轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在肺纖維化中的作用及針對(duì)TGF-β的抗肺纖維化策略

1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b在肺纖維化中的作用及針對(duì)tgf- b的抗肺纖維化策略袁劍波賀雄杜金萬(wàn)(重慶市第九人民醫(yī)院屮西醫(yī)結(jié)合科重慶400700)通訊作者:杜金萬(wàn)(1983)，男，醫(yī)學(xué)碩士，住院醫(yī)師。從事屮西醫(yī)結(jié)合臨床 工作3年，擅長(zhǎng)屮西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕免疫性疾病。已發(fā)表論文5篇。【摘要】人 體重要臟器的慢性纖維化導(dǎo)致功能的進(jìn)行性下降真至人體死亡，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域目前 急需攻克的難題。近幾年出現(xiàn)各類細(xì)胞因子如：血小板衍生生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng) 因子β (tgf-β),腫瘤壞死因子，白介素一1等在纖維化發(fā)生發(fā)展屮的 作用已被越來(lái)越多的人關(guān)注。已有資料證明tgf-β是纖

2、維化形成和發(fā)展的啟 動(dòng)樞紐，是關(guān)鍵性的細(xì)胞因子，在各器官的組織纖維化屮發(fā)揮了舉足輕重的作用 clio肺纖維化主要是由于各種刺激性因子如礦物粉塵，氧化性氣體等作用于肺 組織引起的以大量成纖維細(xì)胞聚集，細(xì)胞外基質(zhì)沉積為特征并伴有炎癥細(xì)胞秦潤(rùn) 和損傷而導(dǎo)致正常的肺組織結(jié)構(gòu)和功能喪失的一類疾病。本文就tgfβ與肺 纖維化的關(guān)系及在肺纖維化的臨床應(yīng)用作一簡(jiǎn)要綜述?！娟P(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；肺纖維化；作用機(jī)制；策略【屮圖分類號(hào)】r2561【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】b【文章編號(hào)】1003-5028(2013)10-0484-01tgf-β是一組多功能的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和

3、分化的細(xì)胞因子，主要來(lái)源于巨 噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞。它實(shí)際是一組誘導(dǎo)非瘤細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化型的多肽 類物質(zhì)。tgfβ家族包括tgf-βltgf-β5等5種異構(gòu)體，哺乳動(dòng) 物可以表達(dá)其屮3種細(xì)胞因子即tgf-βl； 2； 3。tgfβ是一種二聚體蛋 白,以二硫鍵相連接。tgf-βl-3的區(qū)別在于：tgfβl可以促進(jìn)上皮細(xì) 胞分化増殖，刺激上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，誘導(dǎo)纖維連接蛋白產(chǎn)生，在纖維化過(guò)程屮發(fā)揮 重要的作用；tgf-β2對(duì)漸進(jìn)性系統(tǒng)性硬皮病(systemi

4、csclerosis, ssc)的發(fā) 生過(guò)程中發(fā)揮主要作用；tgf-β3對(duì)于抑制角化細(xì)胞dna的合成具有較大的 活性。tgf-βl在tgfβ家族體細(xì)胞系中所占的含量超過(guò)90%。單核細(xì) 胞、間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞主要產(chǎn)生tgf-βlo tgf-β分子 被細(xì)胞分泌出細(xì)胞外以后，大多數(shù)以復(fù)合物形式分布于細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi),tgf-β 復(fù)合物通過(guò)與血栓粘合素4、纖溶酶和a5β6整合素等成分相互的作用以不 同的方式被激活。tgf-β超家族功能具有多面性，參與了

5、 90%以上哺乳動(dòng)物 細(xì)胞的病理及生理活動(dòng)機(jī)制。跟據(jù)靶細(xì)胞不同，tgf-β現(xiàn)出抑制或促進(jìn)細(xì) 胞增殖分化的作用，同吋也參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)多種細(xì)胞的生成、分化及其免疫功 能。另一方面，tgf-β直接參與胚胎發(fā)育和組織修復(fù)等過(guò)程。在細(xì)胞外基質(zhì) 的產(chǎn)生、修飾、細(xì)胞黏附、細(xì)胞間相互作用均發(fā)揮重要功能，在肺纖維化中 tgf-βl的作用最為突出。ltgfβ與肺纖維化肺纖維化是指肺內(nèi)纖維結(jié)締組織的大量異常增生，是種創(chuàng)傷愈合的慢性漸 進(jìn)過(guò)程。tgf-β被眾多學(xué)者公認(rèn)為肺纖維化形成和發(fā)展的關(guān)鍵性細(xì)胞因子， 在肺纖維化進(jìn)程中發(fā)揮

6、了重要作用。門。1ltgf-β在調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)合成過(guò)程中的作用:可以使細(xì)胞外基質(zhì)的合成增加。tgfβ對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的其他成份，如i,纖維連接蛋白及其受體、 蛋白聚糖、透明質(zhì)酸、層粘素等成份在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積具有顯著的促進(jìn)作用， 同時(shí)減弱脂多糖誘導(dǎo)的肺巨噬細(xì)胞凋亡。許多肺纖維化相關(guān)因子因巨噬細(xì)胞產(chǎn)生, 所以,巨噬細(xì)胞在肺泡聚集、增生是重要的發(fā)病環(huán)節(jié)2。體外研究發(fā)現(xiàn):tgfβ 促使2型肺泡上皮表面細(xì)胞mrna的表達(dá)可以增強(qiáng)10倍以上。2型肺泡上皮對(duì) 于修復(fù)損傷的肺泡上皮和引起細(xì)胞外基質(zhì)沉積等方面發(fā)揮重要作用。tgf-β 家族可以

