者單用peg-ifna-2b及其聯(lián)用拉米夫定,對 hbsag/hbsab血清轉(zhuǎn)換率作用和同.hbv基因型對hbsag/hbsab血清轉(zhuǎn)換可產(chǎn)牛影響.該 項研究為全球多中心、隨機、雙盲、對照試驗，納入266例hbcag陽性慢乙肝患者，接受 peg-ifna 2b 100 p £每周1次，聯(lián)合拉米夫定100 mg每犬1次或安慰劑治療，共治療52 wk.在治療32 wk后，peg-ifna 2b劑量減半.停藥后隨訪26 wk.結(jié)果顯示，

19、在隨訪結(jié)束 前,共有85例(36%)患者hbeag陰轉(zhuǎn).hbeag陰轉(zhuǎn)患者中,a基因型(90例)占47%, b基因型(23例)占44%, c基因型(39例)占28%, d基因型(103例)占25% ( f< 0.001, a型wd型和b型皿。型=多變蜃分析顯示，基因型是hbeag陰轉(zhuǎn)的重要的獨立 預(yù)測因子.在所有患者中，18例(7%)出現(xiàn)hbsag陰轉(zhuǎn)，16例(6%)岀現(xiàn)hbsag / hbsab 血清轉(zhuǎn)換.peg-ifn a 2b聯(lián)合拉米夫定治療，未能增加hbeag陰轉(zhuǎn)、hbsag陰轉(zhuǎn)及hbsag / hbsab血清轉(zhuǎn)換16例hbsag / hbsab血清轉(zhuǎn)換患者屮，3例出現(xiàn)于用藥期間

20、，13例 出現(xiàn)于停藥隨訪期間.所有出現(xiàn)hbsag / hbsab血清轉(zhuǎn)換的患者在隨訪結(jié)束時，alt均為 疋常，hbv dna低于10拷貝/ mlhbsag / hbsab血清轉(zhuǎn)換率隨hbv基因型不同而 不同，a型11例(13%), b型2例(9%), c型為0, d型2例(2%). hbeag陰轉(zhuǎn)患者 中，hbsag/hbsab血清轉(zhuǎn)換率分別為a型28%, b型20%, c型0,。型8%.研究者認為，hbeag陽性的慢性乙肝患者接受peg-ifn a 2b治療1年，町使hbsag / hbsab血清轉(zhuǎn)換率達6%,但聯(lián)合使用拉米夫定并不增加hbsag / hbsab血清轉(zhuǎn)換率.1/3 的a基因型

21、患者出現(xiàn)hbsag / hbsab ifll清轉(zhuǎn)換，捉示對hbeag陽性的慢性乙肝患者，抗 病毒治療時應(yīng)考慮hbv基因型.peg-ifn a對a和b基因型療效最好.以上文獻報告的結(jié)果顯示：peg-ifn a無論是在治療hbeag陽性，還是hbeag陰性 的慢性乙肝患者方面，都具有良好的臨床效果.其療效均優(yōu)于普通or2a干擾索和拉米夫定, 但聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定并不能明顯提高peg-ifn a治療的應(yīng)答率.hbv基因型對peg-ifn a 的抗病毒效果有一定影響，peg-ifn a對hbv a和b基因型療效鮫好，對c和d基因型 療效較差.4參考文獻1 bisceglie amd, rustgi vk

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