7、減少蛋白水解酶的分泌，抑制其發(fā)揮相關(guān)作用，同時(shí)促進(jìn)蛋白酶抑制劑 的合成與分泌，增強(qiáng)抗蛋白酶活性，阻止細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，促使細(xì)胞外基質(zhì) 在肺內(nèi)積聚，肺泡壁逐漸增厚，最終引起肺纖維化3o tgf-β可以調(diào)節(jié)細(xì) 胞細(xì)胞外基質(zhì)表面整合素受體的基因表達(dá)，從而加速了細(xì)胞與基質(zhì)的黏附以及細(xì) 胞外基質(zhì)的沉積反應(yīng)4。tgf-β的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生 及沉積可能是肺組織發(fā)生纖維化的一個(gè)重要原因。機(jī)體組織器官纖維化的病理是 基礎(chǔ)膠原的合成和沉積，tgf-β與膠原代謝的關(guān)系相當(dāng)密切，它通過(guò)刺激膠 原基因過(guò)度表達(dá)及自分泌調(diào)節(jié)等機(jī)制在纖維化過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵

8、作用。另一方面， tgf-β在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上對(duì)膠原蛋白等因子的影響表現(xiàn)為通過(guò)上調(diào)膠原 mrna水平的表達(dá)，使膠原合成增加5。12tgf-β與成纖維化細(xì)胞:tgf-β具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增多和聚集的作用,tgfβ單克隆抗體則可以抑制其增殖6。研究表明,前列腺素 e2可以抑制成纖維細(xì)胞增殖與膠原合成，肺纖維化患者前列腺素e2水平下降， 原因在于tgf-β可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，而成纖維細(xì)胞不能上調(diào)c0x-2的 表達(dá)7。1 3tgfβ與其它細(xì)胞因子：tgf-βil過(guò)自分泌或旁

9、分泌作用協(xié)調(diào) 與其他細(xì)胞因子的作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，在肺纖維化中發(fā)揮 著關(guān)鍵的作用。白細(xì)胞介素i,腫瘤壞死因子2等主要參與組織局部損傷與炎癥 反應(yīng)，而血小板衍生生長(zhǎng)因子，胰島素生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等主要參 與肺組織損傷愈合和肺纖維化過(guò)程8。2針對(duì)tgfβ的抗肺纖維化策略近年來(lái)，隨著對(duì)肺纖維化發(fā)病機(jī)制研究的深入，認(rèn)為由肺常駐細(xì)胞及侵潤(rùn)的 炎癥細(xì)胞釋放出多肽介質(zhì)及細(xì)胞因子，從而刺激肺成纖維細(xì)胞增殖、膠原等細(xì)胞 外基質(zhì)合成增多、細(xì)胞外基質(zhì)在肺內(nèi)過(guò)多的沉積，導(dǎo)致肺泡壁及其間質(zhì)發(fā)生纖維 化。針對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的抗纖維化策略就是

10、其中之一。應(yīng)用環(huán)泡素或者r干擾素治療肺纖維化，部分原因就是由于上述藥物可以降低體 內(nèi)tgfβ水平9。raghu等10對(duì)54例激素治療無(wú)效的特發(fā)性肺纖維 化患者使用卩比啡尼酮治療后，1年和2年的生存率分別為78%和63%o另有研究 表明，松弛肽能夠抑制tgf-β誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞膠原及纖維連接蛋白的生成, 促進(jìn)金屬蛋白酶的表達(dá)，減少金屬蛋白酶組織拮抗劑生成，有抗肺纖維化的作 用。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子可以介導(dǎo)tgf-β的生物學(xué)部分作用，且多數(shù)在 tgf-β的下游發(fā)揮作用，如細(xì)胞外基質(zhì)的積聚和組織器官纖維化。因此抑制 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

11、的生化作用為防治機(jī)體組織器官的纖維化提供了一個(gè)全新的 治療靶點(diǎn)llo結(jié)語(yǔ)：tgf-β作為關(guān)鍵性的致肺纖維化的介質(zhì)之一，將成為抗肺纖維化 治療的一個(gè)理想靶位，是近幾年的研究熱點(diǎn)，將會(huì)成為治療肺纖維化的重要方法, 為臨床抗纖維化新藥的研發(fā)提供新的思路。參考文獻(xiàn)1 david ac,thomas maurer.mechanisms transforming growth factorβ j . clinic immuno andismmunopathology,2007, 37 (02)： 83852 boris p.role of transforming gr

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14、翁保迎，等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β,單克隆抗體對(duì)大鼠肺纖維化的治療觀察j 中華結(jié)核和呼吸雜志,1997, 20 (6)： 3473497 李京紅，何冰，翁保迎，等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β,單克隆抗體對(duì)大鼠肺纖維化的治療觀察j 中華結(jié)核和呼吸雜志,1997, 20 (6)： 3473498 lu jbrooy arjncreased tgf beta in the lungs ofasbestos exposed rats and mice reduced expressi on in tnf alpha receptor knock out mice j .j environ pathol toxicol 0ncol,2001;20(2):971089 doglasww r,swensen sj?etal colchicineveisus prednisone in thetreatme nt of idiopathic pulm on aryfibrosis a ran do